Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Глава 7. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ 7.1. Вакцинные препараты Иммунный ответ на введение антигена всегда строго специфичен, кроме того, один и тот же антиген вызывает иммунный ответ различной интенсивности – от слабого или даже нулевого до очень сильного, в соответствии с генотипом. Напротив, один и тот же организм бывает в разной степени реактивным по отношению к различным антигенам. Это связано с тем, что специфический иммунный ответ регулируется генами иммунной реакции, сцепленными с главной генетической системой гистосовместимости. Лица, несущие антигены этого комплекса (HLA), характеризуются иммунной дефектностью в отношении того или иного инфекционного агента (вируса, бактерии и др.). Некоторые из антигенов HLA сцеплены с генами, контролирующими силу иммунного ответа к данному возбудителю. При этом последний может задерживаться в организме, вызывая развитие латентной инфекции с различного рода нежелательными последствиями. Имеются существенные различия в силе иммунной реакции на введение живых и инактивированных вакцин, на первичное и повторное введение вакцинных антигенов. При первичном введении (вакцинации) иммунная реакция развивается на живые вакцины по истечении как бы инкубационного периода и проявляется ослабленным симптомокомплексом естественной инфекции. Иммунный ответ в этом случае характеризуется появлением в крови антител класса IgМ с последующим переключением на синтез IgG. Очевидно, что образуются и клетки иммунной памяти. При повторном введении антигена (ревакцинация) характер иммунного реагирования также будет зависеть от вида вакцины (живая или инактивированная). При введении инактивированной вакцины возникает 321 бустерный эффект за счёт включения клеток памяти. При этом практически сразу начинается продукция специфических антител, в основном IgG, и их уровень бывает более значительным, чем при первичном введении. Третья доза антигена еще более усиливает процесс антителообразования, но эта закономерность не бесконечна, поскольку сила иммунного ответа генетически детерминирована. Последующие дополнительные дозы антигена могут и не привести к усилению антителопродукции, а наоборот – могут вызвать состояние иммунодепрессии. Различают первичную и вторичную иммунную недостаточность. Первичная иммунная недостаточность – это генетически обусловленная неспособность организма реализовывать то или иное звено иммунного ответа. В аспекте активной иммунизации важно иметь в виду, что лицам, страдающим первичной иммунной недостаточностью, особенно с врожденным дефицитом клеточного иммунитета и комбинированными иммунодефицитами, противопоказаны прививки живыми вакцинами. Вторичная иммунная недостаточность обычно бывает транзиторной, вызывается повторными заболеваниями, хроническими инфекциями, длительным применением кортикостероидной или лучевой терапии, злокачественными новообразованиями и другими причинами. Вместе с тем, нередко выявляемые отклонения иммунологических показателей (в субпопуляциях лимфоцитов, уровней иммуноглобулинов и др.), зачастую трактуемые как вторичный иммунодефицит, существенно не влияют на выработку иммунитета и не могут считаться препятствием к проведению вакцинации. Кроме иммунодефицитов, к патологическим изменениям со стороны иммунокомпетентных клеток относят аллергию. Таким образом, при проведении вакцинопрофилактики необходимо учитывать следующие практические выводы: 322 1. Получение напряженного и длительного иммунитета обеспечивается путем повторного введения вакцинных препаратов. 2. Для поддержания защитного уровня специфического иммунитета при проведении активной иммунизации большое значение имеет схема введения вакцинного препарата с определенными интервалами. 3. Иммунный ответ на вакцинацию строго специфичен и индивидуален. Активная иммунизация не обеспечивает развития у всех прививаемых одинаковой невосприимчивости. Существуют группы лиц, которые в силу тех или иных обстоятельств (индивидуальные особенности иммунного ответа, длительный прием цитостатиков, крайняя степень нарушения питания, первичный иммунодефицит и др.) не способны к полноценной выработке антител. 4. Наиболее эффективный искусственный иммунитет можно получить к тем инфекциям, после которых создаётся достаточный естественный иммунитет и, наоборот, в тех случаях, когда после болезней формируется слабый иммунитет или таковой вовсе отсутствует, активная иммунизация часто оказывается малоэффективной. 5. Активная иммунизация приводит к выработке специфических антител лишь после определенного периода времени, поэтому её применение целесообразно, главным образом, в профилактических целях, тогда как использование с лечебными целями имеет ограниченное значение. Характеристика вакцинных препаратов. К вакцинам относятся препараты, получаемые из бактерий, вирусов, грибов, простейших, а также из продуктов их жизнедеятельности. Все вакцины можно разделить на две основные группы: инактивированные и живые. Инактивированные: корпускулярные (цельновирионные) вакцины, представляют собой бактерии и вирусы инактивированные путём химического (формалин, спирт, фенол) или физического (тепло, ультрафиолетовое облучение) воздействия или комбинацией обоих факторов. 323 Для приготовления корпускулярных вакцин используют, как правило, вирулентные штаммы микроорганизмов, поскольку они обладают наиболее полным набором антигенов. Примерами корпускулярных вакцин являются коклюшная (компонент АКДС-вакцины), антирабическая, лептоспирозная, гриппозные цельновирионные инактивированные вакцины, вакцины клещевого и японского энцефалита и ряд других. Помимо цельновирионных, в практике используют также расщепленные или дезинтегрированные препараты (сплит-вакцины), в которых структурные компоненты вириона разъединены с помощью детергентов. Химические вакцины представляют собой антигенные компоненты, извлеченные из микробной клетки, которые определяют иммуногенный потенциал клетки. Для их приготовления используют различные физико- химические методики. К вакцинам такого рода относятся вакцины менингококковых групп А и С полисахаридные, вакцина против гемофильной инфекции типа b полисахаридная, вакцина пневмококковая полисахаридная, вакцина брюшнотифозная – Vi-антиген брюшнотифозных бактерий. Так как бактериальные полисахариды являются Тимуснезависимыми антигенами, то для формирования Т-клеточной иммунной памяти используют их конъюгаты с белковым носителем (дифтерийным или столбнячным анатоксином в количестве, не стимулирующим выработку соответствующих антител, или с белком самого микроба, наружной оболочки пневмококка). К этой же категории могут быть отнесены субъединичные вирусные вакцины, содержащие отдельные структурные компоненты вируса, например, субъединичная гриппозная вакцина, состоящая из гемагглютинина и нейраминидазы. Важная отличительная особенность химических вакцин – их низкая реактогенность. Рекомбинантные вакцины – в качестве примера можно назвать вакцину против гепатита В, для производства которой применяют рекомбинантную технологию. Участок гена, кодирующий синтез 324 поверхностного антигена вируса гепатита В (HbsAg), встраивают в ДНК дрожжевых клеток, которые размножаясь осуществляют продукцию данного антигена. Белок HbsAg выделяют из дрожжевых клеток путем разрушения последних и подвергают очистке с помощью химических и физических методов. В результате полученный препарат HbsAg полностью освобождается от дрожжевой ДНК и содержит лишь следовое количество белка дрожжей. Для создания полноценного иммунитета обычно необходимо двукратное или трехкратное введение инактивированных вакцин. Развивающийся после этого иммунитет относительно кратковременен и для поддержания его на высоком уровне требуются ревакцинации. К этой же подгруппе могут быть отнесены и анатоксины, которые представляют собой бактериальные экзотоксины, обезвреженные длительным воздействием формалина при повышенной температуре. Подобная технология получения анатоксинов, с сохранением антигенных и иммуногенных свойств, делает возможной реверсию их токсичности. В процессе производства анатоксины подвергаются очистке от балластных веществ (питательной среды, продуктов метаболизма и распада микробной клетки). Анатоксины выпускают в виде монопрепаратов (дифтерийный, столбнячный, стафилококковый и др.) и ассоциированных препаратов (дифтерийно-столбнячный). Для достижения напряженного антитоксического иммунитета требуются, как правило, двукратное введение препаратов анатоксинов и последующая ревакцинация. При этом их профилактическая эффективность достигает 95-100% и сохраняется в течение нескольких лет. Важной особенностью анатоксинов является также и то, что они обеспечивают в организме привитого сохранение стойкой иммунной памяти. Другой не менее важной особенностью анатоксинов является их 325 относительно низкая реактогенность, что позволяет свести к минимуму перечень противопоказаний к их применению. Живые вакцины изготовляются на основе аттенуированных штаммов со стойко закрепленной авирулентностью. Будучи лишенными, вызывать инфекционный процесс, они сохранили способность к размножению в организме вакцинированного. Развивающаяся вследствие этого вакцинальная инфекция приводит в большинстве случаев к формированию стойкого иммунитета. Живые вакцины, за исключением полиомиелитной, выпускаются в лиофилизированном виде, что обеспечивает их стабильность в течение относительно длительного срока. Аутовакцина. Одним из существенных недостатков вакцин, приготовленных из музейных штаммов бактерий, являются трудности в подборе культур бактерий с достаточно универсальным антигенным набором. Только в случае использования для приготовления вакцины возбудителя, выделенного от больного (аутовакцины), с последующей аутовакцинотерапией его, с учетом индивидуальной реактивности больного, наступает полноценный специфический иммунитет. Аутовакцинотерапия используется, как правило, при лечении хронических гнойно-септических инфекций. Методика приготовления убитых аутовакцин может быть разнообразной (гретая, формалинизированная, с использованием бактерицидных свойств рыбьего жира). Курс аутовакцинотерапии проводится дробно, в постепенно возрастающих дозах препарата, что проводится с целью десенсибилизации (снятия повышенной чувствительности организма к антигену). Аутовакцина может вводиться как парентеральным, так и пероральным способами (например, при дисбактериозе кишечника используют пероральное введение аутовакцины). Перспективно применение аутовакцинотерапии при злокачественных новообразованиях. 326 Препятствием на пути широкого использования аутовакцин служит сложность выделения микроба-возбудителя, длительность процесса их изготовления, а также невозможность их применения с профилактической целью для иммунизации большого контингента больных в предоперационном периоде. Вакцина из «госпитальных» штаммов возбудителей гнойно- септических инфекций. Преимуществом вакцины, приготовленной из наиболее часто и устойчиво встречающихся в данном лечебном учреждении (закрытом коллективе), так называемых «госпитальных», «ведущих» штаммов возбудителей гнойно-септических инфекций является: 1. В такой вакцине более полно (по сравнению со стандартными вакцинами из «музейных» культур) представлен антигенный набор, соответствующий антигенам «госпитальных», циркулирующих в данном лечебном учреждении возбудителей; 2. Наличие вакцины из «госпитальных» штаммов дает возможность одновременно профилактически иммунизировать большие группы больных, обеспечивая при этом надежную защиту против гнойных осложнений, вызванных «госпитальными» штаммами; 3. Применение вакцины из «госпитальных», «ведущих» штаммов позволяет добиться защиты против внутригоспитальных инфекций, вызванных «госпитальными» штаммами, резистентных к антимикробным препаратам; 4. Вакцина из «госпитальных» штаммов позволяет добиться терапевтического эффекта при применении её в случае возникновения в послеоперационном периоде осложнений в виде гнойно-септических инфекций, не дожидаясь выделения аутокультуры и приготовления аутовакцины, 327 Требования, предъявляемые к приготовлению аутовакцин и вакцин из «госпитальных» штаммов такие же, как и для стандартных вакцин из «музейных» культур бактерий. Состав вакцин. В состав вакцин, помимо аттенуированных микроорганизмов или антигенов, обеспечивающих развитие специфической невосприимчивости, входят и другие компоненты, которые можно разделить на две группы. В качестве стабилизаторов используются только вещества, внесённые в фармакопейные статьи: сахароза, лактоза, альбумин человека, натрия глутамат. Наличие их в препарате не оказывает, какого либо влияния на реактогенность. Назначение консервантов – химических веществ, оказывающих бактерицидное действие, - состоит в обеспечении стерильности инактивированных вакцин, выпущенных стерильными. Наиболее распространенным консервантом является мертиолат натрия (тиомерсал), представляющий собой органическую соль ртути. Содержание препарата в АКДС-вакцине, анатоксинах, вакцине против гепатита В и других сорбированных препаратах не более 50 мкг в дозе. В качестве адъюванта используют, как правило, алюминия гидроксид. Вторая группа включает вещества, присутствие которых в вакцинах обусловлено технологией их производства (гетерологичные белки субстрата культивирования, например – овальбумин в гриппозных вакцинах, антибиотики, вносимые в культуру клеток при производстве вирусных вакцин, компоненты питательной среды, вещества, используемые для вакцинации). По требованиям ВОЗ, содержание гетерологичного белка в парентерально вводимых вакцинах не должно превышать 0,5 мкг в прививочной дозе, а содержание антибиотиков (канамицина или мономицина) в коревой, паротитной и краснушной вакцинах должно быть не выше 10 ЕД в прививочной дозе. При производстве вирусных вакцин запрещено 328 использовать в качестве тканевых культур клетки злокачественных опухолей, а также антибиотики, обладающие выраженными сенсибилизирующими или токсическими свойствами (пенициллин и его производные, стрептомицин, тетрациклины). При производстве бактериальных вакцин антибиотики не используются вовсе. Перечень вакцин, выпускаемых в Российской Федерации, представлен в табл. 7.1. Таблица 7.1. Вакцины, выпускаемые в Российской Федерации Виды вакцин Инфекции, для профилактики которых применяются вакцины Живые вакцины Бруцеллез, грипп, корь, Ку-лихорадка, желтая лихорадка, эпидемический паротит, полиомиелит, сибирская язва, туберкулёз, сыпной тиф, туляремия, чума Убитые (инактивированные) и субъединичные вакцины Бешенство, брюшной тиф, грипп, клещевой энцефалит, коклюш, холера, лептоспироз, гепатит А, сыпной тиф, герпес Химические вакцины Менингококковая инфекция, холера, брюшной тиф Анатоксины Дифтерия, столбняк, гангрена, ботулизм, холера, стафилококковые и синегнойная инфекции Рекомбинантные вакцины Гепатит В Гриппозная вакцина с полиоксидонием Грипп, ОРЗ, аденовирусные инфекции Вакцинация населения Российской Федерации производится согласно Национальному календарю профилактических прививок, утвержденному Приказом Минздравсоцразвития от 31.01.2011 г. № 51н (табл. 7.2). 329 Таблица 7.2. Национальный календарь профилактических прививок Возраст Наименование прививки Вакцины Новорожденные (в первые 24 ч жизни) Гепатитная B (1-я прививка) Эувакс В 0,5* Новорожденные (3-7 дней) Туберкулезная (1-я прививка) БЦЖ-М* 1 мес Гепатитная B (2-я прививка) (в том числе дети из групп риска) 2 Эувакс В 0,5* 2 мес Гепатитная B (3-я прививка) (дети из групп риска) Эувакс В 0,5* 3 мес Дифтерийно-коклюшно-столбняч- ная (1-я прививка) Полиомиелитная (1-я прививка) Инфанрикс* Имовакс* Полио* Пентаксим* Против гемофильной инфекции (1-я прививка) Акт-ХИБ* Хиберикс* Пентаксим * 4,5 мес Дифтерийно-коклюшно-столбняч- ная (2-я прививка) Полиомиелитная (2-я прививка) Инфанрикс * Имовакс * Полио* Пентаксим * Против гемофильной инфекции (2-я прививка) Акт-ХИБ* Хиберикс* Пентаксим * 6 мес Гепатитная B (3-я прививка) Эувакс В 0,5* Дифтерийно-коклюшно-столбняч- ная (3-я прививка) Полиомиелитная (3-я прививка) Инфанрикс * Имовакс * Полио* Пентаксим * Против гемофильной инфекции (3-я прививка) Акт-ХИБ* Хиберикс* Пентаксим * 12 мес Гепатитная B (4-я прививка) (дети из групп риска) Эувакс В 0,5* Коревая, краснушная, паротитная (1-я прививка) Приорикс * Вакцина для профилактики кори Вакцина для профилактики краснухи 18 мес Дифтерийно-коклюшно-столбняч- ная (1-я ревакцинация) Полиомиелитная (1-я ревакцинация) Инфанрикс * Имовакс* Полио* Пентаксим * Против гемофильной инфекции (ревакцинация) Акт-ХИБ* Хиберикс* 20 мес Полиомиелитная (2-я ревакцинация для ОПВ) ОПВ* 6 лет Коревая, краснушная, паротитная (ревакцинация) Приорикс* Вакцина для профилактики кори Вакцина для профилактики краснухи 330 Продолжение табл.7.2 Иммунизация в рамках национального календаря профилактических прививок проводится вакцинами отечественного и зарубежного производства, зарегистрированными и разрешенными к применению в установленном порядке в соответствии с инструкциями по их применению. Возраст Наименование прививки Вакцины 6-7 лет Дифтерийно-столбнячная (2-я ревакцинация) АДС-М* Полиомиелитная (2-я ревакцинация для ИПВ) Имовакс* Полио* 7 лет Туберкулезная (ревакцинация) (неинфицированным, при отрицательной пробе Манту) БЦЖ-М* 14 лет Дифтерийно-столбнячная (3-я ревакцинация) АДС-М* Туберкулезная (ревакцинация) (неинфицированными не привитым в 7 лет, при отрицательной пробе Манту) БЦЖ-М* Полиомиелитная (3-я ревакцинация) Имовакс * Полио* Взрослые от 18 лет Дифтерийно-столбнячная (каждые 10 лет с момента последней ревак- цинации) АДС-М* Дети от 1 до 18 лет, взрослые от 18 до 55 лет, не привитые ранее Гепатитная В Эувакс В 0,5* Энджерикс В 1,0* Эувакс В 1,0* Дети от 1 до 18 лет; девушки от 18 до 25 лет, не болевшие, не привитые ранее Краснушная Вакцина для профилактики краснухи Подростки и взрослые в возрасте до 35 лет, не болевшие, не привитые Коревая Вакцина для профилактики краснухи Взрослые и дети с 6 мес Гриппозная Ваксигрипп* Инфлювак* Инфлексал* Пневмококковая Пневмо 23* Превенар* Менингококковая Менинго А+С* Менцевакс ACWY* Гепатитная A Хаврикс 720* Хаврикс 1440* Брюшнотифозная Вианвак* 331 1. Детям, родившимся от матерей-носителей вируса гепатита В или больных вирусным гепатитом В в третьем триместре беременности, вакцинация против вирусного гепатита В проводится по схеме 0-1-2- 12 месяцев. 2. Вакцинация против гепатита В в 13 лет проводится ранее не привитым по схеме 0-1-6 месяцев. 3. Вакцинация против краснухи проводится девочкам в 13 лет ранее не привитым или получившим только одну прививку. 4. Ревакцинация против туберкулёза проводится не инфицированным микобактериями туберкулёза туберкулиноотрицательным детям. 5. Ревакцинация против туберкулёза в 14 лет проводится не инфицированным микобактериями туберкулёза туберкулиноотрицательным детям, не получившим прививку в 7 лет. 6. Применяемые в рамках национального календаря профилактических прививок вакцины (кроме БЦЖ) можно вводить одновременно разными шприцами в разные участки тела или с интервалом в один месяц. 7. При нарушении срока начала прививок последние проводятся по схемам, предусмотренным настоящим календарём и инструкциями по применению препарата. Разработка новых вакцин осуществляются по следующим основным направлениям: - создание ассоциированных вакцин на основе существующих монопрепаратов; - расширение номенклатуры вакцин; - использование новых технологий. Ассоциированные вакцины. Разработка ассоциированных вакцин проводится на основе существующих монопрепаратов. К ассоциированным препаратам, выпускаемым в России, относятся вакцины АКДС, 332 менингококковая А+С, а также АДС-анатоксины. В настоящее время за рубежом проходят клинические испытания такие ассоциированные препараты, как 6-валентная вакцина, содержащая дифтерийный и столбнячный анатоксины, бесклеточную коклющную вакцину, HbsAg, конъюгированный полисахарид H. Infuenzae b, инактивированную полиомиелитную вакцину; 4-валентная живая вирусная вакцина против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы; комбинированная вакцина против гепатита А и В и ряд других препаратов. Расширение номенклатуры вакцин против инфекций ведется как в отношении, которых ранее не имелось средств специфической профилактики, против широко распространенных инфекционных болезней с целью последующего включения в календарь прививок, так и в отношении препаратов против эндемичных инфекций. Новые технологии получения вакцин Вакцины, получаемые с помощью методов генной инженерии. Получение подобных препаратов заключается во встраивании гена, кодирующего определенное биологическое соединение в вектор с помощью высокоспецифических ферментов – рестрикционных эндонуклеаз, разрезающих ДНК вектора в строго определенных местах, и лигаз, вшивающих генную вставку в вектор. Следующий этап заключается в отборе клонов, несущих данный ген и их размножении. Непременное условие для такого рода препаратов – сохранение способности вектора к размножению в организме человека. Вакцины на основе трансгенных растений. С помощью методов генной инженерии представляется возможным «внедрить» чужеродные гены почти во все сельскохозяйственные культуры, получив при этом стабильные генетические трансформации. Данные технологии особенно перспективны по получению оральных вакцин. Подобного рода «растительные вакцины» весьма перспективны: 333 - в ДНК растений может быть встроено до 150 чужеродных генов; - будучи пищевыми продуктами, применяются орально; - их использование приводит как к развитию системного иммунитета, так и местного иммунитета кишечника (иммунитет слизистых) Антиидиотипические вакцины получаются в результате изготовления ряда моноклональных антител к идиотипам молекул иммуноглобулина, обладающего протективной активностью. Вакцины в биодеградуируемых микросферах. Инкапсуляция антигенов в микросферы представляет собой заключение их в защитные полимеры с образованием специфических частиц. Наиболее часто используемым полимером для этих целей является poly-DL-lactide-co-glycolide (PLGA), который в организме подвергается гидролизу с образованием молочной и гликолевой кислот, являющихся нормальными продуктами обмена веществ. При этом скорость выделения антигена может варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Липосомальные вакцины. Липосомы представляют собой пузырьки с двухслойной мембраной, состоящей из фосфолипидов, их используют для транспортировки антигенов к антигенпрезентирующим клеткам. Размеры липосом варьируют от 0,01 до 150 мкм. Антигены могут включаться в липосомы в растворимой водной фазе или прикрепляться к мембране. При этом происходит снижение их токсичности, так и более продолжительная циркуляция. Липосомы являются и иммунными адъювантами. В Швейцарии разработана липосомальная вакцина против гепатита А, проходят испытания вакцины для парентеральной иммунизации против гриппа, гепатита А и В, дифтерии, столбняка и гепатита А. Синтетические пептидные вакцины. Альтернативой иммунизации живыми и инактивированными вакцинами является использование синтетических аналогов пептидов для производства вакцин. В отличие от традиционных вакцинных препаратов данные вакцины, будучи целиком 334 синтетическими, не несут в себе риска реверсии или неполной инактивации, помимо этого, их эпитопы могут быть селекционированы и освобождены от компонентов, которые определяют развитие побочного действия. Поствакцинальные осложнения. Так как в состав вакцин, кроме чужеродных антигенов, входят консервант (мертиолят), антибиотики (канамицин, мономицин и др.), гетерологичные белки (дрожжевые, сыворотка крупного рогатого скота, белки яйца) это может приводить к поствакцинальным осложнениям (табл. 7.3.). Таблица 7.3. Возможные осложнения, имеющие причинную связь с вакцинацией Клинические формы осложнений Вакцины Сроки развития после прививки Анафилактический шок Все, кроме БЦЖ и ОПВ До 12 часов Тяжелые генерализованные аллергические реакции (рецидивирующий ангионевротический отёк – отёк Квинке) Все, кроме БЦЖ и ОПВ До 5 дней Синдром сывороточной болезни Все, кроме БЦЖ и ОПВ До 15 дней Энцефалит АКДС До 3 дней Коревая вакцина 5-15 дней Другие поражения ЦНС с генерализованными или фокальными проявлениями: *Энцефалопатия АКДС, АДС Коревая вакцина Паротитная вакцина До 3 дней 5-15 дней 10-40 дней *Серозный менингит Неврит, полиневрит Инактивируемые До 30 дней Резидуальные судорожные осложнения – апфебрильные судороги (появившиеся после прививки при температуре ниже 38,5 0 С и отсутствовавшие до прививки), повторившиеся в течение первых 12 месяцев после прививки АКДС, АДС Коревая, паротитная, краснушная До 3 дней 5-10 днй Вакциноассоциируемый полиомиелит: ОПВ * У привитого здорового 5-30 дней *У привитого с иммунодфицитом 5 дней-6 мес. Тромбоцитопеническая пурпура Коревая вакцина 10-25 дней Артралгия, артрит Краснушная вакцина 5-40 дней Генерализованная инфекция БЦЖ После 6 недель Лимфаденит, келоидный рубец БЦЖ После 6 недель 335 Помимо перечисленных выше осложнений различают также: - осложнения, вызванные программными ошибками, т.е. связанные с нарушениями правил и техники вакцинации; - осложнения, вызванные вакциной как таковой (поствакцинальные осложнения); - события, косвенно связанные с вакцинацией (например, фебрильные судороги в результате температурной реакции, вызванные вакциной); - случайные совпадения. Истинные поствакцинальные осложнения могут быть связаны с различным влиянием вакцинного препарата на организм: токсический (фармакологический) эффект (инактивированные корпускулярные вакцины); инфекционный вакцинальный процесс (живые вакцины); сенсибилизация; аутосенсибилизация; реверсия вирулентных (живые вакцины) или токсигенных (анатоксины) свойств; влияние на генетический аппарат клетки. К побочным явлениям, вызванным вакцинами, относятся все изменения функций органов и тканей, которые выходят за пределы физиологических колебаний и не способствуют развитию иммунитета. Любые осложнения, возникающие после вакцинации, не способствуют развитию специфического иммунитета. Побочное действие вакцин может быть обусловлено действующим началом препарата или содержащимися в нем примесями, а общий побочный эффект вакцинации складывается из различных видов биологического действия её компонентов. Виды побочного действия вакцин: 1. Фармакологическое действие вакцин. 2. Поствакцинальный инфекционный процесс, вызванный: 336 - остаточной вирулентностью вакцинного штамма; - реверсией патогенных свойств вакцинного штамма. 3. Туморогенное действие. 4. Индукция образования антител к непротективным антигенам вакцин. 5. Аллергия: - к антигенам вакцины; - к примесям и добавкам; - к экзоаллергенам, не связанным с вакциной. 6. Иммуномодулирующее действие вакцин: - действие антигенов вакцин; - действие сорбента, носителей и др. - действие цитокинов, присутствующих в вакцинах. 7. Индукция аутоиммунных состояний; 8. Индукция иммунодефицитных состояний; 9. Психогенное действие вакцин. Фармакологическое действие. Вакцины вызывают образование различных медиаторов иммунного ответа с выраженным фармакологическим действием (интерферон вызывает лихорадку, гранулоцитопению и токсические явления в ЦНС; IL-1β является одним из основных провоспалительных цитокинов). Поствакцинальный инфекционный процесс связан с остаточной вирулентностью вакцинного штамма и реверсией его патогенных свойств (лимфадениты, остеомиелиты при введении БЦЖ). Туморогенное действие вакцин. В связи с интенсивным развитием биотехнологии, прежде всего рекомбинантной технологии, с использованием клеточных линий и гибридом особое значение приобретает безопасность генно-инженерных вакцин в смысле их влияния на человека, на генетический аппарат клетки и возможность обсеменения окружающей среды генетически измененными возбудителями. К таким препаратам относятся рекомбинантные 337 вакцины, рекомбинантные цитокины (интерфероны, интерлейкины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухолей), моноклональные антитела. Безопасность препаратов во многом зависит от качества сырья и материалов использования, первичных и перевиваемых клеточных культур, гибридом, сыворотки крови животных, трипсина, которые могут быть контаминированы различными вирусами и микоплазмами. Для контроля препаратов применяются методы молекулярного анализа (определение содержания ДНК, аминокислотной и нуклеотидной последовательности, методы молекулярной гибридизации с применением ПЦР). Присутствие в препаратах гетерологичной ДНК в большой концентрации представляет онкогенную опасность, т.к. ДНК может вызвать инактивацию супрессорных онкогенов или активацию протоонкогенов после её интеграции с клеточным геномом. Индукция образования антител к непротективным антигенам вакцин. Корпускулярные и многие растворимые вакцины представляют собой набор антигенных детерминант, число которых в одной вакцине может достигать нескольких десятков. Лишь небольшая часть этих детерминант обеспечивает развитие антиинфекционного иммунитета. Остальные антигены вызывают продукцию антител-свидетелей, не играющих существенной роли в становлении иммунитета. Аллергия. Вакцины содержат разнообразные сенсибилизирующие субстанции. Большинство вакцин содержат различные примеси и добавки: гетерологичный белок, консерванты, ростовые факторы, стабилизаторы, сорбенты и другие (табл. 7.4.). Некоторые вакцины стимулируют синтез IgЕ, что создает возможность немедленной аллергии к неродственным антигенам. АКДС-вакцина способствует появлению аллергических реакций на пыльцу растений, на клещи домашней пыли и т.д. 338 Таблица 7.4. Содержание примесей, консервантов и сорбентов в вакцинах, выпускаемых в Российской Федерации Примеси Предельные концентрации Гетерологичный белок: -яичный 0,5 мкг/доза -бычий сывороточный 0,5 мкг/доза ДНК 100 пг/доза Антибиотики: -канамицин 150 мкг/мл -гентамицин 0,04 мкг/мл Мертиолят 0,01% Фенол 0,2% Формальдегид 0,01% Сорбент (гидроокись алюминия) 1,5 мкг/мл Иммуномодулирующее действие вакцин. Многие возбудители и бактериальные препараты (пептидогликаны, ЛПС, белок А) обладают ярко выраженными неспецифическими иммуномодулирующими свойствами влияющими на развитие иммунного ответа к другим антигенам. Неспецифические реакции клеток возникают не только в результате прямого действия микробных продуктов на клетки, они могут быть опосредованы через медиаторы, выделяющиеся из лимфоцитов или макрофагов под влиянием этих продуктов. Одно из новых направлений в изучении побочного действия вакцин – определение различных цитокинов в препаратах, для изготовления которых используются культуры клеток эукариотов. Многие цитокины IL-1, IL-6, и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий факторы) могут присутствовать в полиомиелитной, антирабической, коревой, краснушной вакцинах. Цитокины могут быть причиной повышенной реактогенности отдельных серий вакцин. Индукция иммунодефицитных состояний. При соответствующих условиях поступления вакцины в организм (сроки, доза) происходит 339 супрессия иммунного ответа. Она зависит от способности микробных антигенов активировать клетки супрессоры, секрецию простагландина Е 2 из макрофагов и т. д. Вакцинация способна подавлять неспецифическую антиинфекционную резистентность. Изучение неспецифического влияния вакцин должно входить в программу доклинических и клинических испытаний новых вакцин. Это позволит определить наиболее рациональные варианты вакцин и схемы их применения. Вопросы для самоконтроля 1. Какие лабораторные тесты могут подтвердить эффективность иммунизации? 2. Какие последствия могут сопровождать введение чужеродного (на основе лошадиных сывороток) антитоксина для пассивной защиты человека? 3. Почему пока не созданы аттенуированные вакцины против большинства вирусных и бактериальных инфекций? 7.2. Современные иммуномодуляторы, основные принципы их применения Иммуномодуляция – это, своего рода, коррекция процессов иммунитета. Все фармакологические препараты, обладающие этим свойством, делятся на препараты, стимулирующие процессы иммунитета и иммунодепрессивные. Целесообразно выделить третью группу препаратов этого класса – собственно иммуномодуляторы, т.е. вещества, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от её исходного состояния. Таким образом, в зависимости от эффекта действия иммуномодуляторы подразделяют на: - иммунодепрессанты (иммуносупрессоры); 340 - иммуностимуляторы; - собственно иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты – это средства, подавляющие иммунный ответ (к ним относятся лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или оказывающие неспецифическое действие, а также другие агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы). Иммуностимуляторы – это средства, усиливающие иммунный ответ. К ним относятся лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы. Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Практически все природные вещества, обладающие способностью воздействовать на иммунитет, можно подразделить на экзогенные и эндогенные иммуномодуляторы (схема 7.1). Подавляющее большинство экзогенных иммуномодуляторов – это вещества микробного происхождения: в основном бактериального и грибкового. Известны также препараты растительного происхождения (экстракт коры мыльного дерева, полисахарид из проростков картофеля – вегетан). Вещества эндогенного происхождения в соответствии с историей их появления, условно можно подразделить на две группы: иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Иммунорегуляторные пептиды являются в основном экстрактами из органов иммунной системы (тимуса, селезенки) или продуктами их жизнедеятельности (костного мозга). 341 Под цитокинами понимают всю совокупность биологически активных белков, продуцируемых лимфоцитами и макрофагами: интерлейкины, монокины, интерфероны. В иммунотерапии они используются в виде рекомбинантных препаратов (беталейкин, ронколейкин). Схема 7.1. Иммуномодуляторы. В настоящее время проявление инфекционной патологии характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов: 1) ростом количества хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, часто с множественной устойчивостью к антибиотикам; 2) снижением иммунологической реактивности населения, наблюдаемым практически во всех развитых странах. Существуют три основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы, при которых 342 показана иммуномодулирующая терапия. Наибольшую эффективность от назначения иммуномодуляторов с иммуностимулирующими свойствами следует ожидать при вторичных или приобретенных иммунодефицитах, которые в 80-90% случаев проявляются в виде инфекционного синдрома. При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунологической недостаточности: атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецедивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекцией и т.д. Однако, во всех случаях иммуномодулирующая терапия направлена не на основную причину заболевания. При аллергических заболеваниях происходит активация Th2- клеток и повышение продукции ILIL- l-4, 5, 13. IL-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. IL -4 и IL-13 индуцируют синтез IgЕ В- клетками. Следовательно, существенной причиной аллергического процесса служит повышенная активность Th2-клеток. Поэтому иммуномодулирующая терапия должна быть направлена на снижение активности Th2-клеток и повышение активности Th1-клеток. Однако, в настоящее время не существует иммуномодуляторов с доказанной селективной способностью изменять активность Th1- и Th2-клеток в нужном направлении. Поэтому внедрение в практику соответствующих иммунокорректоров, обладающих избирательной способностью снижать синтез и секрецию цитокинов Th2-клетками является актуальной задачей. При аутоиммунных заболеваниях, так же как и при аллергических довольно широко применяются иммунодепрессанты для подавления воспалительного процесса. Но их применение является не этиотропным, а симптоматическим. В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний так же, как и при аллергических процессах лежит дисбаланс Th1- и Th2-клеток, когда активность Th1-клеток выше, чем Th2-клеток. Поэтому, 343 также как и при аллергических заболеваниях, основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных заболеваниях будут инфекционные процессы с целью снижения риска инфекционных осложнений. Эффективным при аутоиммунных заболеваниях оказалось применение препарата -интерферона, снижающего продукцию IFN и IFN . Разрабатываются и лекарственные средства химического происхождения – синтетические кополимеры из аминокислот и др., обладающие способностью изменять в организме баланс Th1- и Th2-клеток. Вторичные иммунодефициты служат главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов. Вторичные иммунодефициты проявляются частыми, рецидивирующими трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами различной локализации. При назначении иммуномодулирующих препаратов учитываются основные принципы антиинфекционной защиты. При проникновение инфекционного начала в макроорганизм первой клеткой, которая взаимодействует с ним является тканевой макрофаг, который затем инициирует развитие неспецифической резистентности и специфического иммунного ответа (рис.7.1.). По механизму действия иммуномодулирующие препараты подразделяют по их преимущественному влиянию на моноциты, макрофаги, В- и Т-клетки, NK-клетки. Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) служат фагоциты: нейтрофилы/макрофаги, естественной задачей которых является элиминация микробов из организма. Параллельно с этим происходит, и активация цитотоксической функции макрофагов, что проявляется в их способности разрушать in vitro сингенные и аллогенные опухолевые клетки. Как правило, активированные моноциты и макрофаги начинают синтез ряда цитокинов: IL-1, IL-3, TNF , колониестимулирующих факторов и т.д. Следствием этого является активация как гуморального, так и 344 клеточного иммунитета. На фагоцитарное звено иммунитета действует и полимерный иммуномодулятор полиоксидоний, который активирует все клетки моноцитарно-фагоцитарной системы. Следствием этого является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. Рис.7.1. Основные принципы антиинфекционной защиты организма Иммунофан, бестим - препараты тимического происхождения, точкой их приложения являются Т-лимфоциты. Некоторые иммуномодуляторы, такие как миелопид обладают способностью активировать иммунную систему в обоих направлениях. Так компонент МП-1 действует преимущественно на Т-клетки, компонент МП-3 – на макрофаги, усиливая их цитотоксичность, экспрессию антигенов HLA-DR и способность представлять антигенные пептиды. Естественной мишенью для действия препаратов тимического происхождения являются Т- и В-клетки, вследствие чего усиливается их пролиферация и дифференцировка. Пролиферация проявляется индукцией Тканевые макрофа- ги Т- клетки В- клетки Моноциты Микробы Нейтро филы НК-клетки 345 синтеза Т-клетками цитокинов и усилением их цитотоксических свойств, дифференцировка – усилением синтеза антител. В настоящее время в учении об иммуномодуляторах происходит смена эмпирического подхода к более научно-обоснованному, что отражается в: - применении вместо микробных клеток или грубых экстрактов из центральных или периферических лимфоидных органов химически чистых и (или) химически чистых синтетических аналогов биологически активных природных веществ; - использовании синтетических иммуномодуляторов, не имеющих природных аналогов (синтетические полиэлектролиты); - применении рекомбинантных цитокинов – естественных регуляторов иммуногенеза; - поиске веществ, которые с той или иной степенью специфичности действуют как индукторы естественных регуляторов иммуногенеза – цитокинов; - направленном синтезе новых химических соединений, обладающих тропностью по отношению к иммунной системе. Основные принципы воздействия иммуномодуляторов на иммунную систему ( по Р.М. Хаитову, Б.В. Пинегину) представлены на схеме 7.2. Рис.7.2. Основные принципы воздействия иммуномодуляторов на иммунную систему 346 Назначение иммуномодуляторов больным с недостаточностью антиинфекционной защиты также имеет свои особенности: - иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными препаратами; - целесообразно как можно раннее назначение иммуномодулятора – с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства; - иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. исходя из клинической картины заболевания; - иммуномодуляторы целесообразно применять на фоне иммунологического мониторинга, который следует проводить вне зависимости от выявленных или не выявленных исходных изменений в иммунной системе; - иммуномодуляторы можно применять и в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности, при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания; - снижение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом обследовании у практически здорового человека, не служит основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Вопросы для самоконтроля. 1. Каковы основные механизмы действия иммуномодуляторов? 2. Перспективны ли иммуномодуляторы точечного приложения по сравнению с иммуномодуляторами, воздействующими на различные звенья иммунитета? |