Фарма. Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей
 Скачать 3.9 Mb.
|
|
РАЗДЕЛ V. ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Болезнь Паркинсона – неврологическое расстройство, характеризуемое нарушением произвольных движений. Произвольные движения контролируются центральными нейрональными путями, которые распространяются в пирамидных (кортикоспинальных) трактах из двигательной зоны коры вниз к спинному мозгу, к нижеследующим двигательным нейронам (мотонейронам). Эти мотонейроны непосредственно управляют произвольной деятельностью мышц. Помимо главных нейрональных трактов нейрональные влияния других источников также оказывают некоторое воздействие на пирамидные тракты. Эти дополнительные пути обеспечивают экстрапирамидное влияние, которое успокаивает произвольные движения. Одно из основных экстрапирамидных источников – базальные ганглии (хвостовое ядро, скорлупа – бледный шар – палио стриатум). Болезнь затрагивает процесс выполнения произвольных движений. Болезнь Паркинсона - состояния сопровождается дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость. Основные симптомы болезни Паркинсона: гипокинезия (медленное инициирование движений); тремор в покое (движения типа «катание пилюль»); мышечная ригидность (сопротивление пассивным движениям конечностей); неправильное положение тела. Признаки болезни Паркинсона: характерная переминающаяся походка; 124 отсутствующее выражение лица; ухудшение речи; неспособность выполнять квалифицированные задачи. Лечение болезни Паркинсона основано на коррекции дисбаланса и базальном ганглии между дофаминергической и холергической системами. Противопаркинсонические средства - лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма. Классификация противопаркинсонических средств I.Дофаминергические средства Леводопа Карбидопа Бромокриптин Селегилин II. Глутаматергические средства Амантадина гидрохлорид III. Холинергические средства Тригексифенидила гидрохлорид Рис. Механизм действия противопаркинсонических средств 125 ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Рис. Действие леводопы и карбидопы. Действие леводопы (а) и леводопы в сочетании с карбидопой (б) (схема). ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; минус - угнетающее действие. Интенсивность красного цвета условно отражает концентрацию дофамина в ЦНС и периферических тканях. Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) 126 являются производными алкалоидов спорыньи, другие— неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D 1 , D 2 и D 3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью. Характеристика отдельных препаратов ЛЕВОДОПА Является предшественником дофамина. Проникает через ГЭБ, накапливается в базальных ганглиях и превращается в дофамин, восполняя недостаток последнего в экстрапирамидной системе. Как следствие уменьшается ригидность мышц и гипокинезия. Хорошо всасывается при приеме внутрь; C max определяется через 1–2 ч, некоторая часть его уже в крови трансформируется в дофамин и не попадает в базальные ядра (дофамин не проходит ГЭБ). Выводится в основном почками. Показания к применению Болезнь Паркинсона. Симптоматический паркинсонизм. Побочные эффекты Хореоатетоидные гиперкинезы, аритмия, психотические и параноидальные реакции, диспептические явления, ульцерация ЖКТ, головная боль, головокружение, нарушения зрения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения, алопеция, аллергические реакции. БРОМОКРИПТИН Стимулирует дофаминовые D 2 -рецепторы в головном мозге. Ингибирует инкрецию пролактина и подавляет физиологическую лактацию, нормализует менструальную функцию; облегчая дофаминергическую передачу в нигростриарной системе, снижает выраженность симптомов паркинсонизма; снижает концентрацию соматотропина в крови у больных акромегалией, уменьшает депрессивную симптоматику. После приема внутрь всасывается 30%. Большое значение имеет эффект «первого прохождения» через печень. C max в крови определяется через 2–3 ч. Связь с альбуминами плазмы — 90–96%. Выводится в основном с желчью (86%), с мочой — лишь 2,5–5,5%. 127 Показания к применению Бесплодие и дисменорея на фоне гиперпродукции пролактина, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия (в т.ч. вследствие приема психотропных и антигипертензивных средств), пролактиномы (с синдромом персистирующей галактореи- аменореи у женщин и гипогонадизмом у мужчин), необходимость подавления послеродовой лактации, предменструальный синдром. Акромегалия, доброкачественные заболевания молочных желез, доброкачественные узловые и/или кистозные изменения молочных желез, в т.ч. фиброзно-кистозная мастопатия. Болезнь Паркинсона, паркинсонизм. Побочные эффекты Тошнота, рвота, сухость во рту, запор, снижение АД, побеление пальцев рук и ног при охлаждении, головная боль, головокружение, сонливость, возбуждение, снижение остроты зрения, набухание слизистых оболочек, заложенность носа, аллергические реакции, судороги в икроножных мышцах; редко — ортостатическая гипотензия, коллапс. СЕЛЕГИЛИН Необратимо ингибирует МАО. Преимущественно связывает МАО B , окисляющую катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин). Повышает в ЦНС концентрацию дофамина и устраняет его дефицит в экстрапирамидной системе. Не потенцирует активность непрямых адреномиметиков и серотонина. Образует метаболиты (амфетамин, метамфетамин), подавляющие обратный захват дофамина в синапсах. В плазме крови находится в связанном с белками виде (94%). При пероральном приеме метаболизируется в основном в печени с образованием преимущественно N-десметилселегилина (ингибирует МАО) и незначительного количества L-амфетамина и L-метамфетамина. Концентрация N-десметилселегилина в плазме крови превосходит уровень селегилина в 4–20 раз. Т 1/2 вариабелен и составляет от 2 до 10 ч. Метаболиты выводятся с мочой. Показания к применению Болезнь Паркинсона. Симптоматический паркинсонизм. 128 Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: тревожность, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, нарушение речи, походки, супраорбитальные боли, нарушение остроты зрения, диплопия. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия, ортостатические реакции, повышение АД, отеки. Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, диспепсия, запор или диарея, обострение язвенной болезни, повышение активности печеночных трансаминаз. Прочие: расстройства половой функции, задержка мочи, обострение бронхиальной астмы, дизурия, гипергидроз, фотосенсибилизация, кожная сыпь. ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. Компонентом противопаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов. Характеристика отдельных препаратов АМАНТАДИН Стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к медиатору. Противовирусное действие связано, возможно, со способностью амантадина блокировать проникновение вируса А в клетки. После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. C max в крови определяется через 4 ч после приема внутрь. Проходит через ГЭБ, 129 плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. T 1/2 — около 15 ч. Выводится в основном почками в неизмененном виде. Показания к применению Болезнь Паркинсона, паркинсонизм (ригидные и акинетические формы). Экстрапирамидные расстройства, вызванные приемом нейролептиков или другими препаратами. Невралгия при опоясывающем лишае. Потеря сознания в результате черепно-мозговой травмы. Замедленный выход из наркоза. Профилактика и лечение гриппа (вируса гриппа А). Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, инсомния, тревожность, раздражительность, снижение остроты зрения, возбуждение, тремор, судороги, зрительные галлюцинации. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, ортостатическая гипотензия. Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, сухость во рту, диспепсия. Прочие: задержка мочи у больных с гиперплазией предстательной железы, полиурия, никтурия, периферические отеки, дерматоз, появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты М-холинорецепторов. Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме. 130 Характеристика отдельных препаратов ТРИГЕКСИФЕНАДИН Оказывает выраженное центральное Н-холиноблокирующее, а также периферическое М-холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями. При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим холиноблокирующим действием уменьшает саливацию, в меньшей степени— потоотделение и сальность кожи. Показания к применению Паркинсонизм (идиопатический, атеросклеротический, постэнцефалитный, лекарственный). Болезнь Литтля. Спастические параличи, связанные с поражением экстрапирамидной и пирамидной (реже) системы. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, психоз. Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочи, тахикардия, нарушение потоотделения. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота. Аллергические реакции: кожная сыпь. Прочие: гнойный паротит (вследствие снижения отделения слюны), гиперемия кожи, вялость мышц, лекарственная зависимость. 131 РАЗДЕЛ VI. АНАЛЬГЕТИКИ Ноцицептивная (греч. noceo – повреждаю) система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия). Ноцицептивная система представлена: Ноцицепторы (б R). Медиаторы боли: вещество Р, соматостатин, холецистокинин. Функция: увеличение боли и оборонительные рефлексы. Механизмы генерации и подавления боли в организме Боль возникает, когда происходит раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов). Это окончания афферентных нервных волокон, расположенные в коже, слизистых оболочках, мышцах и внутренних органах. В передаче болевых импульсов большую роль играют медиаторы боли (пептиды, которые синтезируются в организме): вещество Р, соматостатин, холецистокинин. В восприятии повреждающих стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания – ноцицепторы. Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. В них происходит первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга. Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, затем из специфических рецепторов ядер таламуса болевые импульсы поступают в соматосенсорные области коры больших полушарий (оценивают локализацию боли). Схема проведения болевого импульса Ноцицептор → афферентное нервное волокно → задние рога спинного мозга (вставочные нейроны) → продолговатый мозг → средний мозг → ретикулярная формация → гипоталамус → таламус → лимбическая система →кора головного мозга. Все эти структуры, участвующие в восприятии, генерации и проведении болевого импульса, образуют ноцицептивную систему 132 Рис. Пути проведения боли. НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект. 1- околоводопроводное серое вещество; 2- большое ядро шва; 3- голубое пятно; 4- большеклеточное ретикулярное ядро; 5- гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6- парагигантоклеточное ядро 133 Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль (опиоидные рецепторы, субстанция Р). В организме существует система, которая обладает анальгетической способностью, т.е. антиноцицептивной активностью. Это антиноцицептивная система, которая представлена эндопептидами (эндоопиатами): энкефалины, эндорфин, неоэндорфин, динорфин. Они взаимодействуют с опиатными рецепторами, при этом происходит подавление боли в организме (происходит процесс угнетения восприятия и проведения импульсов в ЦНС). Антиноцицептивная система представлена: Опиатные рецепторы. Эндоопиаты: энкефалин, эндорфин, неоэндорфин, динорфин. Функция: Уменьшение боли и увеличение порога восприятия боли. Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А δ - волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (см. рис. выше). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них - восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам - ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь - передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация. Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комплексом структур, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны (к ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество –periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва – nucleus raphemagnus; большеклеточное, гигантоклеточное, 134 парагигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра –nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis, голубое пятно –locus coeruleus) и др.). Например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, очевидно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов. Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфически взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов, и принимает участие в регуляции ноцицепции (снижает порог болевой чувствительности). Другой пептид – ноцистатин обладает антиноцицептивным действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов. В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны. Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и экзогенным опиоидам. С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиологические эффекты (см. табл.). 135 Эффекты, связанные с основными типами опиодных рецепторов Типы опиоидных рецепторов Эндогенные лиганды Эффекты, связанные с возбуждением рецептора µ энкефалины, эндорфины анальгезия, угнетение дыхания, эйфория, миоз, седация, угнетение моторики ЖКТ, зависимость, брадикардия κ Динорфины анальгезия, дисфория, миоз, седация, угнетение моторики ЖКТ, зависимость δ Энкефалины анальгезия, угнетение дыхания, угнетение моторики ЖКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (от греч. аn – отрицание, logus - боль ) Группа ЛС, которые избирательно подавляют болевую чувствительность без выключения сознания и других видов чувствительности (тактильная, барометрическая и др.). Анальгетические средства подразделяются на наркотические и ненаркотические лекарственные средства. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ЛС, которые подавляют боль, и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию. Классификация наркотических анальгетиков Группы Препараты Влияние на опиатный рецептор Полные агонисты морфин, фентанил,тримеперидин, кодеин µ >κ =δ Частичные агонисты и агонисты-антагонисты бупренорфин пентазоцин частичный агонистµ, антагонист κ агонист κ, антагонист µ 136 Группы Препараты Влияние на опиатный рецептор Анальгетики смешанного механизма действия трамадол агонист µ, ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина Полные антагонисты налоксон, налорфин µ >κ >δ Основы действия опиодных анальгетиков являются лигандами опиоидных рецепторов, потенцируют тормозящие действие опиодной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов; нарушают процессы выделения медиаторов боли, в 1 и 2 пластинках задних рогов спинного мозга, тем самым вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга с помощью вставочных нейронов, медиаторами которых являются – серотонин и глицин. Опиоидные анальгетики вызывают анальгезию, активируя специфические опиоидные рецепторы, локализованные преимущественно в головном и спинном мозге, что сопровождается: угнетением проведения болевых импульсов по афферентным путям ноцицептивной системы в ЦНС; активацией тормозного влияния нисходящей (супраспинальной) антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов по афферентным путям в ЦНС; изменением эмоциональной оценки боли. Механизм действия 1.Активация пресинаптических опиоидных рецепторов, локализованных на окончаниях чувствительных нервных волокон задних рогов спинного мозга, вызывает блокаду входа ионов кальция в клетки, что сопровождается уменьшением высвобождения медиаторов боли (субстанция Р, глутамат) и, как следствие, приводит к нарушению передачи болевых импульсов с чувствительных нервных волокон далее на вставочные нейроны. Возбуждения опиоидных рецепторов, располагающихся на постсинаптической мембране вставочных нейронов задних рогов спинного мозга, сопровождается нарушением их возбудимости и способности генерировать нервные импульсы. 137 В итоге нарушается передача болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга (спинальное действие). 2. В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) локализованы нейроны, аксоны которых образуют нисходящие пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. 138 Активация нисходящей системы приводит к уменьшению высвобождения медиаторов боли из окончаний афферентных нервных волокон и угнетению активации вставочных нейронов. Таким образом, эта система является тормозной (антиноцицептивной). Возбуждение опиоидных рецепторов нейронов, относящихся к образованиям упомянутым выше, сопровождается активацией описанной супраспинальной антиноцицептивной системы, что вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга и приводит к повышению порога болевой чувствительности (супраспинальное действие). 3. Влияние, которое оказывают опиоидные анальгетики на высшие интегративные отделы ЦНС, вызывают изменение восприятия и эмоциональной оценки боли, что делает боль более терпимой. 139 Влияние наркотических анальгетиков на ЦНС Анальгезия. Седативный (успокаивающий) эффект. Угнетение дыхания. Снижение температуры тела. Противорвотный (рвотный) эффект. Противокашлевой. Эйфория, дисфория. Снижение агрессивности. Анксиолитический эффект. Повышение внутричерепного давления. Снижение полового влечения. Привыкание. Угнетение центра голода. Гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов. Влияние наркотических анальгетиков на ЖКТ Повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря). Повышение тонуса полых органов. Угнетение желчевыделения. Снижение секреции поджелудочной железы. Снижение аппетита. Влияние наркотических анальгетиков на функции других органов и систем Тахикардия, переходящая в брадикардию. Миоз. Гипергликемия. 140 Эффекты, связанные взаимодействием опиодных рецепторов с наркотическими анальгетиками Типы опиоидных рецепторов Эффекты, связанные с взаимодействием наркотическими анальгетиками µ вызывают супраспинальную и спинальную анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр, увеличивают тонус гладкой мускулатуры; κ вызывают супраспинальную и спинальную анальгезию, седативный, психомиметические эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез δ вызывают супраспинальную и спинальную анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику ЖКТ, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие. Симптомы острого отравления наркотическими анальгетиками Эйфория, беспокойство, сухость во рту, ощущение жара, головокружение, головная боль, сонливость, позывы к мочеиспусканию, коматозное состояние, миоз, сменяющийся мидриазом, редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание, АД снижено. Оказание помощи Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи. Введение антидотов (налорфин, налоксон). Промывание желудка. Симптомы абстинентного синдрома при отмене опиоидов Возбуждение, бессонница, агрессия, дисфория, гипервентиляция легких, мидриаз, гипертермия, тахикардия, тошнота, рвота, диарея, полиурия, слезотечение, потливость, ринорея, боли в мышцах и суставах. 141 Характеристика отдельных наркотических анальгетиков МОРФИН Стимулирует µ-, κ- и δ-подвиды опиоидных рецепторов. Угнетает межнейронную передачу болевых импульсов в центральной части афферентного пути, снижает эмоциональную оценку боли, реакцию на нее, вызывает эйфорию (повышается настроение, возникает ощущение душевного комфорта, благодушия и радужных перспектив вне зависимости от реального положения вещей), которая способствует формированию зависимости (психической и физической). Уменьшает возбудимость центра теплорегуляции, стимулирует выделение вазопрессина. На сосудистый тонус практически не влияет. В высоких дозах проявляет седативную активность, угнетает дыхательный, кашлевой и, как правило, рвотный центры, возбуждает центры глазодвигательного (миоз) и блуждающего (брадикардия) нервов. Повышает тонус гладкой мускулатуры сфинктеров ЖКТ с одновременным уменьшением перистальтики (запирающий эффект). Может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра и вызывать тошноту и рвоту. С влиянием на µ-рецепторы связывают супраспинальную анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров блуждающего нерва. Стимуляция κ-рецепторов вызывает спинальную анальгезию, седативный эффект, миоз. Возбуждение δ-рецепторов вызывает анальгезию. Быстро всасывается в кровь при любом пути введения (внутрь, п/к и в/м). Легко проходит барьеры, в т.ч. ГЭБ, плацентарный (может вызвать угнетение дыхательного центра у плода и поэтому не применяется для обезболивания родов). Метаболизируется, образуя в основном глюкурониды и сульфаты. Выводится почками. Небольшие количества выделяются всеми железами внешней секреции. Анальгезирующее действие развивается через 5–15 мин послеп/кив/мвведения, после приема внутрь — через 20–30 мин и продолжается обычно 4–5 ч. Показания к применению Выраженный болевой синдром (при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, травмах, в послеоперационном периоде, при онкологических заболеваниях). 142 В качестве дополнительного ЛС при премедикации, эпидуральной и спинальной анестезии. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, астения, беспокойство, раздражительность, инсомния, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, парестезия, непроизвольные мышечные подергивания, судороги, дискоординация движений, нечеткость зрения, нистагм, диплопия, миоз, звон в ушах, изменение вкуса; на фоне больших доз — ригидность мышц (особенно дыхательных); у детей — парадоксальное возбуждение; физическая и психическая зависимость (после 1–2 нед регулярного приема), синдром отмены. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия/брадикардия, сердцебиение, понижение/повышение АД, обморок. Со стороны респираторной системы: угнетение дыхательного центра, бронхоспазм, ателектаз. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, запор/диарея, сухость во рту, анорексия, гастралгия, спазм желчевыводящих путей, холестаз; при тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника — атония кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота). Со стороны мочеполовой системы: снижение диуреза, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию), спазм сфинктера мочевого пузыря, нарушение оттока мочи или усугубление этого состояния при гиперплазии предстательной железы и стенозе мочеиспускательного канала, снижение либидо и/или потенции. Аллергические реакции: свистящее дыхание, гиперемия лица, отек лица, отек трахеи, ларингоспазм, озноб, зуд, сыпь, крапивница. Прочие:повышенное потоотделение, дисфония, снижение массы тела, дегидратация, боль в конечностях; местные реакции — гиперемия, отек, жжение в месте инъекции. ФЕНТАНИЛ Возбуждает опиатные (преимущественно µ-) рецепторы ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает пороги болевой 143 чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу. Изменяет эмоциональную окраску боли. Оказывает снотворное влияние (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. При повторном введении возможно развитие толерантности и лекарственной зависимости. Угнетает дыхательный центр, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров,в т.ч.уретры, мочевого пузыря, сфинктера Одди, уменьшает кишечную перистальтику, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает почечный кровоток. В крови нарастает содержание амилазы и липазы. Для достижения среднего уровня обезболивания концентрация фентанила должна достигать 15–20 нг/мл. При в/в введении эффект наступает через 1–3 мин, достигает максимума через 5–7 мин и продолжается 20–60 мин, при в/м — через 7–15 мин. С белками крови связывается до 79%. Клиренс составляет 0,4–0,5 л/мин, T 1/2 — 10–30 мин, объем распределения — 60–80 л. Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Биотрансформируется в печени (N-деалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках. Выводится с мочой (75% — в виде метаболитов и 10% в неизмененном виде) и фекалиями (9% в виде метаболитов). Проникает в грудное молоко. Показания к применению Премедикация перед хирургическими операциями. Вводный наркоз. Послеоперационная анальгезия, нейролептанальгезия. Выраженный болевой синдром. Хронические боли при онкологических заболеваниях. Некупирующиеся боли (аппликация пластыря). Побочные эффекты Гиповентиляция, угнетение дыхания, вплоть до остановки (в больших дозах), бронхоспазм, парадоксальная стимуляция ЦНС, спутанность сознания, галлюцинации, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), брадикардия, тошнота, рвота, запор, печеночная колика, задержка мочи, амблиопия; пластырь: местные кожные реакции — высыпания, эритема, зуд (исчезают в течение 24 ч после удаления пластыря). 144 БУПРЕНОРФИН Является частичным агонистом опиоидных рецепторов подтипа µ- и антагонистом κ-рецепторов. В меньшей степени, чем морфин, вызывает привыкание и лекарственную зависимость. При сублингвальной аппликации C max в плазме достигается в среднем через 1 ч. T 1/2 при в/м и сублингвальном применении — 3–6 ч. Равномерно распределяется по тканям, проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, продукты метаболизма выделяются с желчью, незначительное количество экскретируется почками. Показания к применению Болевой синдром высокой интенсивности (после оперативных вмешательств, у онкологических больных, при инфаркте миокарда, почечная колика, ожоги). Побочные эффекты Головная боль, головокружение, потливость, сухость во рту, тошнота, рвота. НАЛОКСОН Предупреждает или купирует вызванные опиоидами эффекты, в т.ч. угнетение дыхания и гипотензию, а также дисфорический и психотомиметический эффекты агонистов-антагонистов. К налоксону не развивается толерантность и лекарственная зависимость. У лиц с наркотической зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома. T 1/2 из плазмы у взрослых— 30–81 (64±12) мин, у новорожденных— 3,1±0,5 ч. Метаболизируется в печени, выводится почками (в течение 72 ч 70% введенной дозы). Проходит через плаценту. После введения эффект развивается через 2 мин и продолжается 30–240 мин (в зависимости от дозы и способа введения). Показания к применению Острая интоксикация наркотическими анальгетиками: полными (морфин, тримеперидин, фентанил) и частичными (бупренорфин) агонистами и агонистами-антагонистами (пентазоцин, буторфанол, налбуфин и др.) опиоидных рецепторов. Прекращение действия наркотических анальгетиков в послеоперационный период (для ускорения выхода из наркоза). Алкогольная кома. Восстановление дыхания у новорожденных после введения роженице опиоидных анальгетиков. 145 Диагностика опиоидной зависимости. Артериальная гипотензия при септическом шоке (в составе комбинированной терапии). Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор, судороги, нервозность, возбуждение, раздражительность, усталость, нарушение поведения. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, аритмия, повышение или снижение АД. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, Прочие: повышенное потоотделение, отек легких, аллергические реакции. После введения в высоких дозах (особенно в послеоперационном периоде у пациентов с заболеваниями ССС): прекращение анальгезии, возбуждение, снижение/повышение АД, желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков, отек легких, остановка сердца. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Ненаркотические анальгетики одновременно оказывают анальгетическое действие, противовоспалительное и жаропонижающее. В отличие от наркотических анальгетиков не вызывают лекарственную зависимость. Требования, предъявляемые к ненаркотическим анальгетикам Значительная сила анальгетического действия. Малый латентный период. Большая широта терапевтического действия. Большая продолжительность анальгетического действия. Высокая эффективность при различных путях введения. Не должны вызывать привыкание и пристрастие. Не должны влиять на психическое состояние больного и ЖКТ. Классификация ненаркотических анальгетиков По химической структуре: 1. Производные пиразолона: метамизол (анальгин), бутадион 2. Производные парааминофенола: парацетамол 146 3. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), метилсалицилат. 4. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, кетопрофен, напроксен 5. Производные оксикама: пироксикам 6. Коксибы: целекоксиб, рофекоксиб Механизм действия ненаркотических анальгетиков: При повреждении клеточной мембраны происходит следующее: образуютсяпростагландины, тромбоксан – эйкозаноиды – вещества. Ненаркотические анальгетики, обладают неспецифическим ингибированием фермента циклооксигеназы, вследствие чего снижается количество простагландинов и тромбоксана. В результате ингибирования циклооксигеназы уменьшается чувствительность ноцицепторов к раздражению, т.е. порог чувствительности рецепторов к болевым стимулам увеличивается (обезболивающий эффект). Под действием ненаркотических анальгетиков снижается отек и инфильтрация тканей при воспалении, как следствие уменьшается давление на ноцицепторы, что в конечном итоге реализуется анальгезирующим и антиэкссудативным или противоотечным действием (противовоспалительный эффект). Ненаркотические анальгетики снижают пирогенное влияние простагландина Е 1 на центр теплопродукции в гипоталамусе - это приводит к расширению сосудов и увеличению теплоотдачи, т.е. снижению температуры тела (жаропонижающий эффект). Показания к применению Невралгии. Миалгии. Артралгии простудного и травматического характера. Травмы, ушибы, разрывы и растяжение связок. Трещины костей. Головная боль, зубная боль (воспалительного и простудного характера). Спазмы (но не колики) мочевыводящих и желчевыводящих путей. Послеоперационные боли. 147 Побочные эффекты Со стороны ЖКТ: гастропатия: тошнота, тяжесть и боль в эпигастрии; снижение аппетита, рвота, понос, гастрит, ульцерогенное действие. Со стороны ЦНС: шум и звон в ушах, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, снижение внимания, депрессии. Со стороны почек и печени: нефротоксичность и гепатотоксичность. Со стороны кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, снижение свертываемости крови. Кожа: сыпи, васкулиты. Иммунная система: снижение устойчивости организма к внешним воздействиям и заболеваниям, аллергические реакции. Симптомы отравления салицилатами: нарушение сна, повышенная утомляемость, вялость, сонливость, головокружение, шум и звон в ушах, повышенная потливость, снижение слуха, жажда, рвота, понос, гипервентиляция (частое, шумное, глубокое дыхание). Оказание помощи: отмена препарата, промывание желудка, назначение энтеросорбентов, назначение солевых слабительных, коррекция кислотно-основного равновесия. Характеристики отдельных ненаркотических анальгетиков ПАРАЦЕТАМОЛ Ингибирует синтезпростогландинов и снижает возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса. Хорошо и быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность в зависимости от дозы составляет 60-90%. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 10-60 минут после приема таблеток парацетамола. Около 50% связывается с белками плазмы. Период полувыведения 1,5-3 часа. Подвергается метаболизму в печени, образуя химически высокоактивный N-ацетилбензохинонимин, который при накоплении может привести к некрозу печени. Хорошо проникает через тканевые барьеры, выводится из организма в основном почками в виде конъюгатов, до 5% в неизмененном виде. Показания к применению Болевой синдром малой и средней интенсивности различного генеза – мышечные и суставные боли. Лихорадочный синдром при простудных заболеваниях. 148 Побочные эффекты Агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, почечная колика, асептическая пиурия, интерстициальный гломерулонефрит, аллергические реакции в виде кожных высыпаний. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез простогландинов (ПГA 2 , ПГD 2 , ПГF 2aльфа , ПГE 1 , ПГE 2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукцииАТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ 1 ) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана А 2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек. После приема внутрь достаточно полно всасывается. При наличии кишечнорастворимой оболочки (устойчива к действию желудочного сока и не допускает всасывания ацетилсалициловой кислоты в желудке) абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому T 1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15–20 мин. В организме циркулирует (на 75–90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. C max 149 достигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов. Выведение неизмененного вещества и метаболитов зависят от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается экскреция). Показания к применению Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза, в т.ч. грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея. Побочные эффекты Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Со стороны органовЖКТ: НПВС-гастропатия (диспепсия, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения из ЖКТ), снижение аппетита. Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит). Прочие: нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейя у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности). При длительном применении — головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, заболевания крови, асептический менингит, усиление симптомов застойной сердечной недостаточности, отеки, повышение уровня аминотрансфераз в крови. |