Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
процессы окисления внутриклеточных резервных молекул и депонированных субстратов; увеличивается в систе- ме гликолиза продукция АТФ и ее ресинтез. Определенный вклад в интенсификацию энергообеспечения внутриклеточных про- цессов вносит активация ферментов внутриклеточного транс- порта и утилизация энергии АТФ (адениннуклеотидтрансфера- зы, креатинфосфокиназы, АТФ-азы). Другой клеточной КПР, направленной на компенсацию внеш- него воздействия и повышающей устойчивость клетки, является увеличение активности буферных систем клетки: ограничение внутриклеточного ацидоза, нарастающего вследствие интенси- фикации окислительных процессов. Все это, в свою очередь, инициирует другую КПР – оптимизацию содержания и цирку- ляции внутриклеточной жидкости, вследствие чего происходит уменьшение объема клеток. Относительно сложной, но эффективной клеточной КПР является изменение количества мембранных рецепторов и их чувствительности в результате погружения или поднятия на поверхность клетки их активных молекулярных центров. Дру- гой эффективной КПР является изменение интенсивности син- теза (количества) различных вторичных внутриклеточных по- средников передачи информационного сигнала (инизитолтри- фосфата, диацилглицерола, цАМФ, цГМФ, внутриклеточного информационного адаптера – G-белков и т. д.), с помощью кото- рых осуществляется информационная связь мембранных рецеп- торов с эффекторными системами клетки и активируется боль- шинство клеточных ферментативных систем. Все описанные вы- ше компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на предотвращение одномоментного острого повреждения клет- ки, реализуются главным образом в виде ускоренного считыва- ния и реализации программ генетически детерминированной жизнедеятельности клетки. 112 В результате продолжительной активации метаболических процессов в клетке, ускорения синтеза и сборки органоидов уве- личиваются размер клетки и число функционирующих в ней струк- тур. Этот вариант КПР можно обозначить как клеточная адапта- ция. Эта форма долговременной КПР, развивающаяся на основе срочных, многократно реализуемых КПР, называется гипертро- фией. Гипертрофия нередко является причиной такого хорошо известного адаптивного феномена, как «системный структур- ный след». Формирование под влиянием повышенной и длитель- ной функциональной активности клетки генетической реакции – активации синтеза нуклеиновых кислот и специфических бел- ков – приводит к увеличению экспрессии определенных генов. Избирательные изменения генетической программы в свою очередь приводят к избирательному росту активности ключевых струк- турных элементов клетки (мембран, органелл, групп ферментов и т. д.), которые и обеспечивают в последующем увеличение функ- циональной мощности клеточных систем, ответственных за фор- мирование КПР (феномен адаптационной стабилизации структур). 4.2. Повреждение клеточной функциональной системы Если адаптационные возможности клетки недостаточны (исто- щение резервов) или компенсаторно-приспособительные про- граммы несовершенны, может возникнуть повреждение клетки. Как совокупность механизмов реализации цепи последователь- ных повреждений, возникающих при действии этиологического фактора, повреждение клетки можно разделить на несколько пе- риодов. Первый период, называемый паранекрозом (предповреж- дением), представляет собой обратимую стадию патогенеза, ко- торый характеризуется истощением функциональных резервов и резким снижением интенсивности КПР. Дальнейшее развер- тывание цепи повреждений приводит к развитию стадии некро- биоза (гипоксического или свободнорадикального) – периода, предшествующего гибели клетки, с точкой необратимости про- цесса. Основными маркерами этой точки служат: неспособность клетки к самостоятельной энергопродукции и эндогенный детер- гентный эффект (омыление непереработанных жирных кислот). 113 В результате дальнейшего развития цепи повреждений наступает некроз – посмертное необратимое полное разрушение клетки. Основные звенья цепи клеточных повреждений. 1. При повреждении клетки создается цепь последствий пер- вичной альтерации плазматической мембраны, которая вклю- чает в себя: а) функциональную ущербность всех ионных насосов (натрий- калиевого, кальцевого и др.) и ионных каналов и вследствие этого утрату физиологических трансмембранных ионных градиентов; б) набухание клеток и нарушение локальной (мембранной) микроциркуляции вследствие чрезмерного входного притока нат- рия и воды в клетку; в) активацию мембранных фосфолипаз и клеточных протеи- наз из-за избыточного входного притока в клетку кальция; г) освобождение и активацию каскадного цикла арахидоно- вой кислоты с появлением вокруг клетки липидных медиаторов воспаления. Маркером разрушения цитоплазматической мембраны слу- жит появление в межклеточном пространстве АТФ и ДНК, ко- торые являются мощными хемоаттрактантами, привлекающими фагоцитирующие лейкоциты. Другим маркером повреждения является упоминавшаяся выше арахидоновая кислота, каскад- ное окисление которой наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны или на рецепцию самых разных регуляторов (гормонов, нейромедиаторов, иммуноглобулинов). При необрати- мом повреждении клеточной мембраны наблюдается ее разрыв и выход составных частей клетки в межклеточное пространство. 2.Вслед за повреждением клеточной мембраны может на- ступить повреждение: а) цитоскелета, обеспечивающего форму и движение самой клетки (система микротрубочек, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов); б) внутриклеточных мембран, обеспечивающих внутрикле- точный транспорт, ферментативный синтез и организующих дез- интоксикационную систему клетки (система оксидаз со смешан- ной функцией); 114 в) пластинчатого комплекса Гольджи, центральной сортиро- вочной, маркировочной и упаковочной станций всех маршрутов внутриклеточного транспорта белков; г) лизосом, «мусорных корзин клетки», осуществляющих про- цессы ауто- и гетерофагии, осуществляющих процессы окисле- ния перекиси водорода, жирных кислот, мочевой кислоты; д) митохондрий – «энергетических станций», осуществляю- щих окислительное фосфорилирование, окисление жирных кис- лот и синтез стероидов. Повреждение каждого из этих клеточных компонентов приво- дит к серьезным и необратимым последствиям для клетки. Так, на- пример, Кристиан де Дюв назвал лизосомы «стартовыми площад- ками воспаления и мешками самоубийства». Повреждение мито- хондрий является решающим событием, которое приводит к то- тальному нарушению всей жизни клетки и гибели ее от гипоксии. Всю совокупность клеточных повреждений можно свести к двум патологическим явлениям, которые и приводят клетку к неизбежной гибели. Это гипоксическое и свободнорадикаль- ное повреждение клетки. Основные звенья повреждающего действия гипоксии: а) накопление недоокисленного лактата вследствие актива- ции анаэробного гликолиза; б) остановка анаэробного гликолиза вследствие инактивации фосфофруктокиназы (ФФК) недоокисленным лактатом и после- дующий за этим энергодефицит; в) недостаточность К/Nа и Са/Мg-насосов и, как следствие, избыточный приток в клетку натрия, кальция и воды; г) набухание клетки и повреждение ее мембраны с последую- щими феноменами разрушения внутриклеточных структур. Основные звенья свободнорадикального повреждения: а) перекисное окисление липидов плазматической и внутри- клеточных мембран; б) сшивка мембранных, внутриклеточных липидов и белков че- рез сульфгидрильные группы с образованием белковых агрегатов; в) инактивация и разрушение внутриклеточных ферментов и рецепторов; 115 г) повреждение ДНК, остановка репликации, мутагенез. Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимно дополнять друг друга, но в том или другом случае тот или иной механизм вначале может преобладать. Так, повреждение гепато- цитов четыреххлористым углеродом имеет преимущественно свободнорадикальный механизм, а их некроз при «шоковой пе- чени» – гипоксический. На определенном этапе патогенеза ука- занные пути развития повреждения сливаются, так как нараста- ние гипоксии неизбежно приведет к активации свободноради- кального окисления и наоборот. Рассматривая механизмы повреждения, патологи пришли к выводу о ключевой роли в этом процессе избытка внутрикле- точного ионизированного кальция, особенно на более поздних стадиях, так как он индуцирует активацию фосфолипаз и запуск арахидонового каскада. Нарастание концентрации ионизирован- ного кальция внутри клети вначале обусловлено нехваткой энер- гии для эффективной работы кальций-магниевого насоса, а в по- следующем – его прямым вхождением в клетку при повреждении ее наружной мембраны. Длительный избыток кальция в клет- ке ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеоли- зу и в конце концов к гибели клетки. Важным вопросом при исследовании клеточного ответа на повреждение является определение грани между реактивным раздражением (стимуляцией) клетки и ее повреждением. В этих явлениях много общего, так как один процесс сменяет другой. Но все же качественная грань, отделяющая один процесс от другого, есть. При функционировании здоровых клеток воздействие внеш- него фактора сопровождается кратковременным входом в клетку ионов кальция. Это необходимо для формирования ответа на раз- дражитель, и ионы кальция выступают здесь как мощный моду- лятор клеточных функций. Согласно современным патохимиче- ским данным, важное отличие между ответом клетки на раздра- жение и ее повреждением заключается в том, что при реактивном раздражении стабилизация уровня кальция возможна, а при по- вреждении мощность стабилизирующих механизмов недостаточ- на и концентрация внутриклеточного кальция растет. 116 4.3. Саногенетические программы клеточной функциональной системы При возникновении повреждения в клетке активируются кле- точные саногенетические программы и формируются клеточ- ные саногенетические реакции. Одним из пусковых механизмов запуска саногенетических процессов в клетке является упоми- навшееся уже каскадное окисление арахидоновой кислоты, кото- рое наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембра- ны. Арахидоновая кислота окисляется по двум альтернативным путям, превращаясь в так называемые эйкозаноиды – медиаторы тканевого воспаления. Один путь приводит к образованию про- станоидов (простагландинов и тромбоксанов), другой – к образо- ванию лейкотриенов. Эйкозаноиды не накапливаются в клетках, они всегда синтезируются заново, представляя собой медиатор- ную систему острой саногенетической реакции на повреждение. Они быстро инактивируются в системном кровотоке и поэтому действуют только на ту клетку, которая их секретирует, и на ее ближайших соседей, являясь, по сути, паракринным регулято- ром. Таким образом, именно альтерация клеточной мембраны при- водит к образованию липидных медиаторов воспаления – кле- точной и тканевой саногенетической реакции на повреждение. Одной из самых ранних саногенетических реакций клетки, имеющей важнейшее значение в процессе ее восстановления, является управляемое (программируемое) снижение ее функ- циональной и метаболической активности. В отличие от ком- пенсаторно-приспособительных реакций, в основе которых ле- жит прежде всего усиление внутриклеточных метаболических процессов, при развертывании этой саногенетической клеточ- ной реакции отмечается регулируемое уменьшение в условиях развития гипоксии расхода энергии, метаболических субстратов и кислорода. Важным механизмом, обеспечивающим временно программируемое снижение жизнедеятельности клетки, является механизм демпфирования влияния внеклеточных регулирую- щих стимулов. Резкие колебания в эстрацеллюлярном прост- ранстве количества гормонов, нейромедиаторов или каких-либо 117 веществ, неблагоприятно воздействующих на клетку и способ- ных нарушить ее жизнедеятельность, могут демпфироваться за счет снижения активности фосфоинозитольной системы и цик- лических нуклеотидов, т. е. за счет управляемого ограничения синтеза мембранных рецепторов и вторичных внутриклеточных информационных посредников (см. предыдущую главу). Благо- даря этому в значительной мере могут изменяться характер и вы- раженность ответа клетки на регулирующие внеклеточные сти- мулы, что обеспечивает большую устойчивость к факторам воз- действия. Уменьшение регулирующего влияния на клетку извне может быть скомпенсировано за счет определенной автономиза- ции ее внутриклеточных метаболических процессов по принци- пу положительной или отрицательной обратной связи (феномен самостимуляции и ауторецепции). Программируемое снижение интенсивности всех клеточных обменных процессов в условиях нарастания гипоксии может быть также достигнуто посредством блокады генов, определяющих активность метаболических процессов в клетке (синтез бел- ков ферментов). В результате этого процесса может развиться клеточная атрофия – уменьшение размеров клетки и числа функционирующих в ней структур при сохранении ее жизне- способности. При развитии гипоксии саногенетическим механизмом ком- пенсации нарушения энергосинтеза клетки является актива- ция ее анаэробного гликолиза. При снижении АТФ/АДФ+АМФ происходит активация фермента ФФК и переход гликолиза на анаэробный путь. Но в реализации этой саногенетической реак- ции заложен патологический элемент: накопление недоокислен- ного лактата (молочной кислоты) в итоге приводит к внутрикле- точному ацидозу и остановке анаэробного гликолиза за счет кислотного угнетения ФФК. Определенным саногенетическим механизмом защиты от энергодефицита является также вклю- чение в энергопереработку белка. Как указывалось выше, одним из значимых механизмов по- вреждения клетки является разрушение мембран и энзимов клет- ки свободнорадикальными и перекисными реакциями. Для защи- 118 ты от этого повреждающего воздействия у клетки сформирована специальная защитная (саногенетическая) система –антиоксидант- ная. Антиоксиданты – не просто набор веществ, они способ ны взаимодействовать между собой, восстанавливать друг друга. Антиоксидантная система включает три компонента. 1. Энзимы предупредительного действия, восстанавливаю- щие радикал до неактивного состояния: супероксиддисмутаза (инактивирует радикалы кислорода), каталаза и глютатионпе- роксидаза (расщепляет перекись водорода и липиды). 2. Ферменты, прерывающие цепную реакцию и переводящие активные радикалы в перекись водорода, разрушаемую катала- зой (фенолы: токоферол, амины: цистамин). 3. Хелаторы, способные связывать металлы-катализаторы сво- боднорадикальных реакций (унитиол). Все упомянутые энзимы являются металлоферментами, так как в состав их активных центров входят микроэлементы (Zn, Si, Ma, Cu, Fe). Главными антиоксидантными субстратами кле- ток являются тиоловые соединения: глютатион, цистеин, Д-пе- ницилламин. Для поддержания необходимой активности анти- оксидантной системы требуются не только микроэлементы, но и витамины. Так, для восстановления глютатиона нужны вита- мины РР и С. Кроме того, некоторые из них сами являются анти- оксидантами, например витамин Е сам «ловит» свободный элект- рон при инактивации липоперекисей. Запуск антиоксидантной системы в попытке предохранить организм от окислительного удара (стресса) возможен через син- тез макрофагами различной локализации (в ответ на появление в тканях интерлейкина-1 и ряда других медиаторов воспаления – эйкозаноидов), а также с помощью сывороточных белков (це- рулоплазмина, С-реактивного белка, гаптоглобина, амилоида А и т. д.), которые служат тиоловыми антиоксидантами. Саногенетическим механизмом защиты от свободнорадикаль- ного окисления является не только выработка клеткой множест- ва антиоксидантов, но и поглощение их извне. Саногенетические программы синтеза клеточных антиоксидантов зависят от экс- прессии генов, отвечающих за синтез белков-протекторов (бел- 119 ки – глобулины острой фазы) и от достаточного и своевременно- го поступления в клетку субстратов и незаменимых компонентов для этого синтеза. Кроме того, избыток активных кислородсодер- жащих радикалов (АКР) может секвестрироваться в пероксисомах. При повреждении внутриклеточных мембран может развить- ся такая саногенетическая реакция, как лизосомальная аутофа- гия. Но наряду с этим наблюдается резкая активация внутри- клеточных буферных систем для инактивации чрезмерной гид- ролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в ликвидации патогенного агента и защите от его повреждаю- щего действия на мембраны и ферменты клетки играют энзимы микросом эндоплазматической сети, обеспечивающие физико- химическую трансформацию патогенных факторов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т. д. Но в опре- деленных условиях такие ферменты, как оксигеназы со смешан- ной функцией – ОСФ-цитохром (концом ферментативной цепочки является цитохром 450), могут сами стать причиной поврежде- ния клетки, образуя активные продукты, разрушающие жизнен- но важные клеточные структуры (ДНК, РНК, белки, кофакто- ры). Они также могут генерировать образование супероксидных радикалов кислорода и перекиси водорода, которые вызывают острое токсическое повреждение клетки. Еще одной специфической саногенетической клеточной реак- цией на повреждение является видоизмененная мутационная пролиферация. Как указывалось выше, в ответ на любое по- вреждение клеточной мембраны развивается каскадное окисление арахидоновой кислоты. Эйкозаноиды оказывают регулирующее влияние на различные клеточные функции путем вмешательст- ва в механизмы пострецепторной информационной передачи, в частности через механизм предварительной блокады внутри- клеточных G-белков. При этом возникает либо предварительная информационная блокада, либо «зависание» определенного кле- точного информационного передатчика в активном состоянии. На это клетка отвечает включением такой специфической СГР, как видоизмененная мутационная пролиферация. В определен- ном смысле мутацию также можно рассматривать как саногене- 120 тическую программу стабильно наследуемого изменения ДНК. Не каждая мутация вредна, так как она дает генетическое раз- нообразие, чем обеспечивается приспособительный резерв на- следственной изменчивости. Высокая частота некоторых рецес- сивных мутаций указывает на адаптивный и саногенетический их характер, так как связана с повышением устойчивости к па- тогенным факторам. Так, например, люди, имеющие изменен- ный ген серповидноклеточной анемии, более устойчивы к маля- рии, а люди с геном муковисцидоза имеют резистентность к ту- беркулезу. К многоступенчатым клеточным саногенетическим реакциям можно отнести и регенерацию. |