Фарма. Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей
 Скачать 3.9 Mb.
|
|
РАЗДЕЛ IV. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Противосудорожные средства - лекарственные препараты, обладающие способностью предупреждать развитие припадков у больных эпилепсией (epilepsia - припадок) - хронического заболевания ЦНС сложного генеза, проявляющегося периодически возникающими судорожными приступами. При данном заболевании возникает синхронная деполяризация группы нейронов (в норме мембранная деполяризация нейронов происходит несинхронно), что приводит к возникновению патологического эпилептогенного очага. Он может иметь локализованный характер (очаговаяэпилепсия), а может распространяться на обширные участки мозга и вызывать генерализованные судороги. Сверхчувствительность нейронов связывают либо с повышением стимулирующих нейромедиаторов (глутамата), либо со снижением активности тормозных медиаторов центральной нервной системы (g-аминомасляная кислота,глицин), а также с нарушением проницаемости клеточных мембран для ионов натрия и калия. Различают следующие клинические проявления эпилепсии: 1) большие судорожные припадки (grand mal), которые характеризуются потерей сознания и генерализованными тонико- клоническими судорогами; 2) малые припадки (petit mal), протекающие в виде кратковременной (2-5 с) потери сознания, без судорог; 3) психомоторные припадки: нарушение сознания с двигательным и психическим беспокойством; 4) кратковременные клонические сокращения мышц без утраты сознания – миоклонусэпилепсия. Классификация противоэпилептических средств по практическому примению 1. Препараты, применяемые для предупреждения Grand mal: Натрия вальпроат, Дифенин, Фенобарбитал, Карбамазепин 2. Препараты, применяемые для предупреждения Pеtit mal: Этосуксимид, Натрия вальпроат, Клоназепам 3. Препараты, применяемые для предупреждения миоклонус- эпилепсии: Натрия вальпроат, Клоназепам 111 4. Препараты, применяемые для предупреждения психомоторных эквивалентов: Карбамазепин, Дифенин, Фенобарбитал 5. Препараты, применяемые для предупреждения эпилептического статуса: Диазепам, Дифенин, Фенобарбитал, Клоназепам. Классификация противоэпилептических средств по механизму действия: 1. ГАМК – ергические средства усиливающие эффекты ГАМК – Фенобарбитал, Клоназепам, Диазепам увеличивающие содержание ГАМК – Габапентин 2. Блокаторы натриевых каналов – Карбамазепин, Фенитоин, Ламотриджин 3. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа – Этосуксимид 4. Препараты с многокомпонентным механизмом действия– Вальпроевая кислота, Вальпроат натрия Требования, предъявляемые к противоэпилептическим средствам: высокая активность; большая продолжительность действия; хорошая всасываемость из ЖКТ; эффективность при различных формах эпилепсии; малое количество побочных явлений; не должны вызывать кумуляции, привыкания, лекарственной зависимости. Механизм действия противоэпилептических средств Точный механизм действия противоэпилептических средств пока остается неизвестным и продолжает интенсивно изучаться. Очевидно, что к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага могут приводить разные механизмы. Принципиально они заключаются либо в торможении активирующих нейронов, либо в активации ингибирующих нервных клеток. В последние годы установлено, что большинство возбуждающих нейронов утилизируют глутамат, т.е. являются глутаматергическими. Существует три вида глутаматных рецепторов, наибольшее значение 112 из которых имеет подтип NMDA (селективный синтетический агонист— N-метил-D-аспартат). NMDA рецепторы являются рецепторами ионных каналов и при возбуждении глутаматом увеличивают вход ионов Na + и Ca 2+ в клетку, вызывая повышение активности нейрона. Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага. Помимо модуляции тормозных и активирующих медиаторных систем, противоэпилептический эффект может быть следствием прямого воздействия на ионные каналы нейронов. Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая, тем самым, распространение электрического потенциала. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа. 113 ГАМК-ЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Трансмиттером ингибирующих нейронов является ГАМК. Поэтому усиление ГАМК-ергической передачи (повышение активности ингибирующих нейронов) представляет собой еще один путь стабилизации потенциала покоя нейронов эпилептогенного очага. Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМК А - рецепторным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМК А -рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что, в результате, противодействует развитию деполяризации. Рис. Предполагаемая направленность действия ряда противоэлептических средств на ГАМК-ергическую систему 114 В последнее время появилась возможность повышать уровень ГАМК в ГАМК-ергическом нейроне не за счет торможения ее метаболизма, а вследствие повышения утилизации предшественника ГАМК — глутамата. Способностью усиливать образование ГАМК обладает габапентин. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать каналы для ионов калия. Характеристика отдельных препаратов ФЕНОБАРБИТАЛ (См.выше в разделе снотворные средства) Противосудорожное действие обусловлено активацией ГАМК- ергической системы, влиянием на потенциалзависимые натриевые каналы, а также подавлением активности глутамата и др. Фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и препятствует возникновению и распространению импульсов. Он блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов (вследствие влияния на ток ионов натрия). Барбитураты также повышают порог электростимуляции двигательных зон коры головного мозга. Антигипербилирубинемическое действие предположительно обусловлено индукцией фермента глюкуронилтрансферазы, регулирующего конъюгацию билирубина, что приводит к снижению концентрации свободного билирубина в сыворотке. Может вызывать слабую анальгезию, но возможно и усиление реакции на болевой стимул. ДИАЗЕПАМ Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК А - рецепторном комплексе в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния 115 ГАМК и торможение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС. Анксиолитическая активность проявляется способностью купировать внутреннее беспокойство, страх, тревогу, напряжение. Оказывает антипаническое и амнестическое (преимущественно при парентеральном применении) действие. При лечении нарушений сна применение диазепама в качестве снотворного средства целесообразно в тех случаях, когда одновременно желательно получить анксиолитическое действие в течение всего дня. Центральный миорелаксирующий эффект связан с торможением полисинаптических спинальных рефлексов. Обладает выраженным противосудорожным эффектом, применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса. Показания к применению Эпилепсия (вспомогательное средство, в составе комбинированной терапии), эпилептический статус или тяжелые повторные эпилептические припадки (для парентерального введения, вспомогательное средство). Столбняк. В неврологии и психиатрии. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: вялость, сонливость, повышенная утомляемость; атаксия, притупление эмоций, нечеткость зрения, диплопия, нистагм, тремор, снижение быстроты реакций и концентрации внимания, ухудшение кратковременной памяти, дизартрия, смазанная речь; спутанность сознания, депрессия, обморок, головная боль, головокружение; парадоксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмарные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение); антероградная амнезия. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия, нейтропения. Со стороны органов ЖКТ: нарушение слюноотделения (сухость во рту или гиперсаливация), тошнота, запор. Прочие: аллергические реакции (крапивница, сыпь), недержание мочи, задержка мочеиспускания, изменение либидо, повышение 116 активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, желтуха. При парентеральном введении: реакции в месте введения (тромбоз, флебит, формирование инфильтратов); при быстромв/введении — гипотензия, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение функции внешнего дыхания, икота. Возможно развитие привыкания, лекарственной зависимости, синдрома отмены, синдрома последействия (мышечная слабость, снижение работоспособности), rebound-синдрома. ГАБАПЕПТИН Предупреждает возникновение эпилептических припадков при индукции судорог максимальным электрошоком и пентилентетразолом у мышей и крыс, а также на других доклинических моделях (например, линии с генетически обусловленной эпилепсией и др.). Релевантность этих моделей при эпилепсии у человека не установлена. Габапентин имеет структурное сходство с нейротрансмиттером ГАМК, но не меняет радиолигандное связывание ГАМК с ГАМК А или ГАМК В -рецепторами, не метаболизируется в ГАМК или агонист ГАМК-рецепторов и не ингибирует захват или разрушение ГАМК. Показания к применению Парциальные эпилептические припадки с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет (в качестве дополнительного средства). Парциальные эпилептические припадки у детей 3–12 лет (в качестве дополнительного средства). Побочные эффекты Утомление, увеличение массы тела, боль в спине, периферический отек, вазодилатация, диспепсия, сухость во рту, запоры. БЛОКАТОРЫ NA-КАНАЛОВ КАРБАМАЗЕПИН Блокирует натриевые каналы мембран гиперактивных нервных клеток, снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные ГАМК- ергические процессы и взаимодействие с центральными аденозиновыми рецепторами. Противосудорожное действие 117 проявляется при парциальных и генерализованных припадках(grand mal). Эффективен (особенно у детей и подростков) для купирования симптомов тревожности и депрессии, а также уменьшения раздражительности и агрессивности (эпилепсия). В ЖКТ всасывается, хотя и медленно, но почти полностью; пища не влияет на скорость и степень абсорбции. C max при однократном приеме обычной таблетки достигается через 12 ч. При однократном или повторном назначении таблеток ретард C max (на 25% меньше, чем после обычной таблетки) отмечается в пределах 24 ч. Биодоступность при приеме таблеток ретард на 15% ниже, чем после применения др. лекарственных форм. Связывание с белками крови - 70–80%. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально доле несвязного с белками активного вещества (20– 30%). Проникает в грудное молоко (25–60% от уровня в плазме) и через плацентарный барьер. Кажущийся объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг. Биотрансформируется в печени (в основном по эпоксидному пути) с образованием нескольких метаболитов — 10,11-транс-диоловое производное и его конъюгаты с глюкуроновой кислотой, моногидроксилированные производные, а также N- глюкурониды. T 1/2 — 25–65 ч, при длительном приеме — 8–29 ч (вследствие индукции ферментов метаболизма); у пациентов, принимающих индукторы моноксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал), T 1/2 составляет 8–10 ч. У детей экскреция ускорена (могут потребоваться в пересчете на массу тела более высокие дозы). Начало противосудорожного действия варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес). Показания к применению Эпилепсия (исключая petit mal). Маниакальные состояния, профилактика маниакально- депрессивных расстройств. Алкогольная абстиненция. Невралгия тройничного и языко-глоточного нервов. Диабетическая нейропатия. Побочные эффекты Головокружение, возбуждение, галлюцинации, депрессия, агрессивное поведение, активация психоза, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации, помутнение хрусталика, нистагм, конъюнктивит, шум в ушах, изменение вкусовых ощущений, 118 нарушения речи (дизартрия, невнятная речь), аномальные непроизвольные движения, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза, AV-блокада, застойная сердечная недостаточность, гипер- или гипотензия, тромбоэмболии, дисфункция почек, интерстициальный нефрит, тошнота, рвота, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, остеомаляция, нарушение сексуальных функций, умеренная лейкопения, тромбоцитопения, нарушения кроветворения, гипонатриемия, мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа, эксфолиативный дерматит, волчаночноподобный синдром (кожная сыпь, крапивница, гипертермия, боли в горле, суставах, слабость), синдром Стивенса-Джонсона, Лайелла, анафилактические реакции. ФЕНИТОИН Обладает противосудорожной активностью (без выраженного седативного и снотворного эффекта), проявляющейся при генерализованных и парциальных припадках. В высоких дозах нарушает координацию движений. Оказывает активирующее влияние на ЦНС (укорачивает период неподвижности в тесте «отчаяния» и уменьшает птоз, вызванный резерпином), антиаритмическое — на сердце (снижает максимальную скорость деполяризации, повышает порог возбудимости, замедляет проводимость по пучку Гисса и волокнам Пуркинье). Подавляет вестибулярные рефлексы, снижает проявления некоторых форм синдрома Меньера. Влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Значимо уменьшает уровень натрия в нейроне, поскольку снижает его поступление, блокируя Na + -K + -АТФазу мозга и облегчает активный транспорт из клетки. Изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный транспорт калия и кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы. Противоаритмическая активность реализуется через снижение центральных адренергических влияний на сердце, стабилизацию мембран кардиомиоцитов при увеличении их проницаемости для ионов калия. 119 При приеме внутрь легко всасывается. Скорость абсорбции различна у разных пациентов, поэтому время достижения C max весьма вариабельно — 3–15 ч. Связывается на 70–90% с белками плазмы (при почечной недостаточности — 43%). Свободно проходит гистогематические барьеры и быстро распределяется по органам и тканям (в т.ч.мозговым). Менее 5% выделяется с мочой в неизмененном виде, остальное количество трансформируется ферментами печени до неактивных метаболитов — главным образом, глюкуронидов (экскретируются почками) и параоксифенильных производных; последние частично выделяются с желчью. T 1/2 в плазме при в/в введении — 9–14 ч, после перорального приема — 22– 28 ч. Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать фенитоин в сочетании с витаминами D и К, т.к. возможно развитие остеопатий типа рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови. Показания к применению Эпилепсия (большие судорожные припадки). Профилактика посттравматической и постнейрохирургической эпилепсии, желудочковые аритмии,в т.ч.при интоксикации сердечными гликозидами. Некоторые формы синдрома Меньера. Невралгия тройничного нерва. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: раздражительность, инсомния, атаксия, нарушение координации движений, дизартрия, диплопия, боль в глазах. Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, запор, гастралгия, гастрит, нарушение функции печени, токсический гепатит. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, апластическая анемия, В 12 -дефицитная анемия, агранулоцитоз. Аллергические реакции: эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, токсикодермия. Прочие: полиартрит, снижение массы тела. При длительном применении: периферическая полинейропатия, преимущественно сенсорная. При резкой отмене фенитоина может развиться синдром отмены. 120 ЛАМОТРИДЖИН Стабилизирует нейрональные мембраны посредством влияния на пресинаптические потенциалзависимые Na + - каналы, подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом. Быстро и достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь C max достигается через 2,5 ч. Прием пищи замедляет процесс всасывания, но не влияет на его эффективность. В сосудистом русле циркулирует в связанном с белками виде (не более 55% всосавшегося количества). Плазменный клиренс варьирует в пределах 0,2–1,2 мл/мин/кг массы тела, объем распределения — 0,9–1,3 л/кг. Метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Т 1/2 у взрослых— 24–35 ч. Т 1/2 у детей обычно меньше, чем у взрослых. На величину Т 1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемыеЛС. Выводится преимущественно почками (в виде глюкуронидов, менее 10% — в неизмененном виде), около 2% — через кишечник. Показания к применению Парциальные и генерализованные припадки, включая тонико- клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса- Гасто у взрослых и детей старше 12 лет — дополнительная или монотерапия эпилепсии. Парциальные и генерализованные припадки, включая тонико- клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса- Гасто у детей от 2 до 12 лет — дополнительная терапия эпилепсии. Монотерапия типичных абсансов. Профилактика нарушений настроения (депрессия, мания, гипомания, смешанные эпизоды) у больных старше 18 лет с биполярным расстройством. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, сонливость или бессонница, раздражительность, агрессивность, тремор, тревожность, спутанность сознания, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит, нарушение равновесия. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения. 121 Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота. Аллергические реакции: кожные высыпания, чаще макуло- папулезные (обычно в течение первых 8 нед терапии), проходящие после отмены препарата, реакции гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, включая анемию, нарушение функций печени, редко —ДВС-синдром и полиорганная недостаточность); редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Т-ТИПА ЭТОСУКСИМИД Угнетает синаптическую передачу в моторных зонах коры головного мозга, повышает судорожный порог. Снижает частоту малых припадков эпилепсии, эпилептиформных атак, подавляет пароксизмальную ЭЭГ активность, ассоциированную с характерными для абсансов нарушениями сознания. Эффективен также при миоклонических приступах. Оказывает анальгезирующее действие при невралгии тройничного нерва. При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. C max в крови достигается через 1–4 ч. Терапевтическая концентрация составляет 40–100 мкг/мл. Незначительно связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени. Хорошо проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Т 1/2 у взрослых составляет 56–60 ч, у детей — 30–36 ч. Выводится преимущественно почками (20% в неизмененном виде). Показания к применению Малые эпилептические припадки: пикнолептические абсансы, сложные или атипичные судорожные припадки, миоклонико- астатические малые припадки (petit mal), юношеские миоклонические припадки (импульсивные малые припадки). Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: возможны — атаксия, дискинезия, головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, повышенная усталость, снижение концентрации внимания, агрессивность, депрессия, усиление тонико-клонических судорог, галлюцинаторно-параноидные расстройства, паркинсонизм. 122 Со стороны органов ЖКТ: возможны — икота, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея/запор. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): возможны — лейко-, тромбоцито-, панцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия. Прочие: возможны — синдром Стивенса-Джонсона, волчаночноподобный синдром, фотофобия, альбуминурия, снижение массы тела. ПРЕПАРАТЫ С МНОГОКОМПОНЕНТНЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА Ингибируя ГАМК-трансферазу, повышает содержание в ЦНС ГАМК, что и обусловливает снижение порога возбудимости и уровня судорожной готовности моторных зон головного мозга. При приеме внутрь диссоциирует до вальпроат-иона, который всасывается в плазму крови. Пища снижает скорость абсорбции. C max в плазме определяется через 1–4 ч. Терапевтическая концентрация в крови составляет 50–100 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови — около 90%. Метаболизируется в печени: большая часть глюкуронидируется, меньшая — окисляется с участием либо микросомальных ферментов, либо в митохондриях гепатоцитов (бета- окисление). T 1/2 колеблется от 6 до 16 ч и зависит в основном от активности микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты выводятся почками. Небольшое количество вальпроевой кислоты выделяется с молоком. Показания к применению Различные формы генерализованных припадков: малые (абсансы), большие (судорожные) и полиморфные, фокальные припадки. Детский тик. Побочные эффекты Тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, анорексия или повышение аппетита, нарушения функций печени, сонливость, тремор, парестезии, спутанность сознания, периферические отеки, кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. При длительном приеме — временное выпадение волос. |