Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Оральная толерантность представляет собой отсутствие гуморального или клеточного иммунного ответа на антигены, поступающие с пищей. Она опосредуется Т-клетками, а механизмы ее обеспечения зависят от дозы поступающего антигена. Малая доза антигена индуцирует Th3- супрессорные клетки, в то время как большая индуцирует Т-клеточную анергию или делецию. Оральная Толерантность первоначально инициируется, когда поступивший через рот антиген встречается с лимфоидной тканью, ассоциированной с кишечником (GALT), включая эпителиальные клетки ворсинок, интраэпителиальные лимфоциты, лимфоциты lamina propria (собственной пластинки) и лимфоидные узелки пейеровых бляшек. Дендритные клетки являются основными АПК в GALT и, таким образом, процессируют и презентируют основную часть пищевых антигенов, хотя отмечается присутствие и других АПК, таких как макрофаги, В-клетки и эпителиальные клетки. При поступлении больших доз пищевых антигенов не все из них подвергаются расщеплению ко времени, когда они достигают тонкого кишечника. Поэтому некоторые пищевые антигены всасываются в изначальном виде, поступая в общую циркуляторную систему. Затем антиген процессируется и презентируется периферическими АПК в отсутствие ко- стимулирующих взаимодействий, что приводит к отсутствию ответа у Th1- клеток. Низкодозная толерантность индуцируется местно в кишечнике. Цитокиновая среда GALT характеризуется повышенным уровнем IL-4, IL-10 и TGFβ, которые способствуют дифференцировке в Th2- и Th3-клетки и подавляют дифференцировку в Th1 -клетки. Th3-клетки, как уже указывалось ранее, оказывают супрессорное действие посредством секреции TGFβ. 384 Включение Th3-клеток является антигенспецифичным, однако его супрессорное действие не антигенспецифично. В ряде лабораторных исследований было показано, что низкие дозы пищевого антигена могут подавлять развитие смоделированных аутоиммунных заболеваний у животных. 9.6. Иммунопривилегированные области В организме есть несколько мест, где не развивается иммунный ответ на патогены, клетки опухоли и гистонесовместимые тканевые трансплантаты. Этими участками ˗ иммуннопривилегированными областями ˗ являются глазные яблоки, яички, головной мозг, яичники и плацента. Наиболее ярким примером такой области является глазное яблоко. Например, при пересадке роговицы у человека не нужно обеспечивать совместимость или проводить иммуносупрессивную терапию для приживления трансплантата. Первоначально считалось, что иммунная защита в привилегированных областях объясняется отсутствием тока лимфы и барьером для крови, не позволяющим воспалительным клеткам контактировать с антигенами в этих местах. Однако теперь известно, что доминирующую роль в обеспечении иммунной привилегии играют другие факторы, такие как иммуносупрессивные цитокины и экспрессия FasL. Исследования показали, что FasL экспрессируется клетками некоторых типов, находящихся в этих областях, и что взаимодействие этих клеток, экспрессирующих FasL, с инфильтрирующими воспалительными Т-клетками, экспрессирующими Fas, ведет к апоптозу последних. Было установлено, что пигментные эпителиальные клетки сетчатки человека и эндотелиальные клетки роговицы экспрессируют FasL и индуцируют апоптоз воспалительных Т-клеток. Успех трансплантаций роговицы у мышей, как было показано, обусловлен экспрессией FasL клетками трансплантата, которые затем устраняли инфильтрирующие Fas + Т-клетки, предотвращая таким образом 385 воспалительное повреждение трансплантата. При пересадке роговицы от мышей, не имеющих функциональных FasL (мыши gld), аллогенным реципиентам трансплантаты отторгались, поскольку инфильтрирующие Fas + - лимфоциты не могли быть устранены путем FasL-опосредованного апоптоза. 9.7. Аутоиммунитет и заболевания Аутотолерантность является эволюционным феноменом, который должен сохраняться в неизменном виде для обеспечения нормального роста, развития и выживания видов. Если что-либо разрушает целостность аутотолерантности (а имеется множество экзогенных и эндогенных факторов, способных привести к этому), может возникнуть аутоиммунный ответ ˗ аутоиммунитет. Последствия возникновения аутоиммунитета могут быть как минимальными, так и катастрофическими в зависимости от степени нарушения целостности аутотолерантности. Таким образом, следует отличать аутоиммунные реакции от аутоиммунных заболеваний, при которых распознавание собственного антигена приводит к патологическим последствиям с возможным вовлечением антител, комплемента, иммунных комплексов и клеточно-опосредованного иммунитета. Все большее число заболеваний считаются аутоиммунными по своему происхождению, но доказательства этому могут быть не такими уж очевидными. Второй момент касается причины этих заболеваний. Возникновение большинства инфекционных болезней может быть приписано одному агенту; некоторые генетические заболевания могу быть обусловлены дефектом одного гена. В противоположность этому гораздо труднее определить агент или агенты, ответственные за аутоиммунное заболевание. Наиболее важной характеристикой аутоиммунного заболевания является то, что его причина многофакторна, т.е. включает как генетический компонент, так и влияние окружающей среды. 386 Третьим моментом является то, что аутоиммунный феномен может быть вторичным по отношению к заболеванию и определять появление значительной части патологических нарушений. Тем не менее, заболевание не должно рассматриваться как первичное аутоиммунное. Критерии определения аутоиммунного заболевания. При классификации используются три типа доказательств. Наиболее четким прямым доказательством является воспроизведение заболевания при переносе аутоантител или аутореактивных лимфоцитов в организм. В связи со сложностью получения прямых доказательств действия аутоиммунных механизмов могут быть использованы непрямые доказательства. Одним из способов является идентификация антигенов- мишеней у человека, выделение гомологичного антигена в модели у животного и воспроизведение заболевания у экспериментального животного путем введения причинного антигена. Примером успеха данного подхода является воспроизведение аутоиммунного тиреоидита с помощью тиреоглобулина, злокачественной миастении с помощью ацетилхолинового рецептора, аутоиммунного увеита с помощью увеального S-антигена и аутоиммунного орхита с помощью спермы. Однако в отношении заболеваний человека, для которых еще не существует подходящей животной модели, проблемами являются многофакторность событий, которые должны произойти до возникновения заболевания, вовлечение в процесс нескольких аутоантигенов и отсутствие данных о патогенетическом антигене. Другим способом получения непрямого свидетельства является использование генетически детерминированных животных моделей. Новозеландские черные мыши (НЗЧ) страдают спонтанно возникающей гемолитической анемией, в то время как у новозеландских белых мышей (НЗБ) она отсутствует. Гибридные животные (НЗЧхНЗБ) продуцируют большое количество антинуклеарных антител и используются в качестве модели СКВ человека. 387 Непрямые доказательства третьего типа основываются на выделении аутореактивных антител или Т-клеток из органов-мишеней. Например, антиэритроцитарные антитела могут быть отделены от эритроцитов у больных с аутоиммунной гемолитической анемией, антитела против ДНК могут быть выделены у пациентов с СКВ, а цитотоксические Т-клетки обнаруживаются в щитовидной железе у больных с болезнью Грейвса. Однако роль этих антител или Т-клеток в развитии патологии установить трудно. Условные доказательства аутоиммунитета, полученные в клинических исследованиях, включают данные о склонности к заболеванию в семье, наличие лимфоцитарной инфильтрации и ассоциации с МНС и, что наиболее важно, клиническое улучшение при лечении иммунносупрессивными препаратами. Для большинства заболеваний человека последний из критериев наиболее часто употребляется для отнесения заболевания к аутоиммунным. Причины аутоиммунного заболевания Генетическая предрасположенность. Наиболее частым свидетельством существования генетической предрасположенности к аутоиммунному заболеванию является более высокая частота заболевания у монозиготных близнецов и более низкая, но все еще повышенная частота заболевания у дизиготных близнецов и членов семьи по сравнению с остальной популяцией. Несмотря на существование склонности к заболеванию у родственников, форма наследования отличается сложностью, что указывает на полигенетическую природу заболевания. Это означает, что для возникновения заболевания одного индивидуального гена недостаточно, а необходимо взаимодействие многих генов. Многие аутоиммунные заболевания генетически гетерогенны, т.е. одинаковое по клинике заболевание может быть результатом сочетанного эффекта различных генов. Дополнительной сложностью в изучении генетической предрасположенности является тот факт, что 388 предрасполагающие гены достаточно часто встречаются в обычной популяции (табл. 9.1). Таблица 9.1 Ассоциативные связи аутоиммунных заболеваний с МНС Несмотря на то, что склонность к аутоиммунному заболеванию может быть связана со специфическими МНС-аллелями, для возникновения заболевания могут потребоваться и другие гены или пусковые механизмы, связанные с некоторыми факторами окружающей среды. Исследования, проведенные на мышах, показали, что нарушения экспрессии различных не-НLА-генов могут влиять на многие процессы, связанные с осуществлением клетками своих функций, и способствовать 389 появлению аутоиммунитета. Было показано, что чрезмерная или недостаточная экспрессия генов, причастных к апоптозу или выживанию клеток, цитокинов, ответственных за проведение сигналов через BCR, костимулирующие взаимодействия и иммунное удаление апоптозных клеток и иммунных комплексов, ˗ все это определяет аутоиммунный фенотип мышей. Дефицит проапоптозных молекул (например, Fas или FasL) или чрезмерная экспрессия антиапоптозных молекул (например, bcl-2) ведет к сокращению апоптоза и увеличению числа аутореактивных В- и Т-клеток, а также увеличению продукции антител, особенно антинуклеарных. Аутореактивность Т-клеток часто является следствием чрезмерной экспрессии противоспалительных цитокинов (таких как IL-10) и чрезмерной костимуляции, связанной с повышенной экспрессией костимулирующих молекул (таких как В7 и CD28) или дефицитом ингибиторов ко- стимулирующих взаимодействий (таких как CTLA-4 и PD-1). Нарушения, касающиеся силы сигнала, передаваемого В-клеточным рецептором, связанные с недостаточной экспрессией сигнальных молекул, таких как CD22 или чрезмерной экспрессией таких молекул, как CD19 или CD45, ассоциируются с продукцией аутоантител. Усиленная помощь со стороны Т- клеток, которая встречается при увеличенной экспрессии CD40 или CD40L, также ведет к выработке аутоантител. Наконец, к продукции аутоантител ведут недостаточная экспрессия белков (таких как сывороточный амилоидный белок (САП)), которые вовлечены в удаление фрагментов, оставшихся после апоптоза, или пониженное выведение иммунных комплексов, связанное с дефицитом первых компонентов классического пути активации комплемента (или Clq, С2, СЗ, или С4). Повреждения органов- мишеней при аутоиммунном заболевании могут также быть генетически обусловлены. На моделях аутоиммунного миокардита, полученных на мышах, было показано, что чувствительность к заболеванию и повреждение 390 сердца зависели от доступности антигена кардиального миозина у специфических линий мышей. Некоторые аутоантигены защищены (секвестрированы) от иммунной системы. Таким образом, даже при наличии в организме аутореактивных Т- и В-клеток эти клетки не будут активироваться для запуска аутоиммунитета, поскольку они никогда не будут контактировать с аутоантигеном. Представителями таких секвестрированных антигенов считаются антигены хондроцитов в хряще и некоторые антигены нервной ткани и сердца. В тех случаях, когда они встречаются с иммунной системой (в результате физического воздействия или инфекции, может возникнуть аутоиммунный ответ. В некоторых случаях аутоиммунный миокардит наблюдался после ишемического сердечного приступа. Считается, что аутореактивность в отношении сердечных антигенов возникает вследствие выхода секвестрированных антигенов после повреждения сердечной ткани. Аутоиммунитет также может возникнуть, когда антитела или Т-клетки, специфичные по отношению к микробным антигенам, перекрестно реагируют с аутоантигеном (это связано с тем, что эпитоп микробного антигена высокогомологичен эпитопу, присутствующему на аутоантигене). Это явление называется молекулярной мимикрией. Обычно Т-зависимый аутоантиген не вызывает ответа со стороны антител, поскольку отсутствуют аутореактивные Т-клетки-хелперы, способные обеспечить помощь, потому что они были либо устранены, либо анергизированы. Однако чужеродный антиген, который содержит эпитоп, сходный с эпитопом на аутоантигене, может вызвать ответ со стороны аутоантител, если он содержит Т-клеточный эпитоп, отличающийся от такого эпитопа у аутоантигена. Это связано с тем, что чужеродный эпитоп активирует Т- клетки, которые не стали толерантными, и эти Т-клетки могут оказать помощь аутореактивным В-клеткам. Считается, что молекулярная мимикрия играет существенную роль в развитии ревматической 391 лихорадки, которая в некоторых случаях развивается после стрептококковой инфекции. Полагают, что аутоантитела к кардиальному миозину возникают в связи с перекрестной реактивностью со стрептококковым антигеном. В некоторых случаях запускать аутоиммунитет могут вирусные инфекции, что также обусловлено перекрестной реактивностью с Т-клетками. Т-клетка, специфичная к вирусному пептиду, может перекрестно реагировать с пептидом, происходящим из аутоантигена. Было доказано, что при аутоиммунном диабете Т-клетка, распознающая пептид из декарбоксилазы глутаминовой кислоты (антиген (3-клеток островков), перекрестно реагирует с пептидом, выделяемым из вируса Коксаки. Таким образом, молекулярная мимикрия может привести к раз- витию аутоиммунного заболевания после микробной инфекции. Микробные агенты также могут индуцировать аутоиммунитет путем поликлональной активации. Поликлональные активаторы могут неспецифически запускать многие В- или Т-клеточные клоны (включая аутореактивные). Многие бактериальные и вирусные агенты действуют как суперантигены которые способны активировать ряд различных клонов Т- клеток независимо от их специфичности, потому что они связываются с доменами, которые кодируются Vβ-генными сегментами и лежат снаружи от пептидсвязывающей полости. Было показано, что консервативные молекулярные структуры на большой группе микроорганизмов (молекулярные структуры, ассоциированные с патогенами; pathogen- associated molecular patterns ˗ РАМР) действуют как поликлональные активаторы В-клеток Рецепторы, распознающие эти РАМР, были обнаружены на всех В-клетках и других АПК. Липополисахарид является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, которые способны поликлонально активировать В-клетки мышей. Другие обычные РАМР, такие 392 как микробные липопротеины и гипометилированные ДНК бактерий, могут также запускать поликлональную активацию человеческих В-клеток. 9.8. Пусковые механизмы аутоиммунитета Пусковыми механизмами неинфекционного происхождения могут быть гормоны, лекарственные средства и утрата супрессорных Т-клеток. Влияние гормонов иллюстрируют специфические по половой принадлежности факторы, способствующие запуску аутоиммунных заболеваний. Например, СКВ возникает у женщин в 10 раз чаше, чем у мужчин, а эстроген может вызывать обострение заболевания. Некоторые лекарственные средства могут химически повредить Т-клеточный носитель эпитопа аутоантигена, делая его иммуногенным. Наконец, подавление или утрата супрессорных Т-клеток могут способствовать проявлению аутоиммунитета. Супрессорные Т-клетки обычно подавляют активацию CD4 + - и CD8 + -Т-клеток. Утрата этих клеток, по-видимому, способствует усилению клеточно-опосредованной деятельности, что может привести к аутоиммунитету, опосредованному Т- клетками. У больных диабетом и воспалительными заболеваниями кишечника количество супрессорных Т-клеток часто понижено. 9.9. Примеры аутоиммунных заболеваний Традиционно аутоиммунные заболевания классифицировались как заболевания, опосредованные В- или Т-клетками. В настоящее время известно, что большинство В-клеточных ответов зависят от Т-клеток и что В- клетки могут являться важными АПК для активации Т-клеток. Таким образом, упомянутая классификация уже устарела. По другой классификации аутоиммунные заболевания разделялись на системные и органоспецифеские. И эта классификация тоже уже не пригодна. При некоторых заболеваниях аутоантиген встречается повсеместно, однако повреждения ограничиваются одной тканью. Другие аутоиммунные заболевания, ранее считавшиеся связанными с патогенетическими проявлениями органоспецифических 393 иммунных ответов, теперь признаются заболеваниями, затрагивающими многие органы. Поэтому заболевания классифицируют по эффекторному механизму, который более всего отвечает за повреждение органа: антитела, комплемент или Т-клетки. Такая система тоже несовершенна поскольку при многих заболеваниях действуют все механизмы. Аутоиммунные заболевания, при которых доминирующую роль в поражении органа играют антитела Аутоиммунная гемолитическая анемия. Гемолитическая анемия является аутоиммунной в том случае, когда антитела реагируют с собственными красными кровяными тельцами (эритроцитами). При этом заболевании количество циркулирующих эритроцитов снижено, поскольку антитела, направленные на антигены, находящиеся на поверхности клеток крови, разрушают или устраняют эти клетки. Разрушение эритроцитов может быть связано с двумя механизмами. В первом случае происходит активация каскада комплемента с последующим лизисом клеток. Гемоглобин, высвобождающийся в результате этого, может появиться в моче. Такое состояние называется |