Фарма. Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей
 Скачать 3.9 Mb.
|
|
РАЗДЕЛ II. ЭТАНОЛ Этанол – является типичным средством, оказывающим общее угнетающее действие на ЦНС. Также обладает антисептическим действием, представляет собой бесцветную, летучую, легко воспламеняющуюся жидкость. Фармакокинетика этанола Этанол быстро всасывается в желудке, 12-перстной кишке и тонком кишечнике. В желудке всасывается 25% от принятой дозы. Быстро проникает через все клеточные мембраны и распределяется в жидких средах организма. Почти 50% принятого этанола всасывается через 15 минут и полностью процесс всасывания завершается через 1- 2 часа. Всасывание замедляется в присутствии воды в желудке. Задерживают всасывание углеводы и жиры. Более 90-98% этанола метаболизируется в печени при участии микросомальных ферментов печени, 2-4% экскретируется почками и легкими, а также потовыми железами в неизмененном виде. Этанол под воздействием фермента – алкогольдегидрогеназы превращается в ацетатальдегид и переходит ацетилкофермент А, затем окисляется до СО 2 и Н 2 О. Фармакодинамика этанола Этанол угнетает центральную нервную систему по нисходящей и укладывается в III стадии, при условии большой принятой дозы: I стадия – возбуждения; II стадия – стадия наркоза; III стадия – агональная; I стадия – характеризуется угнетением тормозных механизмов мозга. Она хорошо выражена и продолжительна, при котором возникает эйфория, повышается настроение, человек становится говорливым, чрезмерно общительным. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение человека, снижается самоконтроль, нивелируются такие особенности характера, как сомнение, предосторожность, критическая самооценка и адекватная оценка. Работоспособность снижается. Возникает неустойчивость настроения, могут быть эмоциональные взрывы. II стадия – стадия наркоза развивается при повышении концентрации этилового спирта, при котором наступают анальгезия, сонливость и нарушение сознания. 90 Стадия наркоза очень быстро переходит в III - агональную стадию. Маленькая наркотическая широта, наличие выраженной стадии возбуждения не позволяют применять этиловый спирт в качестве средства для наркоза. Смерть при передозировке этиловым спиртом наступает, как правило, от паралича дыхательного центра. Влияние этанола на органы и системы Сердечно-сосудистая система – расширение сосудов кожи, которая является результатом угнетения сосудодвигательного центра, что сопровождается гиперемией и ощущением тепла. Эффект расширения сосудов под действием этилового спирта предупреждает нормальную реакцию сужения сосудов при охлаждении, поэтому применять этанол в качестве согревающего средства при холодной погоде не оправдано. Так как этанол способствует нарастающей потере тепла и может быть причиной переохлаждения организма. Влияние этанола на печень. Этиловый спирт нарушает в печени глюконеогенез в печени, снижает синтез альбумина и трансферрина, повышает синтез липопротеинов и угнетает окисление жирных кислот, которое приводит разобщению окислительного фосфорилирования в печеночных клетках. При остром отравлении этанолом происходит ингибирование печеночных микросомальных ферментов, при хроническом применении наблюдается стимулирование активности этих энзимов, что сопровождается повышением скорости метаболизма многих лекарственных средств и самого этанола. Типичными симптомами являются гипогликемия, гепатомегалия. Может развиться жировая дегенерация, алкогольный гепатит, цирроз печени, которые являются результатом прямого воздействия этанола на печень. Действие этанола на почки. Этанол усиливает мочеотделение, так как снижается реабсорбция воды в почечных канальцах, из-за угнетения продукции антидиуретического гормона гипофиза. Влияние этанола на ЖКТ. Зависит от концентрации этанола, в малых дозах, вызывает местное ощущение тепла, повышает секрецию слюнными железами слюны, повышает аппетит. Усиливает высвобождение гистамина и гастрина в антральной части желудка и повышает секрецию соляной кислоты. В концентрации 15% угнетает секреторную и двигательную активность ЖКТ, который продолжается в течение длительного времени, в концентрации более 91 20% снижается ферментативная активность как желудочного, так и кишечного сока. При приеме этанола в концентрации свыше 40% наблюдается ожог слизистой, ее набухание, отек, разрушение пограничного слоя слизистой, выделение слизи в большом количестве. Показания к применению В медицинской практике резорбтивное действие спирта этилового используется очень редко 1. Чаще всего его используют в качестве растворителя различных лекарственных средств. 2. В концентрации 70% используется в качестве антисептика и дезинфектанта. Действует бактерицидно только на вегетативные формы микроорганизмов (на споры нет). 3. Для спиртовых обтираний при лихорадочных состояниях, так как он вызывает охлаждающий эффект. 4. Для спиртовых укутываний в форме компрессов для согревания. 5. Используется как пеногаситель при отеке легких. 6. Для предупреждения пролежней, смазывая кожные покровы больного. ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ЭТАНОЛОМ Степень отравления зависит концентрации этанола в крови. Смертельная доза этанола при однократном приеме составляет от 4 до 12 граммов на 1 кг массы тела (в среднем 300 мл 96% спирта при отсутствии толерантности). Оказание первой помощи: общие меры для детоксикации (промывание), поддержание функции жизненно важных органов (дыхание, сердце), уменьшение отека мозга с помощью маннитола и внутривенного введения глюкозы для коррекции гипогликемии, подщелачивание с помощью внутривенного введения растворов гидрокарбоната натрия. При длительном приеме этанола у них развивается психическая и физическая зависимость. Основная задача заключается в прекращении приема спирта этилового и в выработке отрицательного рефлекса. Были созданы ряд препаратов, которые извращают обмен этанола и его метаболизм. Одним из препаратов является дисульфирам, в основе механизма действия лежит, что он задерживает окисление этилового спирта на уровне ацетатальдегида. 92 Это в свою очередь обусловлено ингибированием дисульфирамом фермента алкогольдегидрогеназы. Препарат ежедневно назначается больным и без приема алкоголя он не эффективен. В результате приема дисульфирама накапливается ацетатальдегид в тканях, который является токсичным для тканей веществом. Особенно токсичен для сосудов, который проявляется параличом сосудов. У больного через 15-20 минут «вспыхивает лицо», кожные покровы приобретают красный цвет, все сосуды резко расширяются. Падает АД вплоть до коллапса. Развивается слабость, потливость, головокружение, головная боль, спутанность сознания, тахикардия, боли в области сердца, тошнота, рвота. Таким образом, у больного вырабатывается отрицательный условный рефлекс. Недостатки или побочные эффекты от приема дисульфирама 1. Дисульфирам противопоказан при сердечно-сосудистых заболеваниях, эндокринных заболеваниях, больным с нарушенной психикой. 2. Условный рефлекс угасает, требует подкрепления. 3. Препарат вызывает слабость, тошноту, головные боли, судороги, утомляемость, металлический вкус во рту. 4. В период лечения дисульфирамом нельзя применять средства для наркоза, паральдегид, т.к. они сходные с эффектами этанола. 5. Не рекомендуется лицам старше 50 лет с указанными выше патологиями. Влияние хронического употребления этанола на органы и системы организма человека Орган/система Проявления ЦНС Толерантность Физическая зависимость Абстинентный синдром (дискомфорт, гипервозбудимость, судороги, токсический психоз, делирий) Нарушения памяти, интеллекта, двигательных функций, эмоциональная лабильность, амнезия 93 Орган/система Проявления Печень и ЖКТ Накопление жира в клетках печени →алкогольное ожирение печени→алкогольный гепатит→цирроз ↑секреции желудка и поджелудочной железы→ ↑ риска возникновения гастритов и панкреатитов. Кровь Анемии средней степени, угнетение пролиферации костного мозга, нарушение гемостаза ССС Миокардиты, аритмии, гипертензия Эндокринная система Нарушение баланса воды и электролитов, гинекомастия, атрофия тестикул Иммунная система изменение: функций гранулоцитов, ответа лимфоцитов на митогены, числа Т-клеток, уровня фактора некроза опухолевых клеток ↑ частоты инфекционных заболеваний ↑ риска развития рака ротовой полости, глотки, гортани, пищевода, печени Фетальный алкогольный синдром развивается при употреблении алкоголя во время беременности и характеризуется нарушением формирования лица: широко расставленные глаза, короткие глазные щели, маленькие щечные кости; уменьшении окружности черепа, задержке роста и умственного развития, расстройства поведения (гиперактивность, трудность интеграции в коллектив), разной степени аномалиях сердца, глаз, ушей. 94 РАЗДЕЛ III. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА Физиология сна Сон – это активное циркадное, физиологическое угнетение сознания. Он характеризуется циклическими изменениями на ЭЭГ и движениями глаз, определяющими стадии сна. Нормальный сон характеризуется определенной электрической активностью, которую можно зарегистрировать на ЭЭГ. На основе этих данных сон делят на 5 стадий: Стадия 1 – поверхностный сон, составляет 5% сна; Стадия 2 – составляет 45% сна и характеризуется волнами «веретено сна» на ЭЭГ; Стадия 3 и 4 – самые глубокие стадии сна, составляют 12-13% сна, медленноволновой сон или δ-ритмы; Стадия 5 – составляет 25% сна, низковолтажные десинхронизированные зубчатые волны на ЭЭГ. Cтадии сна 1-4 характеризуются небыстрыми движениями глаз (NREM-сон), стадия сна 5 – период быстрого движения глаз (REM- сон). По движению глазных яблок различают 2 вида нормального сна: Медленный сон (медленное движение глазных яблок) – обычный или медленноволновой тип сна по ЭЭГ. Разбуженные во время этой фазы воспринимают состяние как «мыслительное». В этот период частота сердечных сокращений, артериальное давление и дыхание стабильны или снижены, мышцы расслаблены, сереция гормона роста максимальна, сон «успокаивающий». NREM-сон – спокойное состояние с низким давлением крови, сердечной и дыхательной нормой. В течение этих стадий происходят беспокойные движения, а сноведения ясные и содержательные. Быстрый сон (быстрое движение глазных яблок) – парадоксальный или быстроволновой тип на ЭЭГ. Разбуженные в этой фазе воспринимают сове состояние как дремлющее. Частота сердечных сокращений и дыхание клеблются, мозговой кровоток повышен, при пробуждении независимо от характера сноведений наблюдается эрекция полового члена, скелетная мускулатура расслаблена, но выражены спонтанные движения тела, мозг «активен» (REM-сон), сноведения абстрактны и нереальны. Время между началом сна и инициацией первой части REM-сна называется латентным REM-сном (90 мин.). 95 Центральный контроль сна осуществляется: серотонинергическими нейронами в ядрах шва; норадренергическими нейронами голубоватого пятна; ацетилхолин-содерщащими нейронами в пределах ядра варлиевого шва, которые играют центральную роль в продукции REM-сна. Мелатонин, накапливаемый в гипофизе, управляет биоэлектрическую активность колебаний сна, который в свою очередь управляется гипоталамусом. Вероятно, что переключатель сна “on-off” расположен в гипоталамусе и подключает его к ретикулярной активирующей системе. Нормальная продолжительность сна для взрослых – 6-9 часов. Отсутствие REM-сна приводит к раздражительности, летаргии и последующему рикошету в REM-сон. Нормальный ночной сон начинается с латентного периода, связан с переходом человека от бодрствования к медленному сну. За первым часом медленного сна следует 20 мин быстрого сна, после чего циклы медленного сна (около 90 мин) резко чередуются с циклами быстрого сна (около 20 мин). в течение ночи происходит около четырех таких циклов. Различные лекарственные средства изменяеют биоэлектрическую активность сна: бензодиазепины и антидепрессанты (в меньшей степени) уменьшают REM-сон; средства, которые увеличивают высвобождение дофамина (например, амфетамин) увеличивают период бодрствования. Бессоница – общее и неопределенное нарушение сна, котрое бывает у 40-50% людей. Бессонница – это когда больной не может уснуть в течение 45 мин или у больного недостаточная продолжительность сна (6 и более пробуждений в течение ночи или менее 6 ч сна). Снотворными называют лекарственные средства, способствующие наступлению сна, адекватного физиологическому сну. Снотворные средствавызывают сон, близкий к физиологическому, ускоряют его наступление, нормализуют глубину и длительность. Они относятся к препаратам, угнетающим центральную нервную 96 систему, по характеру близки кнаркознымсредствам, но менее активны, вводят их в основном внутрь, и эффект развивается медленно. В малых дозах снотворные действуют успокаивающе, в средних дают снотворный эффект, а в больших - наркозный и могут вызвать паралич дыхательного центра.Снотворное средство должно быть безопасным для больных, не снижать память, не угнетать дыхания, не вызывать привыкания, физической и психической зависимости. Основные требования, предъявляемые к снотворным средствам: продолжительность действия снотворного средства должна соответствовать продолжительности естественного сна при сохранении его «структуры»; снотворное средство не должно оставлять явлений «последействия» (сонливости, вялости и других явлений); снотворное средство не должно вызывать при длительном применении явлений привыкания, лекарственной зависимости, кумуляции и нарушения функции органов и систем. Классификация снотворных средств 1. Производные бензодиазепинов – нитразепам, мидазолам, темазепам. 2. Производные барбитуровой кислоты – пентобарбитал. 3. Производные других химических групп – зопиклон, хлоралгидрат. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА К этой группе относят агонисты бензодиазепиновых рецепторов: нитразепам, флунитразепам, диазепам, феназепам, триазолам, мидазолам и др. Рисунок на стр. 97. Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК А - бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора. I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор. 97 98 Снотворные средства, производные бензодиазепина. Обладая успокаивающим и анксиолитическим действием (снятие страха, тревоги и напряжения) многие бензодиазепины дают хороший снотворный эффект. Эти препараты имеют преимущество перед другими снотворными средствами, так как хорошо переносятся больными, меньше изменяют естественный сон, малотоксичны, обладают большей широтой терапевтического действия, при передозировке более безопасны (слабее выражена интоксикация и угнетение дыхания). Противотревожные (анксиолитические) свойства делают возможным применение бензодиазепинов при расстройствах сна, связанных с невротическим состоянием, при нарушении стадии засыпания, при жалобах больного на невозможность расслабиться и заснуть. Снотворный эффект сочетается с транквилизирующим действием. Механизм действия снотворных бензодиазепиновой группы Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов, которые связаны с рецепторами ГАМК: активация последних приводит к длительному открытию хлорных каналов в мембранах нейронов и повышению уровня ионов хлора в цитоплазме, что способствует торможению синаптической передачи. Снотворный эффект обусловлен влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и в меньшей степени-ретикулярной формации. Большинство транквилизаторов бензодиазепинового ряда хорошо всасывается и проникает в ЦНС. Характеристика отдельных препаратов НИТРАЗЕПАМ Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК в ЦНС. Уменьшает возбудимость нейронов в подкорковых областях головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), мозжечке, коре и др. отделах ЦНС. Угнетает условные 99 и полисинаптические спинномозговые рефлексы. Уменьшает выраженность эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих процесс засыпания и укорачивает время, необходимое для засыпания. Уменьшает количество пробуждений во время сна, увеличивает глубину и продолжительность сна. Снотворный эффект развивается через 20–45 мин после приема и длится 6–8 ч. После приема внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет около 80%. C max достигается через 2–3 ч. Связывание с белками плазмы — 87%. Равновесная концентрация в крови обычно достигается в течение 2–3 дней после начала приема. Объем распределения — 1,3–2,6 л/кг. T 1/2 — 16-48 ч. Хорошо проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Подвергается биотрансформации в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, около 5% — в неизмененном виде. Выведение после прекращения лечения быстрое. При приеме повторных доз накопление минимальное. Показания к применению Нарушения сна различного генеза. Сомнамбулизм. Невротические (неврозоподобные) расстройства. Психопатия с преобладанием тревоги и беспокойства. Премедикация перед хирургическими вмешательствами и послеоперационный период. В составе комбинированной терапии при лечении шизофрении, маниакально-депрессивного психоза (маниакальная и гипоманиакальная фаза), при некоторых органических поражениях ЦНС (травма, расстройства мозгового кровообращения). Для купирования алкогольного абстинентного синдрома. Эпилепсия,в т.ч.эпилептическая энцефалопатия (в комбинации с противосудорожными препаратами), молниеносные кивательные салаамовы судороги (как эквивалент эпилептического припадка) у грудных и маленьких детей. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, антероградная амнезия, спутанность сознания, 100 вялость, мышечная слабость, замедление психических и двигательных реакций, нарушение концентрации внимания, ощущение усталости (на следующий день после приема), дневная сонливость, дезориентация (у пожилых больных), дизартрия, атаксия, нарушение зрения (диплопия и др.), парадоксальные реакции (повышенная агрессивность, острое возбуждение, страх, галлюцинации, усугубление суицидальных мыслей у предрасположенных пациентов, нарушение сна). Со стороны органов ЖКТ: тошнота, сухость во рту, повышение аппетита, диспептические явления, парез кишечника (особенно у детей). Прочие: тахикардия, гипергидроз, дисменорея, понижение либидо, аллергические реакции (сыпь, зуд). Возможно развитие привыкания, синдрома последействия, лекарственной зависимости (физической и психической), синдрома отмены, rebound-синдрома. МИДАЗОЛАМ Снотворное средство из группы производных бензодиазепина. Механизм действия Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК А - рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК- рецепторов к медиатору ГАМК. При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление ГАМК в нейрональных синапсах обусловливает индукцию общей анестезии. При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом «первого прохождения» через печень (метаболизируется 30–60% мидазолама). C max в крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения C max ). При в/м введении всасывание быстрое и полное, C max достигается в течение 30 –45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95–98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1–3,1 л/кг. Проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ, 101 плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинномозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах. Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. Основные метаболиты — 1- гидроксимидазолам, называемый также альфа-гидроксимидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроновых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т 1/2 — 1,5–3 ч. Т 1/2 может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой ткани), у новорожденных. Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), практически не обладает эффектом последействия. Обладает седативным, центральным миорелаксирующим, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим эффектами. Показания к применению Инсомния (нарушение засыпания и/или раннее пробуждение). Премедикация перед диагностическими и хирургическими процедурами (внутрь, в/м). Длительная седация при интенсивной терапии (в/м). Вводный наркоз при ингаляционной анестезии или как снотворное в комбинированном наркозе (в/в). Атаралгезия у детей (в/м в сочетании с кетамином). Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, снижение быстроты реакции, головная боль, головокружение, атаксия, диплопия, антероградная амнезия (дозозависимая), парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.). 102 Прочие: диспептические явления, кожные реакции, местные реакции (эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз). Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, феномена «отдачи». БАРБИТУРАТЫ Механизм угнетающего действия на ЦНС связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс). Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической гамма-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного действия -барбитал, фенобарбитал, средней продолжительности -этаминал-натрия и короткого действия циклобарбитал. Барбитураты обладают рядом недостатков. Вызываемый ими сон отличается от естественного: они облегчают наступление сна (засыпание), но меняют его структуру — соотношение фаз быстрого и медленного сна. Нередко сон становится прерывистым, с обилием сновидений, кошмаров. После него остается продолжительная сонливость, разбитость, нарушение координации движений, нистагм и другие нежелательные явления. При многократном использовании развивается толерантность (привыкание), и для получения снотворного эффекта необходимо увеличивать дозу. Большие дозы могут угнетать дыхание, снижать АД (вплоть до сосудистого коллапса), понижать температуру тела, уменьшать диурез и др. На некоторых больных барбитураты оказывают «парадоксальное» действие — вызывают, вместо успокоения и сна, возбуждение. Может развиться эффект отмены — полная бессонница при прекращении приема препарата. Одно из основных отрицательных проявлений действия барбитуратов — возникновение при повторном применении физической и психической зависимости. 103 Характеристика отдельных барбитуратов ФЕНОБАРБИТАЛ Взаимодействует с барбитуратным участком ГАМК А - бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, в результате повышается длительность периода раскрытия нейрональных каналов для входящих токов ионов хлора и увеличивается поступление ионов хлора в клетку. Увеличение содержания ионов хлора внутри нейрона влечет за собой гиперполяризацию клеточной мембраны и понижает ее возбудимость. В результате усиливается тормозное влияние ГАМК и угнетение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС. Барбитураты оказывают неселективное угнетающее влияние на ЦНС. Они подавляют сенсорные зоны коры головного мозга, снижают двигательную активность и вызывают сонливость, седативный эффект и сон. Седативно-снотворное действие обусловлено в основном угнетением активности клеток восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга, ядер таламуса, торможением взаимодействия этих структур с корой головного мозга. Вызванный барбитуратами сон по структуре отличается от физиологического, т.к. укорачивается фаза быстрого (парадоксального) сна и уменьшаются стадии 3 и 4 медленного сна. Снотворный эффект развивается в течение 0,5–1 ч (реже — позднее), продолжается 6 –8 ч (до 12 ч) и снижается через 2 нед приема. Показания к применению Эпилепсия. Хорея. Спастический паралич. Спазм периферических артерий. Эклампсия. Возбуждение. Нарушение сна. Гемолитическая болезнь новорожденных. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, летаргия, угнетение дыхательного центра, головокружение, головная 104 боль, нервозность, тревога, галлюцинации, атаксия, кошмарные сновидения, гиперкинезия (у детей), нарушение процесса мышления, парадоксальная реакция (необычное возбуждение, бессонница) — особенно у детей, пожилых и ослабленных больных, эффект последействия (астения, ощущение разбитости, вялости, снижение психомоторных реакций и концентрации внимания). Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гранулоцитоз, тромбоцитопения, гипотензия и мегалобластная анемия (при длительном применении), брадикардия, сосудистый коллапс. Со стороны органов ЖКТ: тошнота/рвота, запор. Аллергические реакции: кожная сыпь или крапивница, локальные отеки (особенно век, щек или губ), эксфолиативный дерматит (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз); возможен летальный исход. Прочие: при длительном применении — поражение печени (желтушность склер или кожи), дефицит фолатов, гипокальциемия, остеомаляция, нарушение либидо, импотенция. Вызывает привыкание (выявляется примерно через 2 нед лечения), лекарственную зависимость (психическую и физическую), синдром отмены и «отдачи». СНОТВОРНЫЕ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ Близки к бензодиазепинам по свойствам и механизму действия производные циклопирролонов - зопиклон и золпидем. Они избирательно связываются с хлорионным рецепторным комплексом ГАМК, что приводит к усилению потока хлорных ионов, способствующих гиперполяризации мембран нейрона и торможению синаптической передачи. Препараты взаимодействуют только с центральными рецепторами (в отличие от бензодиазепинов), действуют быстро, не дают явлений последействия, оказывают наименьшее влияние на структуру сна и память, высокоэффективны для лечения бессонницы у пожилых пациентов. Как снотворные средства применяют также хлоралгидрат, бромизовал, метаквалон и др. Хлоралгидрат - снотворное, обладающее успокаивающими и анальгетическими свойствами. Как снотворное в настоящее время не используется, хотя препарат не изменяет структуру 105 физиологического сна. Иногда назначается (в клизме с обволакивающими средствами, так как раздражает ткани) для снятия судорожного статуса. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердца. Местное анестезирующее действие хлоралгидрата используется в стоматологии. Препарат вызывает раздражение тканей, их гиперемию с последующим понижением болевой чувствительности. Бромизовал хорошо переносится, малотоксичен, обладает успокаивающим и умеренным снотворным эффектом. Входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов. Метаквалон – оказывает снотворное, успокаивающее, умеренное противосудорожное, противокашлевое и местноанестезирующее действие. По снотворномуэффекту близок к барбитуратам, сон наступает быстро и продолжается 7 ч. Хорошо переносится, при частом применении может развиться привыкание. Некоторые антигистаминные средства - дифенгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин) обладают снотворной активностью и могут иногда применяться при бессоннице. Характеристики отдельных препаратов ЗОЛПИДЕМ Снотворное средство небензодиазепиновой структуры (группа имидазопиридинов). Селективный агонист омега 1 -подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМК А -рецепторного комплекса. Взаимодействует с центральными омега 1 -рецепторами, локализующимися преимущественно в мозжечке, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), черной субстанции, нижнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре в ЦНС. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению нейрональной активности в различных отделах ЦНС. Полагают, что селективное связывание золпидема с омега 1 - рецепторами обусловливает проявление снотворного действия, тогда 106 как противосудорожный, миорелаксирующий и анксиолитический эффекты (связанные, по-видимому, с преимущественным воздействием на омега 2 - и омега 5 -рецепторы) практически отсутствуют. После приема внутрь золпидема тартрат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — около 70% (подвергается пресистемному метаболизму). Среднее значение C max у здоровых добровольцев при приеме 5 мг составляло 59 нг/мл с колебаниями 29–113 нг/мл, при приеме 10 мг — 121 нг/мл с колебаниями 58–272 нг/мл. Т max — 0,5–2 ч (в среднем 1,6 ч). Одновременный прием пищи может снижать скорость и степень всасывания и увеличивать T max Связывание с белками плазмы — 92,5%. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т 1/2 — 1,4–4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4–3,8 ч (в среднем 2,5 ч) после приема 5 и 10 мг соответственно. Т 1/2 удлинен у людей пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (56%) и с фекалиями (37%). Показания к применению Нарушения сна: затрудненное засыпание, раннее и ночные пробуждения. Побочные эффекты Сонливость в дневное время, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, падения. ЗОПИКЛОН Снотворное средство небензодиазепиновой структуры (производное циклопирролона). Является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Взаимодействует с центральными рецепторами (подтипы омега 1 и омега 2- бензодиазепиновых рецепторов) макромолекулярного ГАМК- бензодиазепин-хлорионофорного комплекса и не взаимодействует с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС. 107 Быстро всасывается из ЖКТ. C max достигается через 1–1,5 ч. Связывание с белками плазмы крови — около 45%. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и распределяется по органам и тканям,в т.ч.головного мозга. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко (в грудном молоке содержится в 2 раза меньших концентрациях, чем в плазме крови). Метаболизируется в печени с образованием N-оксида, обладающего незначительной фармакологической активностью, и 2-х неактивных метаболитов. T 1/2 — 3,5–6 ч, при выраженной недостаточности функции печени увеличивается до 11 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (80%), а также через кишечник (16%). Укорачивает период засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, улучшает качество сна, не изменяет фазовую структуру сна. Показания к применению Нарушения сна (трудность засыпания, частые ночные и/или ранние утренние пробуждения), в т.ч. ситуационная, кратковременная, хроническая бессонница; вторичные нарушения сна при психических расстройствах. Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, утомляемость, головная боль, головокружение, раздражительность, спутанность сознания (чаще у пожилых), подавленное настроение, мышечная слабость, нарушение координации движений, диплопия, ухудшение памяти, парадоксальные реакции (усиление бессонницы, ночные кошмары, нервозность, возбуждение, агрессивность, приступы гнева, галлюцинации). Прочие: горький или металлический привкус во рту, сухость во рту, тошнота, рвота, кожные аллергические реакции, изменение либидо, антероградная амнезия. Возможны привыкание, лекарственная зависимость, синдром отмены,в т.ч.рикошетная бессонница. ОТРАВЛЕНИЯ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ При длительном употреблении барбитуратов и других снотворных может развиться лекарственная зависимость (пристрастие). Это вызывает необходимость ограничительных мер отпуска и хранения 108 снотворных в аптеках. У некоторых больных, систематически принимающих барбитураты, возникают аллергические реакции (высыпания на коже, лихорадка и др.). Острое отравление снотворными: потеря сознания, отсутствие реакций на болевые раздражения, угнетение дыхания, расслабление скелетной мускулатуры, падение артериального давления, снижение температуры тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и сердечно-сосудистой недостаточности. Помощь при отравлении снотворными состоит в назначении средств, возбуждающих центральную нервную систему, и мероприятий, направленных на ускорение удаления яда из организма: промывания желудка, введения больших объемов жидкостей (изотонический раствор глюкозы, хлорида натрия), назначения мочегонных, подключения аппарата искусственного дыхания (дыхательные аналептики малоэффективны). При отравлении агонистами бензодиазепиновых рецепторов применяется антагонист данных рецепторов – флумазенил, при отравлении барбитуратами – бемегрид. Характеристика отдельных препаратов ФЛУМАЗЕНИЛ Конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и снимает центральные психомоторные эффекты веществ, их возбуждающих. Нейтрализует снотворно-седативное действие и восстанавливает самостоятельное дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Обладает внутренней агонистической (по отношению к названным рецепторам) активностью (противосудорожной). Быстро абсорбируется при парентеральном введении. В крови связывается с белками на 50% (2/3 — с альбуминами). Средний объем распределения — 0,95 л/кг. Суммарный плазменный Cl — 1 л/мин. Т 1/2 составляет 50–60 мин. Основной метаболит — карбоновая кислота — неактивен (ни как агонист, ни как антагонист бензодиазепинов). Полностью (99%) выводится с желчью. Показания к применению: Устранение центральных эффектов бензодиазепинов, в т.ч. при выведении из наркоза, дифференциальной диагностике при потере 109 сознания неизвестной этиологии (постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами). Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, нечеткость зрения, возбуждение, тревога, нервозность, тремор, бессонница; астения, парестезия, эмоциональная лабильность (слезливость), деперсонализация, эйфория, дисфория, депрессия, паранойя, нарушение зрения (диплопия, дефект полей зрения); нарушение концентрации внимания, делирий, судороги, сонливость, преходящее снижение слуха, гиперакузия, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение; дилатация кожных сосудов, приливы крови к лицу. Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота. Прочие: атаксия, одышка, гипервентиляция, боль в месте инъекции, потливость; тромбофлебит, сыпь; после быстрого введения флумазенила — тревога, сердцебиение, чувство страха. БЕМЕГРИД Непосредственно возбуждает дыхательный (в меньшей степени сосудодвигательный) центр, увеличивает частоту и амплитуду дыхательных движений. Оказывает стимулирующее влияние на кровообращение: повышает ОПСС и АД. Является антагонистом барбитуратов (снотворных, наркозных и др. средств). Уменьшает токсичность барбитуратов, устраняет вызванное ими угнетение дыхания и кровообращения. Показания кприменению Острое отравление барбитуратами, остановка дыхания при передозировке барбитуратов, тиобарбитуратов и др. средств для наркоза (эфир, фторотан и др.). Прекращение наркоза барбитуратами и тиобарбитуратами и ускорение выхода из него, тяжелая гипоксия. Побочные эффекты Тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги, аллергические реакции. |