Фарма. Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей
 Скачать 3.9 Mb.
|
|
РАЗДЕЛ 2.ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Классификация холинергических средств 1. Холиномиметики – средства, стимулирующие холинорецепторы 2. Холиноблокаторы – средства, угнетающие холинорецепторы ХОЛИНОМИМЕТИКИ Классификация М-Н-холиномиметики: Карбахол М-холиномиметики: Пилокарпина гидрохлорид, Ацеклидин Н-холиномиметики: Цитизин, Лобелин М-Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ КАРБАХОЛ По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолину; более активен и оказывает более продолжительное действие, так как не гидролизуется холинэстеразой. Механизм действия Связывается с М- и Н- холинорецепторами постсинаптической мембраны холинергических синапсов и возбуждает их, имитируя эффект медиатора (ацетилхолина). Фармакологические эффекты Суживает зрачок (миоз) – сокращение круговой мышцы глаза. Сокращение цилиарной (ресничной) мышцы, увеличивает кривизну хрусталика (спазм аккомадации) – близко видит хорошо, вдаль плохо. Снижение внутриглазного давления - при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки расширяются фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла) и шлеммов канал (венозный синус склеры), что улучшает отток жидкости из внутренних сред глаза. Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочевого пузыря, кишечника. 41 Строение глаза 42 Показания к применению Глаукома. Побочные эффекты Со стороны органа зрения: ощущение жжения глаз, небольшая гиперемия конъюнктивы, боль в глазных яблоках. Прочие: головная боль, чувство жара, слюнотечение, тошнота, брадикардия, исчезающие при уменьшении дозы. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ Характеристика отдельных препаратов ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД Алкалоид, добываемый из растения Pilocarpus pinnati folius, произрастающего в Бразилии. Механизм действия Возбуждает периферические М-холинорецепторы Фармакологические эффекты: усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желёз; резкое повышение потоотделения; сужение зрачка с одновременным уменьшением внутриглазного давления; повышение тонуса гладкой мускулатурыбронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки. Показания к применению Глаукома Побочные эффекты Головная боль (в височных или периорбитальных областях), боль в глазах, миопия, спазм аккомодации, нечеткость зрения, нарушение сумеречного зрения, слезотечение, ринорея, поверхностный кератит; при длительном применении - фолликулярный конъюнктивит, контактный дерматит век. АЦЕКЛИДИН В отличие от ацетилхолина ацеклидин является не четвертичным, а третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновения ацеклидина через гистогематические барьеры, в том числе через ГЭБ. 43 Механизм действия Стимулирует М-холинорецепторы,. Фармакологические эффекты Повышает тонус и усиливает сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки; вызывает миоз, снижает внутриглазное давление (после однократной инстилляции действие продолжается до 6 ч), вызывает спазм аккомодации. В высоких дозах вызывает брадикардию, снижение артериального давления, усиление активности желез внешней секреции, бронхоспазм. Показания к применению Атония мочевого пузыря (как средство, предупреждающее и устраняющее атонию мочевого пузыря, особенно при увеличении количества мочи, связанном с нейрогенными расстройствами мочевого пузыря). Атония мускулатуры желудочно-кишечного тракта. В акушерско-гинекологической практике - при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде. В офтальмологической практике применяют растворы ацеклидина для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме. Побочные эффекты: аллергические реакции; раздражениеконъюнктивы, инъецированность сосудов; ломота и тяжесть в глазу. Эти явления проходят самостоятельно. Также как после применения других миотических средств, рекомендуется после закапывания ацеклидина прижать на 2—3 мин область слёзного мешка, чтобы предупредить попадание раствора вслёзный канали полость носа. Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ Цитизин Лобелин Характеристика препаратов ЦИТИЗИН Цитизин - алкалоид ракитника и термопсиса 44 Механизм действия Избирательно стимулирует Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника (на остальные Н- холинорецепторы практически не влияет) - стимулирует дыхание по рефлекторному механизму, за счет первичной стимуляции Н- холинорецепторов синокаротидной зоны. Стимулирует рефлекторно сосудодвигательный центр, симпатические ганглии и надпочечники, что приводит к повышению артериального давления. Фармакологические эффекты Стимуляция дыхания. Показания к применению Асфиксия (тяжелые нарушения дыхания). Шок, коллапс (резкое падение артериального давления). Остановка дыхания во время операции, травмы, наркоза, интоксикации. Отравления (удушающими отравляющими веществами, окисью углерода, морфином, синильной кислотой). Побочные эффекты: замедление сердечного ритма; тошнота; рвота. ЛОБЕЛИН Алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata L., сем. колокольчиковых(Campanulaceae). Механизм действия Оказывает Н-холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает дыхательный центр (и ряд других центров продолговатого мозга). Вследствие активизации центров и ганглиев блуждающего нерва сначала кратковременно снижает АД, а затем повышает его главным образом за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников. Действует кратковременно. В высоких дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца. Механизм действия лобелина, как средства для отвыкания от курения связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями 45 в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин Фармакологические эффекты Возбуждение дыхательного центра. Показания к применению Ослабление или рефлекторная остановка дыхания. Асфиксия новорожденных. Никотиновая зависимость. Абстинентный синдром «курильщиков». Побочные эффекты При быстром введении: апноэ, брадикардия, нарушения проводимости сердца. При приеме внутрь: тошнота, рвота, тремор, головокружение, кашель. Симптомы передозировки: возбуждение рвотного центра, брадикардия, остановка сердца, угнетение дыхательного центра; тонико-клонические судороги, нарушения проводимости в миокарде. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА Группа лекарственных веществ, тормозящих активность холинэстеразы (фермента, расщепляющегоацетилхолин). Классификация 1. Обратимого действия: Физостигмин, Галантамин, Неостигмин 2. Необратимого действия: Армин, Фосфакол. Также необратимым действием обладают инсектициды (например, хлорофос, тиофос), а также некоторые боевые отравляющие вещества (табун, зарин, зоман). Распределение и функции холинэстеразы Существуют два типа холинэстеразы: истинная и ложная (бутирилХЭ). Локализация и строение истинной холинэстеразы (АХЭ). АХЭ локализована в области концевых пластинок холинергического нейрона. Фермент имеет на своей поверхности 2 активных центра - анионный и эстеразный. 46 По механизму инактивации фермента антихолинэстеразные средства можно разделить на три группы. 1) Вещества, ингибирующие анионный центр. К ним относятся простые аммониевые четвертичные соли, взаимодействующие с анионным центром (холиновым) и по конкурентному механизму блокирующие доступ ацетилхолина. Однако, ингибирование фермента только по анионному центру быстро обратимо, поэтому время действия таких препаратов короткое. 2) Вещества, ингибирующие одновременно анионный и эстеразный центры. К ним относятся относительно сильные ингибиторы АХЭ: физостигмин, галантамин (третичные), неостигмин (четвертичные). Помимо четвертичного атома азота карбаматы содержат карбамоильную эфирную связь. Эти соединения аналогично ацетилхолину гидролизуются. 3) Вещества, ингибирующие эстеразный центр. К ним относятся фосфоросодержащие ингибиторы АХЭ фосфакол, армин (а также фосфорорганические инсектициды и боевые отравляющие вещества), которые образуют ковалентную связь с кислородом гидроксила серина, при этом образуется фосфорилированный фермент. Гидролиз этой связи и высвобождение исходного фермента происходит несколько часов. Поэтому фосфоросодержащие соединения являются наиболее мощными малообратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Количество заместителей у атома азота определяет фармакокинетические свойства антихолинэстеразных средств: 1. Третичные амины (физостигмин и галантамин) легче проникают через ГЭБ (центральные эффекты). Хорошо всасываются при применении внутрь. 2. Все четвертичные амины (неостигмин, пиридостигмин) обладают прямым действием на Н-холинорецепторы преимущественно скелетных мышц и в меньшей степени ганглиев. В малых и средних дозах четвертичные амины возбуждают Н-холинорецепторы, в высоких - блокируют по деполяризующему механизму. Механизм действия Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ), за счет этого усиление действия ацетилхолина на все холинергические 47 рецепторы (экзокринные железы, сердце, вегетативные ганглии, гладкую и скелетную мускулатуру). В зависимости от характера взаимодействия с холинэстеразой антихолинэстеразные средства делятся на обратимого и необратмого действия. Фармакологические эффекты: усиление сокращения гладкой мускулатуры глаз, бронхов, желудочно-кишечного тракта, жёлчных и мочевых путей, матки; увеличение секреции пищеварительных и потовых желёз; стимуляция вегетативной нервной системы, повышение тонус а симпатического и парасимпатического нервов; резкое сужение зрачков, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации; сокращение поперечно-полосатых (скелетных) мышц. Показания к применению Глаукома. Атония кишечника и мочевого пузыря. Для повышения тонуса матки и стимуляции родовой деятельности (редко). Миастения Гравис. Парезы, параличи (в составе комплексной терапии остаточных явлений полиомиелита и детского церебрального паралича). Отравление курареподобными средствами. Болезнь Альцгеймера (установлено, что при этом заболевании снижается содержание в коре большого мозга холинацетилтрансферазы — фермента, участвующего в биосинтезе ацетилхолина. Происходящее при этом нарушение холинергической иннервации сопровождается характерными для данного заболевания клиническими симптомами (ослаблением памяти и др.)). Характеристики отдельных антихолинэстеразных препаратов НЕОСТИГМИН Обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. По периферическимэффектам близок к физостигмину и галантамину. Подобно другим четвертичным аммониевым соединениям оказывает 48 преимущественное влияние на периферические системы и трудно проникает через ГЭБ. Обратимо блокирует холинэстеразу, что приводит к накоплению и усилению действия ацетилхолина на органы и ткани и восстановлению нервно-мышечной проводимости. Вызывает урежение ЧСС, повышает секрецию желез (слюнных, бронхиальных, потовых и желез ЖКТ), что способствует развитию гиперсаливации, бронхореи, повышению кислотности желудочного сока, суживает зрачок, вызывает спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление, усиливает тонус гладкой мускулатуры кишечника (усиливает перистальтику и расслабляет сфинктеры) и мочевого пузыря, вызывает спазм бронхов, тонизирует скелетную мускулатуру. Показания к применению Миастения. Двигательные нарушения после травмы мозга. Параличи. Восстановительный период после перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита. Слабость родовой деятельности (редко). Открытоугольная глаукома. Неврит, атрофия зрительного нерва. Атония ЖКТ. Атония мочевого пузыря. Устранение остаточных нарушений нервно-мышечной передачи недеполяризующими миорелаксантами. В детской практике: миастения, двигательные нарушения после травмы мозга, параличи, восстановительный период после перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита, неврит, атрофия зрительного нерва, атония ЖКТ, атония мочевого пузыря, устранение остаточных нарушений нервно-мышечной передачи недеполяризующими миорелаксантами. Побочные эффекты Со стороны органовЖКТ: гиперсаливация, спастическое сокращение и усиление перистальтики кишечника, тошнота, рвота, метеоризм, диарея. Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, 49 нарушение зрения, тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, судороги, дизартрия. Со стороныССС: аритмия, бради- или тахикардия, AV-блокада, блокада, узловой ритм, неспецифические изменения на ЭКГ, остановка сердца. Со стороны дыхательной системы: одышка, угнетение дыхания, вплоть до остановки, бронхоспазм. Аллергические реакции: гиперемия лица, сыпь, зуд, анафилаксия. Прочие: учащение мочеиспускания, арталгия, обильное потоотделение. РЕАКТИВАТОРЫ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ - специфические противоядия антихолинэстеразных веществ группы фосфорорганических соединений К числуреактиваторов холинэстеразыотносятся Дипироксим и Изонитрозин Основное свойство реактиваторов холинэстеразы— их способность избирательно восстанавливать активность ацетилхолинэстеразы в условиях ингибирования этого фермента антихолинэстеразными веществами из числа фосфорорганических соединений (ФОС). Дипироксим - четвертичное аммониевое соединение, не проникает через ГЭБ и поэтому не устраняет нарушения функций ЦНС, возникающие при интоксикации ФОС. Изонитрозин является третичным амином, хорошо проникает через ГЭБ, в связи с чем ослабевает или полностью устраняет проявления отравления, связанные с ингибированием ацетилхолинэстеразы под влиянием ФОС как в периферических, так и в центральных холинергических синапсах. Применяют реактиваторы холинэстеразыкак антидоты при острых отравлениях антихолинэстеразными веществами из группы ФОС, используемыми в качестве лекарственных средств (фосфакол, армин и др.), инсектицидов (хлорофос, тиофос и др.) и отравляющих веществ нервно-паралитического действия (табун, зарин и др.); назначают, как правило, в комбинации с атропином или другими холиноблокирующими средствами. 50 ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Классификация М-холиноблокаторы: Атропина сульфат, Платифиллина гидротартрат, Ипратропия бромид, Тиотропия бромид, Пирензепин. Н-холиноблокаторы: Ганглиоблокаторы Курареподобные средства Гексаметония бензосульфонат Суксаметония йодид Трепирия йодид Тубокурарина гидрохлорид Пипекурония бромид М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Классификация Неселективные М-холиноблокаторы: атропина сульфат, платифиллина гидротартрат. Селективные М-холиноблокаторы: ипратропия бромид, тиотропия бромид, пирензепин. Механизм действия Образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М- холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и при этом начинают преобладать симпатические влияния. Фармакологические эффекты 1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается 51 на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать. 2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела (гипертермия). 3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации. 4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах. 5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через ГЭБ. Атропин возбуждает ЦНС и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз (спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает ЦНС, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия). Характеристика отдельных препаратов АТРОПИНА СУЛЬФАТ Блокирует периферические и центральные м-холинорецепторы. Снижает тонус гладкомышечных органов (бронхи, органы брюшной полости, матка, мочевыводящие пути), уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез, поджелудочной железы, увеличивает ЧСС, расслабляет волокна круговой мышцы радужной оболочки, расширяет зрачок и повышает внутриглазное давление, вызывает паралич аккомодации. В ЦНС 52 препятствует холинергическим межнейронным контактам, уменьшает дрожание и мышечное напряжение у больных паркинсонизмом, возбуждает дыхательный центр. Показания к применению В офтальмологии: Для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации (определение истинной рефракции глаза, исследование глазного дна), создания функционального покоя при воспалительных заболеваниях и травмах глаза (ирит, иридоциклит, хориоидит, кератит, тромбоэмболия и спазм центральной артерии сетчатки); Побочные эффекты Расширение зрачка, парез аккомодации, редко - тахикардия, затруднение мочеиспускания, атония кишечника, головокружение, головная боль. ПЛАТИФИЛЛИНА ГИДРОТАРТРАТ Алкалоид крестовника (ромболистного или широколистного). Блокирует м-холинорецепторы и оказывает прямое релаксирующее влияние на гладкие мышцы. Расширяет сосуды, понижает тонус гладкой мускулатуры желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, вызывает мидриаз. Быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ. Легко проходит через гистогематические барьеры, клеточные и синаптические мембраны. При введении больших доз накапливается в тканях ЦНС в значимых концентрациях. Экскретируется мочевыделительной и пищеварительной системами. При правильном назначении (дозы, интервалы между приемами) не кумулирует. Показания к применению Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов. Побочные эффекты Сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, сердцебиение, снижение АД, одышка, атония кишечника, задержка мочи, возбуждение, судороги. ИПРАТРОПИЯ БРОМИД Блокирует М 3 -холинорецепторы гладкой мускулатуры бронхов. Мало растворим в жирах и плохо диффундирует через биологические мембраны. Имеет низкую биодоступность — для развития тахикардии (системный эффект) необходимо вдыхание около 500 доз; лишь 10% достигает мелких бронхиол и альвеол, а 53 остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается. В ЖКТ практически не абсорбируется и экскретируется с фекалиями. Всосавшаяся часть (небольшая) метаболизируется в восемь неактивных или слабоактивных антихолинергических метаболитов (выводятся с мочой). Бронходилатирующий эффект развивается через 5–10 мин после ингаляции и продолжается в течение 5–6 ч. Расширяет преимущественно крупные и средние бронхи, снижает секрецию бронхиальной слизи. Показания к применению Хроническая обструктивная болезнь легких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких). Бронхиальная астма (легкой и средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Гиперсекреция бронхиальных желез, бронхоспазм на фоне простудных заболеваний, при хирургических операциях. Пробы на обратимость бронхообструкции. Для подготовки дыхательных путей перед введением в аэрозолях антибиотиков, муколитических ЛС, глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты. Побочные эффекты Наиболее частые нежелательные эффекты: головная боль, тошнота, сухость во рту. Эффекты, связанные с антихолинергическим действием: тахикардия, сердцебиение, нарушение аккомодации, уменьшение секреции потовых желез, нарушение моторики ЖКТ, задержка мочи (у пациентов с обструктивным поражением мочевыводящих путей повышается риск развития задержки мочи). Со стороны респираторной системы: иногда — кашель, реже — парадоксальный бронхоспазм. Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, отек ротоглотки, анафилаксия. Имеются отдельные сообщения о возникновении осложнений со стороны глаз (расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, боль в глазу) при попадании аэрозоля ипратропия бромида (или комбинированного с бета 2 - агонистами аэрозоля ипратропия бромида) в глаза. 54 Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Механизм их действия связан с блокадой Н-холинорецепторов ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Снижается или прекращается проведение импульсов к органам по симпатическим и парасимпатическим нервам (фармакологическая денервация органов), уменьшается симпатическое и парасимпатическое влияние на органы, ткани. Тонус сосудов (артериол и венул) в основном определяется симпатической нервной системой и эндогеннымадреналином, продуцируемым хромаффинными клетками надпочечника. Блокада симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников снижает количество норадреналина (в синапсах) и адреналина(в крови), сосуды расширяются (и артериолы, и венулы) - артериальное давление падает. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ Гексаметония бензосульфонат Трепирия йодид (Гигроний) Расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение и микроциркуляцию в конечностях (показаны при спазме периферических сосудов). Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (ЖКТ, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитическийэффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, ЖКТ), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации. 55 Рис. Механизм действия ганглиоблокаторов На сегодняшний день данная группа не используется из-за тяжелых осложнений: 1) ортостатическое коллаптоидное состояние (резкое падение АД при переходе человека из горизонтального положения в вертикальное). Депонирование крови в сосудах конечностей и органов снижает системное артериальное давление в сосудах мозга. При изменении положения тела в силу тяжести кровь перераспределяется - идет в нижележащие области тела, происходит обескровливание мозга, больной теряет сознание. Для профилактики рекомендуется 1,5-2 ч после введения препарата находиться в горизонтальном положении (лежать); 56 2) атония кишечника(вплоть до непроходимости) и мочевого пузыря. За счет блокады парасимпатических ганглиев, выраженногоспазмолитическогоэффекта нарушается моторная и секреторная функции ЖКТ, и развиваются запоры. Снижение сократительной способности мочевого пузыря может привести к задержке мочи. 3) светобоязнь (расширение зрачков), нарушение зрения (паралич аккомодации), сухость полости рта, тахикардия. КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ) Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры. Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. Основное действующее вещество кураре – алкалоид d- тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов. Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с Н-холинорецепторным участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана). В зависимости от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы: 1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия – тубокурарина гидрохлорид, пипекурония бромид; 2) средства деполяризующего действия – суксаметония йодид. 57 Рис. Механизмы действия курареподобных средств а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно- мышечная передача блокируется; б - деполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется. АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ (НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ) СРЕДСТВА Тубокурарина гидрохлорид Пипекурония бромид Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н- холинорецептором, прикрывают его от воздействия синаптического 58 ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н- холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию. Антидеполяризующие препараты могут вызывать снижение АД, блокируя Н-холинорецепторы ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается некоторыми наркозными средствами (эфир,фторотан). Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (неостигмин и др.), которые, ингибируя синаптическую холинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин), способствуют накоплению ацетилхолина. Антидеполяризующие миорелаксанты применяются при больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры. Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка. Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов. Характеристика отдельных препаратов ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД Конкурирует с ацетилхолином за Н-холинорецепторы концевых пластинок, вызывая блокаду нервно-мышечной передачи. В средних терапевтических дозах не влияет на гемодинамику; в больших дозах обладает слабой ганглиоблокирующей активностью. Показания к применению Релаксация скелетной мускулатуры и облегчение эндотрахеальной интубации при хирургических вмешательствах и диагностических процедурах в условиях ИВЛ. 59 Побочные эффекты Со стороны нервной системы и органов чувств: гипестезия, угнетениеЦНС. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия, снижение АД, цереброваскулярные нарушения, ишемия миокарда, тромбоз, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия. Со стороны респираторной системы: одышка, угнетение дыхания, ателектаз, апноэ (в период последействия). Со стороны обмена веществ: увеличение уровня креатинина, гипогликемия, гиперкалиемия. Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактические реакции. Прочие: мышечная атрофия, анурия. ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА СУКСАМЕТОНИЯ ЙОДИД Деполяризующий миорелаксант короткого действия. Нарушает проведение нервно-мышечного возбуждения и вызывает расслабление скелетных мышц. Конкурирует с ацетилхолином за Н- холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки вследствие высокого аффинитета к холинергическим рецепторам и устойчивости к ацетилхолинэстеразе. В начале развитие деполяризации проявляется фасцикуляциями (генерализованное дезорганизованное сокращение миофибрилл) вследствие кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи, затем деполяризованные мембраны перестают реагировать на дополнительные импульсы и наступает миопаралитический эффект (возникает спастический паралич). Показания к применению Вмешательства, требующие миорелаксации (обычно кратковременной): отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия); полная миорелаксация (эндоскопия, электроэнцефалография, вправление вывихов, репозиция костных отломков при переломах, гинекологические, торакальные, абдоминальные операции); 60 профилактика судорог при электроимпульсной терапии, отравление стрихнином, столбняк (симптоматическая терапия). Побочные эффекты Со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение АД, аритмия, брадикардия (чаще у детей, при повторном введении — у детей и взрослых), нарушение проводимости, кардиогенный шок. Аллергические реакции: анафилактический шок, бронхоспазм. Прочие: гиперкалиемия, повышение внутриглазного давления, изменение секреции слюнных желез, лихорадка, миалгия (через 10– 12 ч после введения), длительный паралич дыхательных мышц (связан с генетически обусловленным нарушением образования сывороточной холинэстеразы); редко — рабдомиолиз с развитием миоглобинемии и миоглобинурии. |