Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Глава 8. РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Аллергия - особое иммунологическое состояние организма, которое характеризуется повышенной чувствительностью к антигенам (аллергенам) и патологическими изменениями в клетках. При аллергии в результате повторных антигенных раздражений развиваются не защитные, а повреждающие иммунные реакции. По существу, аллергия это особый вариант иммунопатологии. Аллергенами могут быть практически все высоко- и низкомолекулярные соединения органической и неорганической природы (антигены и гаптены): бытовые, грибковые, животного происхождения, лекарственные, пищевые, микробные, растительные, простые химические вещества и т.д. Интенсивность аллергической реакции зависит от природы аллергена, экспозиционной дозы, пути поступления аллергена в организм, генотипа индивидуума и состояния иммунной системы. По данным многих авторов наследственная предрасположенность к поллинозам и атопической экземе ассоциирована с генотипом HLA-А1, В8; к атопическому дерматиту – с HLA-Bw35, к бронхиальной астме – с HLA-В12, однако абсолютной предрасположенности к той или иной форме аллергических реакций, связанных с генотипом индивидуума не выявлено. Результаты изучения заболеваемости и распространенности аллергических болезней в разных странах свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают до 20-40% населения. R. Coombs и P. Gell (1969) выделили 4 типа аллергических реакций, которые на практике далеко не всегда могут проявляться отдельно. I тип – реагиновый, или гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ); 348 II тип – антителозависимая цитотоксичность, клинические проявления обусловлены в основном цитотоксичностью антител класса IgG и IgМ; III тип – иммунокомплексный, клинические проявления обусловлены иммунокомплексной цитотоксичностью, иммунные комплексы также в основном образованы IgG и IgМ; IV тип – реакции, обусловленные сенсибилизированными эффекторными лимфоцитами, или клеточные реакции (реакции гиперчувствительности замедленного типа – ГЗТ). I тип – реагиновый или гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), обусловлен IgЕ, реже IgG 4 -реагинами. Этот процесс не имеет, каких либо клинических проявлений и заканчивается присоединением указанных реагинов к тучным клеткам и базофилам (иммунологическая фаза ГНТ). За иммунологической фазой следует патохимическая фаза, в результате которой происходит соединение специфических аллергенов с реагинами, приводящее к дегрануляции тучных клеток (находятся в коже, верхних и нижних отделах путей дыхательного тракта, в свободном состоянии в просвете бронхов, в слизистой оболочке ЖКТ, в соединительной ткани по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Их содержание в перечисленных выше тканях значительное: 10 6 /г в легких, 10 4 /мм 3 в коже, 2 10 4 /мм 3 в двенадцатиперстной кишке). Сенсибилизированные иммуноглобулинами тучные клетки выделяют биологически активные медиаторы (гистамин, гепарин, серотонин, ацетилхолин, хемотаксические факторы эозинофилов и нейтрофилов, фактор активации тромбоцитов), которые вызывают острую воспалительную реакцию с симптомами астмы или ринита, поллиноза, крапивницы, отека Квинке. Механизм развития патофизиологической стадии показан на рис. 8.1. 349 Рис. 8.1. Реакции ГНТ 1-го типа связаны с IgЕ и последующей дегрануляцией тучных клеток. Реакции 2-го типа связаны с IgG, IgМ и системой комплемента с последующим развитием клеточного лизиса (по Д. Мейл, Дж. Бростофф, 2007) IgЕ-активация тучных клеток сопровождается и выделением многофункциональных цитокинов. Так IL-3 и IL-4 способны оказывать сильный аутокринный эффект на тучные клетки, а IL-5, IL-8, IL-9 принимают участие в хемотаксисе и активации клеток зоны воспаления. Схему развития фаз иммунного ответа при аллергии можно представить следующим образом (схема 8.1). Важное свойство IgЕ – высокая аффинность к Fc-участкам рецепторов тучных клеток и базофилов. Хотя период полужизни свободных IgЕ в сыворотке составляет всего несколько суток, тучные клетки могут оставаться сенсибилизированными IgЕ в течение многих месяцев благодаря высокой аффинности связывания этих иммуноглобулинов с рецепторами Fc R , которые защищают IgЕ от разрушения сывороточными протеазами. Fc R обладает гораздо меньшим сродством к IgЕ. Фиксация свободной молекулы IgЕ на рецепторе не сопровождается проведением в клетку активационного 350 сигнала. Массовая фиксация IgЕ-антител к конкретному антигену на поверхностных рецепторах тучных клеток и базофилов называют сенсибилизацией к данному антигену-аллергену. В результате возрастает чувствительность этих клеток к действию минимальных количеств вновь поступающего аллергена, усиливается и выброс активированными клетками медиаторов и цитокинов. Преимущественный синтез IgЕ у индивидуумов, склонных к реакциям ГНТ типа (атопии, анафилактический шок, отёк Квинке) связан с дифференцировкой Th в сторону Th2. При нормальном соотношении Th1/Th2 иммунный ответ обычный. Преобладание продукции антител изотипа IgЕ может быть связано и с природой самого антигена-аллергена, путей его попадания в организм, способов его презентации иммунокомпетентным клеткам. Атопические реакции вызывают мелкие белковые молекулы (мол. масса 5000-15000), с хорошей растворимостью, обладают ферментативной активностью протеаз. Эти антигены-аллергены способствуют индукции синтеза IL-4, селективное накопление IL-4 в микроокружении Th0 способствует их дифференцировке в Th2. Активированные Th2 продуцируют и секретируют IL-4, IL-13, экспрессируют CD40L и CD23 (низкоаффинный рецептор для IgЕ). Эти костимулирующие молекулы связываются с их лигандами (CD40 и СR2) на В-лимфоцитах и способствуют переключению на синтез IgЕ и пролиферации клона В-лимфоцитов. Запущенный IgЕ-ответ затем поддерживается и усиливается при участии базофилов, тучных клеток и эозинофилов, которые дублируют функции Th2 при переключение В- лимфоцитов на синтез IgЕ. Эти процессы межклеточных взаимодействий, ведущие к самоподдержанию аллергии, разыгрываются непосредственно в местах проникновения аллергенов: в MALT бронхов, ЖКТ и др. 351 Схема 8.1. Фазы иммунного ответа при аллергии 352 Дальнейшему усилению синтеза IgЕ способствуют и другие цитокины, продуцируемые Th2: ILIL -5, 6, 10, 13. Сдвиг в сторону преобладания Th2- ответа усиливается и под влиянием нитроксидных радикалов (NO - ) – продуктов цитокин-стимулированных эпителиальных клеток дыхательных путей. Нитроксидные радикалы избирательно ингибируют Th1, что сопровождается снижением продукции IFN , что приводит к повышению секреции IL-10, который в свою очередь подавляет активность Th1. После IgЕ-опосредованной реакции тучных клеток через несколько секунд развивается немедленная аллергическая реакция, а через 8-12 часов – поздняя воспалительная реакция. Немедленная реакция обусловлена действием гистамина, пептидогликанов, протеиназ и других ферментов, простагландинов, токсических медиаторов, вызывающих местное расширение сосудов, быстрое повышение их проницаемости, спазм гладкой мускулатуры, гиперпродукцию слизи, раздражение нервных окончаний. Поздняя воспалительная реакциявызвана секрецией активированными тучными клетками лейкотриенов, хемокинов и цитокинов. Эти медиаторы отвечают за привлечение в очаг воспаления Th2, эозинофилов, нейтрофилов и других лейкоцитов. Поздняя воспалительная реакция становится причиной длительных аллергических заболеваний (бронхиальная астма), легко превращается в хроническое воспаление в случае персистирования антигена (рис. 8.2, схема 8.2). Выраженность клинической картины при развитии аллергической реакции атопического типа зависит от количества фиксированных на клетках специфических IgЕ антител, пути проникновения и дозы аллергена. В случае парентерального введения аллергена или быстрой абсорбции из ЖКТ наступает одномоментная активация всех соединительнотканных тучных клеток, ассоциированных с кровеносными сосудами. Клинически это проявляется «системной анафилаксией» или «анафилактическим шоком». 353 Рис. 8.2. Клеточные и гуморальные факторы ранней и поздней фаз аллергической реакции Наиболее частой причиной системных анафилактических реакций являются: 1) пищевые продукты: морепродукты, рыба, молоко, яйца, орехи, бобовые, цитрусовые клубника, сыр, шоколад и др.; 2) лекарственные препараты: антибиотики (в первую очередь - пенициллины), сульфаниламиды, витамины (особенно группы В), белковые препараты (кровь, плазма), миорелаксанты, наркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозаменители; 3) укусы насекомых (ос, пчел и др.); 4) паразиты (простейшие, гельминты); 5) инфекционные агенты (вирусы, особенно гепатита В и С, бактерии, грибы; 6) физические факторы: холод, тепло, физические нагрузки, инсоляция; 7) химические вещества: хром, никель, бытовая химия; 8) аэроаллергены: бытовые (домашняя пыль), эпидермальные, пыльцевые; 354 9) психогенные (нервно-психический стресс); 10) генетические дефекты: дефицит ингибитора С1 компонента комплемента. Схема 8.2. Иммунопатогенез ранней и поздней аллергической реакции Следует также отметить, что крапивница и отёк Квинке часто возникают на фоне других заболеваний (болезни пищеварительной системы, опухоли, коллагенозы и др.). У многих людей аллергия к вдыхаемым аллергенам проявляется атопическим ринитом (результат активации мукозных тучных клеток, ассоциированных с эпителием слизистой носа под влиянием аллергена, проникающего через слизистую). Клиническую картину атопического ринита вызывает преимущественно гистамин. Атопическую бронхиальную астму вызывает активация теми же вдыхаемыми аллергенами субмукозных тучных клеток нижних отделов дыхательных путей. Последующие обострения бронхиальной астмы могут провоцироваться различными другими факторами. Двухфазность аллергических реакций наблюдается и при 355 аллергических поражениях кожи. Местная активация тучных клеток кожи немедленно ведёт к местному повышению проницаемости сосудов и выходу жидкости из сосудов, проявляющемуся местным отёком и покраснением кожи. Через 8 часов у некоторых индивидуумов развивается и поддерживается более распространенный отёк, характеризующий позднюю фазу ответа. Массивный выброс гистамина активированными аллергеном тучными клетками кожи клинически проявляется крапивницей. После острой атопической реакции воспалительный процесс в коже нередко принимает хроническое течение, которое клинически проявляется экземой и рассматривается как атопический дерматит. Наиболее выраженными клиническими примерами реакций преимущественно ГНТ I типа являются поллинозы, аллергический ринит, бронхиальная астма, крапивница и отёк Квинке, атопический дерматит. Поллиноз (сенная лихорадка) – заболевание, обусловленное сенсибилизацией к пыльце различных растений, характеризующееся воспалением слизистых оболочек, преимущественно дыхательных путей и глаз. Поллинозами страдает от 3 до 20% населения земного шара. Это заболевание нередко предшествует бронхиальной астме. Поллиноз вызывается пыльцой различных растений, которая представляет собой мужские половые клетки. Установлено, что пыльца деревьев имеет до 3 антигенов, трав – до 5, сорняков – до 10, которые представлены преимущественно белками. Известны 3 группы растений, пыльца которых вызывает развитие поллиноза: деревья, злаковые травы, сорняки. В центральной полосе России причиной поллиноза наиболее часто бывают сорные злаки (тимофеевка, овсяница, ежа, лисохвост, мятлик, пырей и др.), деревья (орешник, ольха, береза, дуб, вяз и др.), сорняки (полынь, лебеда). На юге России основными аллергенами являются пыльца амброзии, полыни, подсолнечника, кукурузы. Концентрация пыльцы, вызывающая появление симптомов поллиноза должна быть не менее 10-50 зерен в 1м 3 воздуха. 356 Антигены присутствуют не только в пыльцевых зёрнах, но и в других частях растений (семена, листья), что является причиной перекрестной пищевой аллергии. Наиболее частыми факторами, способствующими развитию поллиноза, являются: отягощенная наследственность (у 60-80% больных), высокий уровень в крови общего и специфического IgЕ, курение, употребление кофе, алкоголя во время беременности, искусственное вскармливание, высокая концентрация пыльцевых аллергенов в окружающей среде, частые респираторно-вирусные инфекции, загрязнение окружающего воздуха поллютантами (окись азота, диоксид серы, озон, твердые частицы). Развитие поллиноза начинается с фазы сенсибилизации. Следующим этапом является дифференцировка Т-лимфоцитов в сторону Th2, которые продуцируют цитокины, отвечающие за синтез В-лимфоцитами (IL-4, IL-13) и активацию эозинофилов (IL-3, IL-5, GM-CSF). IgЕ и IgG 4 за счёт длинного Fc-фрагмента фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов слизистых оболочек дыхательных путей. Аллергическая реакция начинается с взаимодействия антигенов пыльцы с реагинами, что стимулирует секрецию тучными клетками гистамина, хемотаксических факторов, лейкотриенов и др. В результате через 15-20 мин развиваются клинические симптомы ранней фазы аллергической реакции (зуд, чихание, выделение из носа, приступообразный кашель, бронхоспазм и др.). Через 4-6 часов после взаимодействия с аллергеном формируется поздняя фаза реакции, в которой участвуют Эозинофилы, базофилы, лимфоциты, нейтрофилы. Накопление этих клеток обусловлено молекулами адгезии, что и приводит к развитию аллергического воспаления с гиперреактивностью дыхательных путей и конъюнктивы глаз к различным факторам внешней среды. Главную роль в формировании поздней фазы реакции играют эозинофилы, продукция которых увеличена в костном мозге, увеличена продолжительность их жизни, активирована способность прилипания к сосудистому эндотелию и 357 хемотаксису. Эндотелий также является активным участником воспаления. Под влиянием аллергенов, вирусов эпителиальные клетки продуцируют хемоаттрактанты (IL-8, MIP-1, MCP-1) и адгезионные молекулы (ICAM-1), привлекающие и активирующие эозинофилы, тучные клетки, базофилы и Т- лимфоциты. Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты.Распространенность бронхиальной астмы составляет от 1% до 12% в мире. Максимальное её распространение в странах с тёплым и сырым климатом, минимальное – в зоне пустынь и Заполярье, в России около 6%. Риску развития бронхиальной астмы способствует наследственность (до 40-45% среди родственников), вирусные респираторные заболевания во время беременности, токсикоз, вредные привычки, неправильное питание матери. Имеют значение в развитие бронхиальной астмы и факторы внешней среды: аллергены, инфекции, нервно-психические стрессы, химические препараты, физические воздействия. Патогенез бронхиальной астмы сложен и связан с развитием воспаления бронхов, в котором принимают участие иммунные реакции I, III и IV типов, но чаще других, ведущую роль играют механизмы гиперчувствительности первого (анафилактического) типа. I тип иммунологического реагирования осуществляется с участием клеток первого и второго порядка. Тучные клетки с IgЕ-антителами и базофилы первично вовлекаются в аллергическую реакцию при взаимодействии аллергена с IgЕ- антителами (клетки мишени первого порядка). Вторично вовлекаются в аллергическую реакцию эозинофилы, нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, лимфоциты и тромбоциты, за счёт действия на них продуктов активации клеток мишеней первого порядка. Привлеченные в зону аллергической реакции клетки-мишени второго порядка могут быть стимулированы к 358 секреции биологически активных веществ причиннозначимым аллергеном по IgЕ-опосредованному механизму. Эти медиаторы, воздействуя на ткани лёгких, вызывают повышение проницаемости сосудов, отёк ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизи слизистыми железами и бокаловидными клетками, раздражение периферических нервных рецепторов, что и формирует клиническую симптоматику бронхиальной астмы. Для III типа гиперчувствительности бронхиальной астмы характерно образование иммунных комплексов (артюсоподобная реакция), что сопровождается активацией системы комплемента, агрегацией тромбоцитов, с последующим повреждением тканей, на которых фиксировались иммунные комплексы. При IV типе гиперчувствительности бронхиальной астмы (клеточно- опосредованная реакция) происходит взаимодействие несущих на своей поверхности специфические рецепторы лимфоцитов (сенсибилизированные Т-лимфоциты) с представленным на макрофаге антигеном, что вызывает высвобождение лимфокинов, опосредующих развитие ГЗТ. Все типы иммунологических реакций имеют три стадии: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую. Развивающиеся немедленные реакции по I, IgЕ-зависимому типу (т.е., возникающие через несколько минут после контакта с аллергеном) могут быть ответом на атопические (неинфекционные) аллергены, но известно, что они могут развиваться и по III типу с участием IgG 4 -антител, и протекать в более поздние сроки. Реакции, возникающие на инфекционные антигены (бактерий, вирусов, грибов) могут быть немедленными и замедленными (развиваются через 2-3 суток). Ответ по IgЕ-типу часто наблюдается на нейссерии, клебсиеллы, гемофильную палочку, стафилококки, хламидии, микоплазмы, различные виды грибов и вирусов. 359 Крапивница – гетерогенное заболевание, характеризующееся появлением кожной сыпи, первичным элементом которой является волдырь или папула. Отёк Квинке (гигантская крапивница, ангионевротический отёк) - наследственное или приобретенное заболевание, характеризующееся отёком кожи, подкожной клетчатки, а также слизистых оболочек различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной и др.). Практически любой антиген или аллерген пищевой, лекарственной, инфекционной, бытовой природы может явиться этиологической причиной крапивницы или отёка Квинке. По механизму развития различают аллергическую, неаллергическую и идиопатическую формы заболевания. Аллергическая крапивница и отёк Квинке обусловлены I, реже II и III типами реакций гиперчувствительности. В зависимости от типа аллергена, вызывающего развитие заболевания различают: атопическую, инфекционно- аллергическую, аутоиммунную крапивницу (опухоли желудка, кишечника, коллагенозы, аутоиммунный тиреоидит). Неаллергические крапивница и отёк Квинке обусловлены: неспецифическим высвобождением гистамина из тучных клеток, избыточным выделением ацетилхолина, активацией системы комплемента по альтернативному пути, дефицитом ингибитора С1 компонента комплемента и др. При острой крапивнице отмечается отёк эпидермиса и сосочкового слоя дермы, расширение капилляров и артериол. При хроническом течении заболевания наблюдаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из Т- лимфоцитов, моноцитов, тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов. Реакции гиперчувствительности типа опосредованы IgG- или IgМ- антителами к антигенам клеточной поверхности, которые, связываясь с определенными клетками или тканями, вызывают развитие реакций гиперчувствительности типа. Локализация возникающих повреждений 360 ограничена клетками или тканями, экспонирующими соответствующие антигены на своей поверхности. Прикрепившись к поверхности клеток или тканей антитела могут связывать и активировать компонент С1 комплемента, вызывая последующие эффекты антителозависимой цитотоксичности, отраженные на схеме 8.3. Схема 8.3. Антителозависимая цитотоксичность. Все эффекторные клетки (К-клетки, тромбоциты, нейтрофилы, эозинофилы и клетки мононуклеарно-фагоцитарного ряда) обладают рецепторами к Fc-фрагменту, посредством которых они взаимодействуют с антителами, фиксированными в тканях на клетках мишенях. Активация С3 может непосредственно приводить к комплемент-опосредованному лизису клеток-мишеней или способствовать связыванию фагоцитов с их мишенями - при участии субкомпонентов комплемента С3b, C3bi, C3d, которые одновременно активируют фагоциты. Комплемент-опосредованный лизис показан на рисунке. Наиболее яркие примеры ГНТ типа – это антиэритроцитарные реакции. Они могут вызвать тяжелые последствия в следующих случаях: - переливание несовместимой крови, когда реципиент сенсибилизирован к поверхностным антигенам эритроцитов донора. 361 Трансфузионные реакции на эритроциты вызываются антителами к антигенам групп крови; - гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате сенсибилизации беременной женщины эритроцитами плода, когда материнские антитела к групповым антигенам крови плода проходят через плаценту и разрушают его эритроциты; - аутоиммунные гемолитические анемии, когда больной сенсибилизирован собственными эритроцитами. Кроме того, возможны реакции ГНТ типа, когда антитела повреждают клетки и ткани вследствие активации комплемента, а также связывания и активации эффекторных клеток, несущих Fc -рецепторы. Повреждения тканей могут вызывать антитела к базальным мембранам. Клиническими примерами такой патологии могут быть больные с тиреоидитом Хашимото, с синдромом Гудпасчера, когда повреждаются антителами клетки почечных клубочков. Реакции гиперчувствительности типа, или болезнь иммунных комплексов, развиваются в результате повреждения, опосредуемые комплементом и эффекторными клетками. Болезни иммунных комплексов разделяют на три большие группы: 1). Связанные с персистенцией инфекции, сочетающиеся со слабым гуморальным ответом, приводящие к постоянному образованию иммунных комплексов и к их отложению в тканях. К болезням с такой этиологией относятся проказа, малярия, геморрагическая лихорадка денге, вирусный гепатит, стафилококковый эндокардит. 2). Связанные с аутоиммунными заболеваниями. Характеризуются хроническим образованием иммунных комплексов вследствие непрерывной продукции антител к аутоантигенам. В подобных случаях моноцитарно- фагоцитарная система неэффективна и комплексы откладываются в тканях 362 (почки, суставы, артерии, кожа). К клиническим примерам относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полиомиозит. 3). Связанные с вдыханием антигенного материала, иммунные комплексы могут образовываться на поверхности полостей. Антигенами, приводящими к развитию реакций ГНТ типа, могут быть термофильные актиномицеты, живущие в заплесневелом сене; сывороточный белок, присутствующий в экскрементах голубей; сывороточный белок, присутствующий в моче крыс вивария; споры гриба Penicilliumcasei, вызывающие болезнь сыроделов; белки лисьего меха, вызывающие болезнь меховщиков. Все эти заболевания развиваются лишь при повторном контакте с антигеном. Антитела к таким антигенам относятся преимущественно к классу IgG, а не IgЕ. Иммунные комплексы способны инициировать разнообразные воспалительные процессы: - они взаимодействуют с системой комплемента, способствуя образованию анафилотоксинов С3а и С5а, которые стимулируют выделение вазоактивных аминов и хемотаксических факторов из тучных клеток и базофилов; - в присутствии иммунных комплексов активируются макрофаги, выделяющие цитокины (TNF и IL-1), которые играют важную роль в процессах воспаления; - комплексы непосредственно взаимодействуют с базофилами и тромбоцитами через Fc-рецепторы, что приводит к высвобождению вазоактивных аминов. - Выделяющиеся вазоактивные амины приводят к сокращению эндотелиальных клеток и тем самым увеличивают сосудистую проницаемость. Повышенная проницаемость сосуда создает возможность отложения иммунных комплексов в его стенке. Иммунные комплексы индуцируют агрегацию тромбоцитов и активацию комплемента. 363 Агрегированные Тромбоциты формируют микротромбы на базальной мембране эндотелия. К месту образования микротромбов подходят нейтрофилы, но они не способны поглотить комплексы, а в результате Фагоцитоза выделяют лизосомные ферменты, вызывающие дальнейшее повреждение сосудистой стенки. Механизмы гиперчувствительности , IV типов показаны на рис. 8.3. Рис. 8.3. Повреждение сосудистой стенки, отложение иммунных комплексов, активация системы комплемента при 3-ем типе; наличие сенсибилизированных Т-лимфоцитов – необходимое условие развития реакций 4-го типа (по Д. Мейл, Дж. Бростофф, 2007) Особым примером ГНТ типа является «сывороточная болезнь» – системная иммунокомплексная реакция. Такую реакция часто вызывает повторное введение лечебно-профилактических лошадиных сывороток против бактериальных токсинов, против яда змей и др. Наиболее частой причиной являются противостолбнячная, противодифтерийная, противоботулиническая, противогангренозная, антилимфоцитарная сыворотка, антирабический -глобулин, противостафилококковый иммуноглобулин. Показано, что сывороточная болезнь возникает прямо 364 пропорционально дозе введенного белка. Заболевание развивается через 7-10 дней после введения сыворотки, когда образуются специфические антитела против чужеродных антигенов сыворотки. Образующиеся в зоне преобладания антигена нерастворимые иммунные комплексы (ИК) связываются с Fc R на поверхности тучных клеток с последующей их дегрануляцией и выбросом гистамина. ИК, образующиеся повсюду, связываются с Fc рецепторами лейкоцитов или с рецепторами для комплемента и вызывает повреждение тканей. Общим симптомом сывороточной болезни является лихорадка, а локальные проявления определяются преимущественной локализацией отложений ИК: васкулиты (при отложении ИК в сосудистой стенке), артриты (при отложении ИК в суставах), нефрит (при отложении ИК в гломерулах почек). После повторного введения лошадиной сыворотки сывороточная болезнь развивается через 1-2 дня в связи с более быстрым накоплением специфических антител (рис. 8.4). Рис.8.4. Отложение иммунных комплексов и повреждение сосудистой стенки Хроническое персистирование вирусного антигена приводит к развитию реакций иммунокомплексного типа и в случае хронического 365 вирусного гепатита, так как иммунный ответ не приводит к быстрому очищению организма от инфекционных антигенов. Отложение депозитов ИК в мелких сосудах разных тканей ведет к повреждению кожи, почек, нервов. Морфологической картиной сывороточной болезни является гиперергический васкулит с поражением артерий, капилляров и венул. В поврежденных сосудах наблюдается отложение иммунных комплексов и комплемента. Среди клеток преобладают нейтрофилы и макрофаги, разрушение которых сопровождается высвобождением ядер. В сердце возможно развитие эндокардита, миокардита и перикардита, коронариита, в почках – гломерулонефрита. В суставах наблюдается отложение фибрина и клеточных инфильтратов в синовиальной оболочке. Возможна гиперплазия лимфатических узлов и селезенки. В настоящее время гораздо чаще развиваются симптомы, напоминающие сывороточную болезнь, которые возникают при введении небелковых средств (лекарственные препараты – пенициллин, цефалоспорины, тетрациклины, фторхинолоны, сульфаниламиды, препараты золота, иода и др.; яды насекомых; вакцины). В этом случае используется термин «сывороточноподобное заболевание» или «сывороточная реакция». Гиперчувствительность V типа (замедленная-ГЗТ) – это реакции, проявляющиеся не ранее, чем через 12 часов и обусловлены клеточными, а не гуморальными иммунными механизмами.Это реакции, связанные с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Обязательным условием развития ГЗТ IV типа является предшествовавшая сенсибилизация специфическим антигеном- аллергеном, чаще всего инфекционной природы. Преобладание в микроокружении очага воспаления Th0 в момент распознавания антигена, провоспалительных цитокинов IL-12 и IFN создаёт условия для их дифференцировки в направлении Th1. Основными участниками иммунного воспаления являются Th1, моноциты, макрофаги эндотелиальные клетки. Среди них продуктами Th1 являются IFN , TNFβ, IL-2, IL-8, GM-CSF; 366 активированными макрофагами продуцируются IL-1, TNFα, IL-6, IL-8. В реакциях ГЗТ различают острую фазу и стадию хронического воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным ответом, но отличается тем, что макрофаги исходно активируются не микробными продуктами, а IFN и другими цитокинами (MIF, GM-CSF). Продукты активированных Т-лимфоцитов IL-3, GM-CSF стимулируют и продукцию моноцитов, и их рекрутирование из кровяного русла (TNFα, TNFβ, МСР). В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат. При повторном поступлении антигена, стимулированные Т-лимфоциты секретируют множество цитокинов, функционирующих в качестве медиаторов ГЗТ. Цитокины, продуцируемые Th1, вызывают приток и активацию макрофагов. Цитокины, продуцируемые Th2, вызывают приток эозинофилов. В стадии хронического воспаления провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNFα) стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Так перечисленные выше провоспалительные цитокины в результате совместного действия с ростовыми факторами (PDGF-тромбоцитарного фактора роста фибробластов, TGFβ-трансформирующего ростового фактора, FGF-фактора роста фибробластов) при длительной активации макрофагов в очаге хронического иммунного воспаления приводят к замещению тканей органов фиброзной тканью. Фиброз способствует хроническому иммунному воспалению, которое приходит на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена. При хроническом течении воспаления с персистенцией сдвигов сывороточных белков, связанных с воспалительным ответом, повышенный уровень сывороточного амилоида А может вести к его отложению в интерстициальных тканях в форме фибрилл. Развивается амилоидоз, нарушающий жизненно важные функции. 367 В случае персистенции микробных антигенов (при лепре, туберкулезе) развивается хроническая местная повреждающая реакция ГЗТ. В очаге воспаления накапливаются провоспалительные цитокины, большое количество увеличенных в размерах макрофагов, которые сливаются, образуют большие многоядерные клетки. Совокупность активированных макрофагов, NK, CTL, с пролиферирующими лимфоцитами и фибробластами, с зонами фиброза и некроза формируют «гранулёмы». Гранулёмы возникают в местах персистенции не удаленных возбудителей и иммунных комплексов. Следствием гранулёмы может быть деструкция ткани до некроза с последующим фиброзом. Подобные проявления ГЗТ развиваются при паразитарных инвазиях и микозах. При вирусных инфекциях (вирусы семейства Herpesviridae) ведущую роль играют CTL, которые повреждают инфицированные вирусами клетки. При вирусном гепатите С (НСV) в печени больных преобладают Th1, продуцирующие IFN , а при вирусном гепатите В (HBV) большинство Т- лимфоцитов в печени относятся к Th0, которые дифференцируются Th2, контролирующие гуморальный ответ. А. Ройт (2000) выделил три варианта развития реакций гиперчувствительности V типа: контактная (развивается в течение 48-72 ч), туберкулиновая (48-72 ч), гранулематозная (21-28 сут). Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной реакцией в месте воздействия антигена (никель, хромат, токсические вещества). Ключевая роль при контактной гиперчувствительности играют клетки Лангерганса и кератиноциты. Основными антигенпрезентирующими клетками в этом случае служат дендритные клетки Лангерганса, локализованные в надбазальном слое эпидермиса. Реакции контактной гиперчувствительности протекают в две стадии: сенсибилизации и проявления. В процессе сенсибилизации образуются Т-клетки иммунологической памяти. У человека период сенсибилизации длится 10-14 суток. Сенсибилизация 368 зависит, прежде всего, от дозы гаптена на единицу площади кожи, а не от общей дозы или общей площади, на которую воздействует гаптен. Фаза проявления реакции протекает с участием лимфоцитов CD4 + и моноцитов. Наиболее раннее (через 4-8 ч) гистологическое изменение состоит в появлении мононуклеарных клеток вокруг производных кожи и кровеносных сосудов. Макрофаги проникают в дерму и эпидермис через 48 ч. Количество инфильтрирующих эти слои кожи клеток достигает максимума через 48-72 ч, причем большинство лимфоцитов относится к популяции CD4 + и лишь немногие к CD8 + . Менее 1% инфильтрирующих кожу клеток принадлежит к одному клону (а именно к клону антигенспецифических клеток, иммунологической памяти – Th1-клеток CD4 + ). Центральная роль в сложных взаимодействиях между клетками Лангерганса, Т-клетками CD4 + , кератиноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками при контактной реакции гиперчувствительности принадлежит цитокинам и простагландинам (IL-1, IL-6, IFN , GM-CSF). Это приводит к активации и пролиферации Т- клеток CD4 + , повышению экспрессии молекул ICAM-1 и МНС класса II на поверхности кератиноцитов и эндотелиальных клеток, а также привлечению в кожу Т-клеток и макрофагов. Гиперчувствительность туберкулинового типа. Эта форма гиперчувствительности впервые описана Кохом. Кожная туберкулиновая проба позволяет выявить реакцию на растворимый антиген у ранее инфицированных лиц. После введение антигена сенсибилизированным лицам антигенспецифические Т-клетки активируются и начинают секретировать цитокины, опосредующие реакцию гиперчувствительности. Выделяемые Т- клетками TNF и TNF действуют на эндотелий кожных сосудов, индуцируя последовательную экспрессию молекул адгезии - Е-селектина, ICAM-1 и VCAM-1. Эти молекулы связываются рецепторами на поверхности лейкоцитов и привлекают их к месту реакции. На протяжении 4 ч здесь скапливаются нейтрофилы, но через 12 ч их заменяют моноциты и Т-клетки, 369 Инфильтрат, распространяясь, разрушает пучки коллагена дермы, увеличивается до максимальных размеров через 48 час. Количество Т-клеток CD4 + в инфильтрате примерно вдвое превышает число клеток CD8 + Примерно 80-90% всех клеток инфильтрата приходится на долю моноцитов. Лимфоциты и макрофаги, присутствующие в инфильтрате, экспрессируют молекулы МНС класса II, что повышает способность активированных макрофагов презентовать антиген. Гранулематозная гиперчувствительность. Именно этими реакциями обусловлены многие проявления заболеваний, связанных с Т-клеточными иммунными реакциями. Обычно гранулематозные реакции развиваются при внутриклеточной персистенции в макрофагах микроорганизмов или других частиц, которые клетка не способна разрушить. Гистологически гранулематозная реакция резко отличается от реакции туберкулинового типа. Однако обе они часто развиваются при сенсибилизации одними и теми же микробными антигенами (M. tuberculosis, M. leprae). В центре иммунологической гранулемы, как правило, расположены эпителиоидные клетки и макрофаги, иногда вместе с гигантскими клетками (образуются при слиянии эпителиоидных клеток), которые окружены зоной лимфоцитов. При гранулематозных реакциях активированные макрофаги являются основным источником TNF и IL-12 , вследствие их активации бактериальными продуктами. Активация Т-клеток этими цитокинами приводит к выделению IFN , IL-3, GM-CSF , которые активируют макрофаги, помогая уничтожению внутриклеточных инфектов. Неспособность ликвидировать антигенный стимул обуславливает постоянное выделение цитокинов и дифференцировку макрофагов в эпителиоидные клетки, которые секретируют большое количество TNF . Некоторые эпителиоидные клетки сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки. Методические подходы к диагностике аллергических заболеваний. Аллергические заболевания, как правило, сопровождаются длительным и 370 тяжелым течением, которые приводят к длительной нетрудоспособности наиболее молодых слоев общества. Поэтому ранняя специфическая диагностика аллергопатологий является чрезвычайно актуальной. Основным принципом выявления истинных аллергических реакций (заболеваний) является обнаружение специфических антител или факта их присутствия. Все методы специфической диагностики базируются на знании свойств аллергических антител: - способность реагинов фиксироваться в коже и слизистых, что позволило с диагностической целью использовать кожные тесты – прямые (скарификационные, внутрикожные), непрямые (тест Праустница-Кюстнера) и провокационные (ингаляционный, конъюнктивальный, назальный); - способность IgЕ фиксироваться на клетках-мишенях с последующими, видимыми под микроскопом морфологическими выявлениями их и, соответственно, использование клеточных прямых и непрямых тестов – тест дегрануляции тучных клеток, базофилов; - способность аллергических антител к преципитации и, соответственно, использование тестов преципитации в сыворотке или агаре; - высвобождение под действием комплекса антиген-антитело медиаторов аллергии повлекло за собой внедрение многочисленных тестов определения концентрации гистамина, серотонина, ацетилхолина, простагландинов, интерлейкинов и других вазоактивных веществ. Следует отметить, что эти методы достаточно сложны и требуют дорогостоящего оборудования и реактивов. Для специализированной диагностики аллергических реакций используются методы, позволяющие непосредственно обнаруживать аллергические антитела в сыворотке крови и секретах (слюне, бронхиальных смывах, назальном секрете и др.). При аллергологическом обследовании условно можно выделить тесты 1-го, 2-го и 3-го уровней. 371 Тесты 1-го уровня позволяют выявить выраженные нарушения в аллергологическом статусе, являются информативными, специфическими и с достаточной степенью вероятности позволяют диагностировать атопические заболевания, даже протекающие латентно; тесты первого уровня обязаны выполнять в любом аллергологическом кабинете в поликлинических условиях, они включают: - аллергологический анамнез; - фармакологический анамнез; - пищевой анамнез; - тесты с атопическими аллергенами; - определение уровней общего IgЕ в сыворотке крови; - лабораторные методы – клинический анализ крови (выявление эозинофилии), цитологическое исследование секретов (мазки из носа, конъюнктивы и т.д.) на эозинофилию. К тестам 2-го уровня относятся: - внутрикожные тесты с аллергенами; - провокационные тесты (ингаляционный, оральные, назальные, конъюнктивальные и др.); - уровень специфических IgЕ (к лекарственным препаратам, клещам домашней пыли, эпителию и перхоти животных, перьям птиц, белкам сыворотки и выделениям животных, продуктам питания, травам, ядам насекомых, гельминтам, инфекционным антигенам, пыльце деревьев, профессиональным аллергенам, древесной пыли, пыльце трав и др.); - тесты преципитации, позволяющие выявить наличие преципитирующих антител; - оценка иммунного статуса; - клеточные тесты. Тесты 2-го уровня выполняются как в амбулатории, так и в стационаре. 372 Выполнение тестов 3-го уровня возможно только в крупных аллергологических центрах. Они позволяют выявить интимные механизмы аллергологических заболеваний и часто представляют собой больше научный интерес, чем практический. К тестам 3-го уровня относятся: - определение специфических иммуноглобулинов в сыворотке крови (их субклассов); - специфическое высвобождение гистамина из базофилов; - изучение состояния системы интерлейкинов; - определение уровней простагландинов; - изучение чувствительности рецепторного аппарата к специфическим антигенам и неспецифическим медиаторам; - определение уровней медиаторов аллергии, ферментов и других биологически активных веществ, участвующих в реализации аллергических реакций. Несомненно, что тесты 2-го и 3-го уровней будут пополняться новыми методами, разработанными по мере совершенствования наших знаний и позволяющих выявить нарушения иммунного ответа на клеточном и цитокиновом уровнях. Вопросы для самоконтроля 1. От чего зависит тяжесть симптомов при ГНТ I типа? 2. Какова природа большинства аллергенов? 3. Какие механизмы лежат в основе хронических симптомов аллергии? 4. Каковы перспективы лечения аллергических заболеваний? |