Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
Регенерация клетки, направлен- ная на восстановление отдельных ее структур (органелл, мем- бран) взамен поврежденных, может достигаться за счет внутри- клеточной гипертрофии. В случае повреждения части клетки (парциальный некроз) пострадавшая часть отделяется от интакт- ной части клетки вновь образующейся компенсаторной «демар- кационной» мембраной. После лизиса поврежденной части клет- ки функция клетки восстанавливается за счет гипертрофии ее неповрежденной части – КПР, заключающейся в увеличении числа ее структурных элементов клетки – органелл (например, митохондрий). Другим способом клеточной саногенетической регенерации, с известным допущением, можно назвать гиперплазию – реду- пликацию клетки путем митоза. Этим путем могут достигать- ся функциональное замещение погибшей клетки и компенсация структурного дефекта ткани. Два последних примера являют- ся яркой иллюстрацией того, что и компенсаторно-приспособи- тельные, и саногенетические реакции постоянно взаимодейст- вуют и дополняют друг друга. Следует особо отметить, что на клеточном уровне дифференциация компенсаторно-приспосо- бительных и саногенетических реакций затруднена, во-первых, из-за ограниченности набора физиологических механизмов за- щиты клетки, а во-вторых, вследствие того, что те и другие мо- гут развиваться и протекать параллельно. Регенерация клеток и клеточных структур может быть полной и неполной, т. е. она 121 не всегда приводит к полному восстановлению жизненных функ- ций клетки. Отдельно остановимся на саногенетических программах, вклю- чаемых в ответ на повреждение ядерных структур. Так, напри- мер, при повреждении хроматина происходит активация мети- лирования ДНК и ядерных белков. Известно, что в хроматине активные гены не метилированы, поэтому первая из данных реак- ций может отражать инактивацию во время клеточного повреж- дения ряда «неважных» текущих клеточных программ жизнедея- тельности, которые на период срочной саногенетической реакции архивируются. Выражением этого процесса может быть клеточ- ная атрофия – уменьшение размеров клеток и числа ее функцио- нирующих структур при сохранении ее жизнеспособности. В результате прямого повреждения ДНК или при альтерации клеток, которая тоже может сопровождаться повреждением генов, включается саногенетическая программа синтеза и репарации клеточных геномных компонентов (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных. Поврежденный участок структуры ДНК обнаруживается и удаляется, а по матрице ком- плементарной цепи восстанавливается должная последователь- ность ДНК. Эта саногенетическая программа сложна и требует последовательного использования четырех энзимов: эндонуклеа- зы, вырезающей поврежденный участок; экзонуклеазы, разру- шающей дефектный фрагмент; ДНК-полимеразы, синтезирую- щей восстановленную последовательность, и лигазы, вклеиваю- щей ее на место. В клетке также имеются ферментные системы, устраняющие мелкие поломы в геноме: деметилазы, удаляющие метиловые группы; лигазы, устраняющие мелкие разрывы в це- пях ДНК, возникающие, например, при повреждении клетки иони- зирующим излучением. В присутствии поврежденной ДНК акти- вируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП), кото- рый, вызывая сшивку белков хроматина, закрепляет тем самым разорванные хроматиновые нити и склеивает разрывы, что пре- пятствует транскрипции поврежденной ДНК и ограничивает хро- мосомные аберрации. Этот саногенетический процесс достаточ- но мощен и надежен и позволяет исправить до 95% спонтанных 122 мутаций (Дж. Хофман). Но и он не всегда способен защитить клетку до конца, а в некоторых случаях сам может стать источ- ником повреждения. Так, например, при спонтанной транслока- ции (изменение размещения) фрагмента ДНК может произойти изменение экспрессии генов. Активная деятельность ПАРП приво- дит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и исто- щению никотинамиддинуклеотида, вследствие чего тормозится ресинтез макроэргов. В дальнейшем при нехватке энергии в про- цессе трансформации пуриновых оснований выделяются супе- оксидные анионы (активный кислородный радикал), которые вы- зывают вторичное самоповреждение ДНК. При возникновении клеточного повреждения в клеточных ядрах происходит включение целого ряда специальных аварий- ных саногенетических программ, считывание (реализация) ко- торых в нормальных условиях отсутствует. К ним относятся: активация генов синтеза белков теплового шок; активация генов непосредственно раннего реагирования; экспрессия антионкогенов; активация генов апопотоза; активация гена маркера стареющих и поврежденных клеток. Установлено, что в клеточном молекулярном механизме повы- шения устойчивости к действию повреждающих факторов и со- хранности живой системы при возникновении повреждения боль- шую роль играет включение синтеза специальных так называе- мых стресс-белков (белков теплового шока). Программа синтеза белков теплового шока (БТШ). Белки теплового шока – полифункциональные белковые клеточные ре- гуляторы, которые участвуют в саногенетических процессах лю- бых клеток в ответ на любое повреждение. В клетке небольшое количество БТШ синтезируется и в норме. Их функция – стаби- лизация беловых молекул и сопровождение («конвоирование») их после трансляции к месту образования молекулярных комплек- сов. Качественно другая продукция данных белков может быть индуцирована клеточным повреждением вследствие различных воздействий (инфекция, воспаление, гипоксия, химическое по- вреждение клеток солями тяжелых металлов, мочевиной, пере- 123 кисью водорода, мышьяком, этиловым спиртом и т. д.). Считает- ся, что БТШ во время развертывания цепи клеточного поврежде- ния способны поддерживать нативную конформацию клеточных белков, предохранять их от агрегации и денатурации, сохранять их растворимость, которая при клеточном повреждении утрачи- вается. БТШ повышают устойчивость клеточного аппарата био- синтеза. Кроме того, они регулируют клеточный протеолиз уже денатурированных белков. Выделяют 4 группы БТШ, которые различаются по молеку- лярному весу и функции. 1. Белки с молекулярной массой 84–110 кДа взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутст- вие стероидов (гормонов стресса) ассоциацию рецепторов с соб- ственным хроматином (блокада саногенетических стрессорных программ до наступления стресса). Более того, комплекс БТШ и рецептора способен связывать иммунофилины – внутрикле- точные мишени иммунодепрессантов типа циклоспорина. 2. Протеины с молекулярной массой 70 кДа (центральное зве- но всей системы БТШ) поддерживают нативную конформацию клеточного белка. При повреждении клетки они мигрируют в раз- личные ее отделы, предохраняя белки цитоплазмы и ядра от агрегации, а также от денатурации, которая является централь- ным звеном цепи клеточного повреждения. При возникновении повреждения они способны прерывать развертывание цепи внут- риклеточных повреждений. Принцип их действия можно сравнить с действием системы графитовых стержней в ядерном реакторе при спонтанном развитии цепной реакции: их введение в актив- ную массу ядерного топлива гасит неуправляемую реакцию, прерывая цепное ее развитие. Так, эти белки, мигрируя в ядро, блокируют хроматин и ядрышко, предохраняя их от мутаций и обеспечивая условия для работы репаразной системы. В цито- плазме они взаимодействуют с элементами цитоскелета клетки, увеличивая его устойчивость к механическому повреждению. 3. Белки с молекулярной массой 15–30 кДа после поврежде- ния клетки также способны взаимодействовать с элементами хро- матина, влияя на их клеточный цикл и повышая их устойчивость 124 к гипоксии и аутолизу. Ф. З. Меерсон назвал этот феномен «адап- тационной стабилизацией структур», который, очевидно, и обеспе- чивает неспецифическое повышение устойчивости клетки к ост- рой гибели, наблюдаемой при стрессе. 4. Белки с низким молекулярным весом (убиквитины) – ре- цепторы специфических протеаз. Денатурированные ядерные и цитоплазматические протеины, к которым прикрепляются убик- витины, подлежат внелизосомальному протеолизу (ликвидации). Они являются также одним из механизмов запрограммированной гибели клетки (апоптоза) в случае ее необратимого повреждения. Программа активации немедленных генов непосредствен- но раннего ответа (ГНРО). Активация этой программы вклю- чает клеточную регенерацию и пролиферацию путем гипертро- фии и гиперплазии. Работа ГНРО может рассматриваться как подготовка к репаративным процессам при повреждении ткани. Но вместе с тем их же продукты способны запускать процесс за- программированной клеточной гибели, если ростостимулирую- щий фон недостаточен. Программа активации антионкогенов. Эта программа за- пускает синтез белков торможения митотического цикла мутант- ных клеток. Остановка митотического цикла позволяет включить и развернуть репаразную систему. Если мутация не репарирует- ся, то продолжение экспрессии этих генов ведет к запуску прог- раммы апоптоза. Программа активации гена – маркера стареющих и повреж- денных клеток. Реализация этой программы приводит к акти- вации сложного механизма появления на поверхностной мем- бране специального белка, провоцирующего запрограммирован- ную насильственную, путем фагоцитоза, ее гибель. Появление этого белка на поверхности клетки приводит к выработке к нему физиологических аутоантител, которые играют роль опсонинов, индуцирующих прикрепление фагоцита к клетке. Активация генов – регуляторов запрограммированной кле- точной гибели. В ряде случаев при возникновении не совмести- мого с жизнью повреждения клетки или при ее мутации включает- ся специальная саногенетическая программа, которая посредством 125 активации специальных генов индуцирует программированную остановку клеточного цикла и гибель клетки – апоптоз (Н. Уолкер, 1968). Апоптоз и морфологически, и патохимически отличается от процесса некробиоза. Программа самоуничтожения может акти- вироваться даже при минимальном повреждении клетки. Напри- мер, под действием ионизирующего излучения или вируса СПИД смерть клетки наступает от апоптоза, а не в результате некробио- за. Конечно, при реализации некробиоза и апоптоза функциони- руют многие общие механизмы, например увеличение цитоплаз- матической концентрации ионизированного кальция и образова- ние свободных кислородных радикалов. Это может быть связано еще и с тем, что из-за прогрессирующего энергодефицита реали- зация энергетически «дорогой» программы апоптоза в полном объеме невозможна, поскольку она неизбежно приведет к раз- витию некробиоза. Важно отметить, что апоптоз, в отличие от некробиоза, про- текает без массированного образования продуктов клеточной деструкции (липидных продуктов деструкции клеточных мем- бран), выделения медиаторов клеточного повреждения и медиа- торов воспаления. Согласно современным представлениям, ауто- лиз носит посмертный характер и не является элементом некро- биоза, но, тем не менее, значительное и раннее повреждение клеточных мембран – неотъемлемая часть процессов некробио- за. В противоположность этому лизиса клеточных мембран при апоптозе почти не наблюдается. Запуск генов, программирующих клеточную «разборку», мо- жет быть индуцирован рецепторно-опосредованным сигналом. Так, например, глюкокортикоиды и цитокины могут иницииро- вать апоптоз, причем в одних клетках, в зависимости от их исход- ного состояния, они его запускают, а в других – ингибируют. Но важно отметить, что апоптоз может возникать и в безъядерных клетках. Следовательно, первичным звеном апоптоза могут быть не только ядерные процессы, но и определенные метаболиче- ские изменения в цитоплазме, например активация долгоживу- щих матричных РНК. Апоптоз – саногенетическая программа самоуничтожения клеток реализуется при следующих генетиче- 126 ски детерминированных ситуациях: а) устранение клеток в ран- нем онтогенезе; б) физиологическая инволюция и уравновешива- ние митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях; в) реали- зация процессов атрофии и регрессии гиперплазии (гипоплазия); г) уничтожение мутантных и пораженных вирусом клеток; д) кле- точная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих в большой дозе неизбежный клеточный некроз. Устранение клет- ки без повреждения возможно и при экспрессии на поверхности клетки антигена стареющих клеток. Последовательность событий в ходе апоптоза выглядит сле- дующим образом. Экспрессия генов апоптоза приводит к про- дукции специальных белков апоптоза и связыванию их с ДНК, вследствие чего наблюдается разрыв межнуклеарных связей. Рез- ко увеличивается содержание кальция в цитоплазме, активируют- ся эндонуклеазы, трансглютаминазы, цитоплазматические про- теазы-кальпаины (агрегация цитозольных протеинов), подвер- гается протеолизу цитоскелет, усиливается продукция активных кислородных радикалов (АКР), избирательно и планово синтези- руются БТШ. Наблюдается аутофагия митохондрий, хотя выра- женного энергодефицита нет. Межнуклеосомные разрывы упо- рядочены, фрагментация и конденсация цитоплазмы, конденса- ция и рексис ядра проходят с участием цитоскелета. Клеточные мембраны долго остаются стабильными. Конечным этапом про- цесса является распад клетки с образованием апоптотических телец и последующим их аутофагоцитозом. Из приведенного опи- сания апоптоза явно видны качественные его отличия от некро- за. Таким образом, апоптоз, безусловно, имеет саногенетический характер. Принципиально важно, что при неспособности реали- зовать апоптоз может возникнуть неограниченно пролиферирую- щий клон клеток (онкологический рост). Подводя итог описанию клеточных саногенетических меха- низмов, необходимо отметить, что каждый из них может нести в себе защитные и вторичные повреждающие эффекты. Такая двойственность может быть объяснена так называемым «прин- ципом пермиссивности биологических эффектов регуляторов» (Л. Р. Перельман). Качество регуляторного эффекта будет зависеть не только от характера регулятора, но и от того информационно- регуляторного фона, на котором его эффект разворачивается. Не- смотря на очевидное положительное значение СГР, в ряде слу- чаев при неограниченном и неуправляемом развитии они могут стать новым этиологическим фактором, приводящим к развитию новой патологии, например к генетическому перерождению, ати- пичному росту и т. д. Следует также сказать, что если саногенетические реакции неэффективны на клеточном уровне и их защитный механизм не срабатывает, то в дело вступает главная саногенетическая сис- тема организма – иммунная система (Т-киллеры, НК-клетки, мак- рофаги, антитела), которая способна исправить дефекты или нейтрализовать их. 128 Глава 5. Тканевая функциональная система 5.1. Структурные звенья и компенсаторно- приспособительные реакции Согласно определению А. А. Заварина, «под тканью понимают систему элементов – клеток и межклеточных структур, имею- щих общие морфобиохимические и системные характеристики и выполняющих общие функции». С позиции теории функцио- нальных систем, горизонтальный вектор структурной организа- ции которых предполагает формирование функциональной систе- мы (ФС) в пределах одного организационного уровня, под тканью следует понимать структурно-функциональное образование, вклю- чающее в себя межклеточное пространство, рецепторы, иннерви- рующие окончания, периферические нейроны, кровеносные сосу- ды, паренхиматозные, стромальные, секреторные, соединитель- нотканные, гладкомышечные, иммунные и другие клетки. При этом ткань рассматривается не как совокупность морфологиче- ски однородных клеток, а как структурно-функциональный эле- мент органа (например, почечный нефрон или печеночная долька). Для тканевой системы типичными являются следующие струк- турные звенья. «Центральной архитектурой ФС ткани» сле- дует обозначить ассоциации (ганглии) периферических нейро- нов метасимпатической и симпатической систем (межорганнные, интрамуральные сплетения, нейроны пре- и паравертебральных цепочек), а также клетки APUD-системы (гуморальный отдел «цент- ральной архитектуры»). «Рецептор результата» – разного вида рецепторы метасимпатической и симпатической систем в тканях; «обратная афферентация» – афферентные пути метасимпати- 129 ческой (переферическая дуга) и симпатической (симпатический периферический рефлекс) систем; «исполнительные структу- ры» – сосуды, секреторные, мышечные, паренхиматозные и дру- гие виды клеток ткани. И действительно, в пределах тканей клетки не разобщены, они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболита- ми, биологически активными веществами, ионами, а главное, за счет однородности своих физиологических реакций. Межклеточ- ное взаимодействие обеспечивают также системы лимфо- и крово- обращения, иммунологического надзора, местной и центральной нейроэндокринной регуляции, которые консолидируют и согла- совывают отдельные функциональные клеточные реакции. Со- ответственно, велика роль указанных систем в формировании компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций на тканевом уровне. Кратко рассмотрим роль каждой системы в формировании КПР и СГР. Система лимфо- и кровообращения играет главную роль в фор- мировании тканевых компенсаторно-приспособительных и са- ногенетических реакций. Регионарное кровообращение, осуще- ствляемое приводящими и отводящими артериями и венами органов, обеспечивает необходимый приспособительный объем и уровень перфузионного давления в тканевых сосудах. Но опре- деляющее значение в тканевом лимфо- и кровообращении при- надлежит сосудистой системе ткани, так называемому микроцир- куляторному руслу (МЦР), которое представляет собой своего рода каркас, встроенный в строму органа или ткани. На этом стромально-сосудистом каркасе располагаются клетки паренхи- мы органов. Микроциркуляторное кровообращение, осуществляе- мое в артериолах, прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярах, венулах и артериовенулярных шунтах, обеспечивает оптималь- ную доставку и транскапиллярный обмен субстратами метабо- лизма клеток и факторов регуляции их жизнедеятельности. Транс- капиллярный обмен осуществляется путем диффузии, фильтра- ции, реабсорбции и пиноцитоза. Основной задачей при реализации транспортной функции микроциркуляторного (тканевого) русла является обеспечение ее 130 в масштабах адекватной метаболическим потребностям ткани в соответствии с их непрерывно меняющейся функциональной активностью. В физиологических пределах организм живет по принципу: от каждого – по способностям, каждому – по труду, больше работаешь – больше получаешь. Посредством перманент- ной регуляции кровенаполнения тканей через активную реакцию артериол (единственные из всех сосудов МЦР, которые обладают механизмами активной вазоконстрикции и вазодилатации), обес- печивается реализация тканевых компенсаторно-приспособитель- ных феноменов. Принцип регуляции МЦР противоположен прин- ципу регуляции системного и регинарного кровообращения. Если в системной регуляции активное сужение сосудов (уменьшение совокупной емкости) приводит к повышению системного давле- ния, то в МЦР активное сужение сосудов (артериол) приводит к его снижению. Образно говоря, если кран (артериола) открыт, то давление повышается, и наоборот. Регуляторные контуры МЦР обеспечиваются местной и центральной нейроэндокринной ре- гуляцией. Адекватность приспособительной регуляции кровото- ка к функциональным запросам клетки обеспечивается единст- вом нервной и эндокринной регуляции: одна веточка нерва идет к функциональной паренхиматозной клетке, а другая – к сосуду, который ее кровоснабжает, т. е. одни и те же гуморальные фак- торы реализуют и функциональные, и сосудистые эффекты. Центральное нейрогенное присутствие в МЦР представлено прежде всего в артериолах (симпатических α-адренергических вазоконстрикторах и β-адренергических вазодилататорах). Пара- симпатические регуляторы не имеют большого значения в регу- ляции вазомоторных реакций МЦР. Они играют определенную роль в системных компенсаторно-приспособительных реакциях централизации кровотока и увеличении венозного возврата, а так- же в предохранении ткани от динамического кровяного удара (открытие обходных артериовенозных шунтов). Местные регуля- торные контуры доминируют над центральными, а гуморальная регуляция преобладает над нервной (рефлекторной). Базальный (миогенный) сократительный тонус – главный механизм регуля- ции МЦР (80% от общей констрикторной активности) обеспе- |