Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
микроциркуляторные реак- ции. Первой кратковременной реакцией МЦР является спазм артериол и венул вследствие прямого воздействия лейкотриенов и эндотелинов, высвобождаемых при повреждении тромбоцитов 150 и эндотелия сосудов. Существенный вклад в это вносит рефлек- торное повышение базального тонуса. Саногенное значение этой реакции состоит в предупреждении возможного кровотечения при тканевом повреждении. Ишемия носит кратковременный ха- рактер и сменяется артериальной гиперемией – массированным расширением артериол, а затем и венул. Возрастает количество функционирующих капилляров, увеличивается линейная и объем- ная скорость тканевого лимфо- и кровотока. Отличительным признаком саногенетического характера реак- ции тканевого сосудистого русла является неадекватность крово- снабжения уровню изменения функциональной активности кро- воснабжаемых тканей. Поврежденные ткани «живут» по прин- ципу «от каждого по способностям и каждому по потребностям». Посредством саногенетической артериальной гиперемии, спо- собствующей доставке в ткани теплой крови и обеспечивающей максимально эффективный доступ к поврежденным клеткам кис- лорода, питательных веществ, медиаторов управления и иммуно- компетентных клеток, достигается стимуляции обменных и ре- паративных процессов. Как отмечалось ранее, артериальная гиперемия имеет три механизма реализации: нейротонический, нейропаралитический и миопаралитический. При артериальной (саногенной) гиперемии могут быть задействованы все три механизма, но превалируют нейропаралитический и прежде всего миопаралитический меха- низм, реализуемый действием ряда тканевых медиаторов (гиста- мином, брадикинином, каллидином и простагландинами), обла- дающих мощным сосудорасширяющим действием. Большинство из них являются короткоживущими и действуют сугубо локаль- но. Так называемый «реактивный симпатолиз» является прояв- лением тканевой саногенетической реакции, которая позволяет за счет блокады симпатической иннервации отключить централь- ную регуляцию сосудистого обеспечения и заместить ее местны- ми, в большей степени гуморальными, механизмами (кислород- зависимым и гистометаболическим). Артериальной гиперемией реализуются следующие саногенетические феномены: а) акти- вация специфической функции ткани; б) инициирование неспе- 151 цифических процессов в них, в частности местных реакций имму- нобиологического надзора; в) усиление пластических процессов и лимфообразования; г) обеспечение гипертрофии и гиперпла- зии структурных элементов клеток и тканей. Характерным примером типичной саногенетической арте- риальной гиперемии служит постишемическая реактивная гипе- ремия. Однако не любая сосудистая гиперемия имеет саногене- тический характер. Так, артериальная гиперемия, обусловленная гипертензионным кризом, на фоне нейрогенного мышечного па- ралича сосудистой стенки носит в основном патогенетический характер. Следует напомнить и о венозной гиперемии, которая является следствием артериальной гиперемии. Если в начале ее возникновения можно отметить определенные саногенетиче- ские моменты (повышение эффективного фильтрационного дав- ления и миграции лейкоцитов, максимально полное восстанов- ление гемоглобина, отграничение и изоляция зоны пораженных тканей от общего циркуляторного русла), то по мере ее дальней- шего развития патогенетические компоненты начинают прева- лировать над саногенетическими. Другие феномены тканевого кровообращения: ишемия, стаз, кровотечение, эмболия, как уже отмечалось, также почти не имеют саногенетического содержа- ния, являясь в основном патогенетическими феноменами. Особо следует остановиться на микроциркуляторных изме- нениях, которые происходят вследствие открытия или закрытия артериовенулярных шунтов. Нет сомнения в определенной са- ногенетической направленности этого механизма, позволяющего, во-первых, в случае необходимости быстро централизовать боль- шие объемы крови путем открытия шунтов, а во-вторых, защи- тить ткани от чрезмерного переполнения и компрессионного их повреждения кровью. Но при дальнейшем развитии эта приспо- собительная саногенетическая реакция может приобретать пато- генный характер. Так, чрезмерное увеличение юкстакапилляр- ного кровотока в состоянии привести к развитию тканевой ише- мии и клеточной гипоксии. Кроме того, интенсивный ток крови по шунтам повышает ее турбулентность и инициирует образова- ние в месте их ответвления агрегатов кровяных клеток (тромбов). 152 Из интраваскулярных механизмов изменения микроциркуля- ции саногенетическую направленность может иметь замедление тока крови, способствующее «маргинации» лейкоцитов (краевое стояние) и развитию явления трансцитоза (диапедез формен- ных элементов крови посредством пиноцитоза). Кроме того, при этом наблюдается усиление диффузии в результате увеличения внутрисосудистого гидростатического фильтрационного давления. В начале развития реакции на повреждение под влиянием медиаторов воспаления наблюдаются следующие внутрисосу- дистые изменения: «сторожевая» полисистема плазмы крови при попадании в нее тканевых медиаторов воспаления активируется, что приводит к фибринообразованию в сосудах и увеличению клейких свойств эндотелиоцитов; эндотелиоциты, экспрессируя молекулы клеточной адгезии, начинают набухать и округляться; лейкоциты прикрепляются к эндотелию сосудов (краевое стояние); кровяные пластинки подвергаются адгезии и агрегации; эритроциты, при адсорбции на их мембранах глобулинов острой фазы и снижения альбумин-глобулинового соотношения, теряют свой поверхностный заряд и начинают слипаться (сладж- синдром). Микроциркуляторные изменения во многом определяют транс- муральные (чресстеночные) транспортные механизмы. Их под- разделяют на две группы: ток жидкой части крови и движение ее форменных элементов. Объем перемещаемой через стенку со- суда жидкости при различных состояниях может значительно меняться. В основе его увеличения лежит повышение проницае- мости сосудистой стенки. Кроме патологических механизмов это- го явления (ферментативный и неферментативный гидролиз ба- зальной мембраны сосуда, механические микроразрывы кровью при венозной гиперемии и лимфостазе) наличествуют и саноге- нетические механизмы активного увеличения проницаемости. Возбужденные влиянием целого ряда медиаторов (гистамин, ки- нины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбо- 153 цитов и фрагменты комплемента) и перегруженные токсинами, поллютантами, инфекционными агентами тканевые макрофаги выделяют цитокины (ИЛ-1, ФНО-альфа), которые активируют эндотелий капилляров, делая их стенку проницаемой для даль- нейшей экссудации и миграции в зону поражения лейкоцитов и тромбоцитов, являющихся источником адгезивных белков (фак- тор свертываемости Виллибрандта), серотонина и лизосомаль- ных ферментов. В процессе увеличения сосудистой проницае- мости выделяют три фазы: раннюю фазу нестойкого повышения проницаемости (5– 10 мин) – расширение межклеточных промежутков за счет со- кращения (округления) эндотелиоцитов; раннюю фазу стойкого повышения проницаемости (4–6 ч) – рецепторный эндоцитоз (адсорбтивный и жидкофазный пино- цитоз); позднюю пролонгированную фазу (24 ч) – повышение про- ницаемости, обусловленное как активацией трасцитоза, так и втя- гиванием соединительных отростков эндотелиоцитов с образо- ванием между ними промежутков. Явление программированного повышения проницаемости со- судистой стенки потенцирует следующие механизмы транспор- та: фильтрацию по градиенту гидростатического давления, мик- ровезикуляцию и пиноцитоз (захват «кванта» плазмы стенкой эндотелия и «выброс» его на противоположную сторону в ткань за пределами сосуда), диффузию по осмотическому и онкотиче- скому градиенту. Несомненно, что описанные выше механизмы имеют саногенетический смысл, так как при повреждении кле- ток тканей обеспечивают повышение интенсивности и эффек- тивности тканевого метаболизма, способствуют формированию внутритканевых саногенетических механизмов и максимально эффективной ликвидации повреждения, восстановлению струк- турной и функциональной целостности ткани. Говоря о повышении проницаемости, следует сказать о транс- мембранном переносе форменных элементов крови. Транспорт лейкоцитов и тромбоцитов через сосудистую стенку осущест- вляется и в норме, поэтому здесь речь может идти о качественно 154 другом механизме их выхода в поврежденную ткань. Сущест- венное увеличение диапедеза форменных элементов крови, на- пример лейкоцитов, наряду с экссудацией, несомненно, имеет саногенетический смысл, так как этим обеспечивается тканевой иммунобиологический надзор и организация иммунологических реакций, а с плазмой крови в очаг повреждения доставляются защитные агенты, что способствует разведению токсинов и их инактивации. Пусковым механизмом экссудации является накоп- ление в поврежденной ткани хемоаттрактантов, что и обусловли- вает в дальнейшем перемещение лейкоцитов в очаг повреждения. После маргинации и прикрепления к эндотелиальной стенке на- блюдается активный их диапедез, или проникновение лейкоци- тов через стенку сосуда. При этом полиморфонуклеары и моно- циты «протискиваются» через межэндотелиальные щели, а лим- фоциты способны еще и прямо проходить через цитоплазму эндотелиоцитов, не повреждая их (эмпериполез). Пассивному диапедезу вместе с лейкоцитами может подвергаться некоторое количество эритроцитов. Дальнейшее продвижение лейкоцитов к центру воспалительного очага носит характер хемотаксиса и рас- сматривается как первая фаза фагоцитоза. Особый вид саногенетических тканевых программ реализует- ся организмом при таких повреждениях сосудистой стенки, как разрывы, слущивание эпителия, некроз базальной мембраны. Этот процесс может привести к непрограммируемому выходу из со- суда в ткань как жидкой, так и твердой части крови. Это явление называется тканевым кровотечением или кровоизлиянием. Комп- лекс саногенетических механизмов, противодействующих ткане- вому кровотечению, называется системой тканевого гемостаза. Задача системы гемостаза – остановка кровотечения и восста- новление целостности сосудистой стенки. Частью саногенетиче- ской программы тканевого гемостаза является подпрограмма свертывания крови, но главным результатом является тромбоз – прижизненное местное образование в сосуде плотного конгло- мерата из стабилизированного фибрина и форменных элементов крови. Тромбоз – результат работы всей системы гемостаза, а свер- тывание крови – только ее часть. Тромбоз – саногенетический 155 процесс, позволяющий минимизировать последствия кровотечения. Но если он избыточен (утратил свой местный ограниченный ха- рактер), то может стать причиной нового повреждения и патологии. Выделяют три основных звена реализации саногенетической программы тканевого гемостаза. 1. Сосудистое звено (спазм поврежденного сосуда и запуск тромбообразования и свертывания). Спазм поврежденного сосу- да в самом начале может иметь нейрогенный генез (симпатоми- метическая реакция), но в дальнейшем он обеспечивается выра- боткой поврежденным эндотелием эндотелина – местного вазо- констриктора. Кроме того, поврежденный эндотелий блокирует преобразование сигналов кининов, серотонина, дериватов АТФ (аденозин), тромбоксанов, ацетилхолина, катехоламинов на выра- ботку сосудорасширяющего нитрооксида. Определенное значение в организации вазоспазма играют синтезированные поврежден- ными клетками тромбоксаны и лейкотриены, а также вышедшие из разрушенных тромбоцитов и синтезированные апудоцитами нейропептиды вазоспастического действия (нейропептид Y). 2. Клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное) звено обра- зует клеточный конгломерат (белый тромб) в результате адгезии и агрегации тромбоцитов. Этот процесс активируется выработ- кой подэндотелиальными клетками молекулярного активатора адгезии, а также стимуляторов фибринообразования при воз- действии на них цитокинов, кининов и тромбина (высвобождают- ся при повреждении). 3. Фибриновое звено (собственно система свертывания) – каскадная ферментативная продукция фибрина (красный тромб). Все три звена запускаются в момент нарушения целостности сосуда согласованно и одновременно, хотя могут работать и само- стоятельно. Все звенья поддерживают работу друг друга. Главным триггером служит контакт крови с поврежденной стенкой сосуда. Система гемостаза дополняется другой саногенетической прог- раммой – системой антигемостаза. Она также состоит из трех звеньев. 1. Тромборезистентность сосудистой стенки обеспечивается фибриновой выстилкой эндотелия сосуда, которая предохраняет 156 активацию контактной системы плазмы и препятствует осажде- нию тромбоцитов на эндотелии. Интактный эндотелий выраба- тывает антикоагулянтные и антиагрегантные белки: тромбомоду- лин, протеин S, тканевой активатор плазминогена, а также про- стациклин – основной антикоагулянт и антиагрегант сосудистой стенки. Гепарин, вырабатываемый околокапиллярными тучными клетками, проявляет высокую тромбосвязывающую активность. Кроме того, он ингибирует выработку тканевого тромбопластина. 2. Антитромботические факторы и кофакторы тромбоци- тов и лейкоцитов. 3. Система плазменных факторов фибринолиза – каскад- ное производство факторов фибринолиза. (Два последних звена подробно описаны в учебниках физиологии и патофизиологии, поэтому здесь их описание не приводится.) Динамический баланс этих двух противоположных систем (гемостаза и антигемостаза) с небольшим перевесом последней в интактном сосуде обеспечивает локальный характер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной поврежде- ния. Стойкое преобладание системы гемостаза приводит к тром- бофилетическому синдрому – обильному формированию тромбов, а преобладание системы антигемостаза – к геморрагическому синдрому и склонности к кровотечениям. Утрата локальности и ограниченности этих процессов может привести к цикличе- ской реализации их во всей сосудистой системе (тромбогемор- рагический синдром). Еще одной важной тканевой саногенетической программой, представляющей частный случай рецепторного эндоцитоза, являет- ся фагоцитоз. Он протекает преимущественно в тканях, а не в кро- ви и обеспечивает развитие преиммунного и иммунного ответов. В ходе фагоцитоза реализуется целый комплекс саногенетиче- ских феноменов: а) цитотоксическое или бактерицидное дейст- вие на объект фагоцитоза; б) секреция медиаторов воспаления (экзоцитоз); в) прессинг антигенов и их презентация лимфоци- там; г) активация репаративных процессов. Начало массированного фагоцитоза обеспечивается процес- сом экссудации. Полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы 157 и базофилы) – фагоциты одноразового использования можно образно сравнить с гранатами ручного боя: они обязательно гиб- нут при фагоцитозе, разбрасывая вокруг себя своего рода оскол- ки – широкий спектр биологических веществ с высокой бактери- цидной, цитотоксической, хемотаксической и антигенной актив- ностью. Гибель нейтрофилов при этом связана в основном с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам их внутриклеточ- ной системой продукции активных кислородных радикалов. Био- логически активные осколки нейтрофилов – лизосомальные гид- ролазы, катионные белки, простагландины, лейкотриены, интер- лейкины и биогенные амины обусловливают дальнейшее развитие фагоцитарной реакции. Нейтрофилы не участвуют в презента- ции антигенов и специфическом иммунном ответе. По сравне- нию с другими фагоцитами они имеют меньший спектр объек- тов поглощения и фагоцитируют в основном грибки и кокки (стафилококки, стрептококки и др.), а эозинофилы в ткани уча- ствуют в обезвреживании оксидантов и лейкотриенов. Истинные мононуклеарные фагоциты способны фагоцити- ровать абсолютно все. Так, фагоцитоз опухолевых клеток и кле- ток, зараженных вирусами, является исключительно их преро- гативой. Система мононуклеарных фагоцитов представлена как истинными фагоцитами, так и антиген-презентирующими клет- ками различной тканевой локализации. Последние, помимо фаго- цитоза, специализируются на взаимодействии с лимфоцитами, осуществляя прессинг антигена и его презентацию лимфоциту. Они вырабатывают лимфокины и монокины (факторы движения), обладающие бактерицидной и цитолитической активностью, ко- торые и обусловливают Т-киллерную активность лимфоцитов. Макрофаги – долгоживущие клетки, участвующие в фагоцитозе многократно. На протяжении одного воспалительного процесса они могут менять программу своей деятельности и синтезиро- вать разные по спектру действия медиаторы воспаления и конт- роля пролиферации, чем кардинально меняют его характер. К их числу относят производные арахидонового окислительного кас- када и активные формы кислорода (перекись водорода, гидрок- 158 сильные радикалы). При этом у них самих имеется довольно развитая и эффективная антиоксидантная система. Макрофаги продуцируют также биогенные амины, литические ферменты (гидролазы, лизоцим). Они синтезируют компоненты «стороже- вой» полисистемы плазмы крови (факторы комплемента, факто- ры гемостаза и антигемостаза). Кроме того, они вырабатывают транспортные белки (трансферрин, транскобаламин, апопротеины липопротеидов), противовоспалительные антиоксиданты, ингиби- торы протеаз (С-реактивный белок, плазмин). Кахексин, интерфе- рон и ИЛ-1 также являются продуктами макрофагов. С помощью макрофагальных цитокинов запускается системная воспалитель- ная реакция. Кроме того, мононуклеарные фагоциты, являясь источником стимуляторов пролиферации, активируют биосинтетическую дея- тельность фибробластов. Макрофаги и сами могут пролифери- ровать в очагах воспаления, хотя их тканевое содержание под- держивается в основном иммиграцией. В процессе фагоцитоза выделяют 4 стадии: а) приближение фагоцита к объекту; б) кон- солидацию его с объектом путем распознавания и захват рецеп- торами фагоцита опсонинов объекта; в) захват и погружение объекта в цитоплазму фагоцита; г) переваривание (дезинтегра- ция) объекта. Приближение фагоцита к объекту осуществляетсяпосред- ством хемотаксиса – направленного движения клеток по градиен- ту какого-либо распознанного ими вещества (хемоаттрактанта). Фагоцитирующие клетки имеют рецепторы для хемоаттрактан- тов. Одни хемоаттрактанты присутствуют на поверхности кле- ток объектов, выполняя при этом еще и роль опсонинов (способ- ствуют слипанию фагоцита с объектом), другие – выделяются клетками-объектами в экстрацеллюлярную среду (интерлейкины, пептидные хемотаксические факторы) и наряду с инициацией хемотаксиса увеличивают локомоторную активность фагоцитов (хемокинез). Хемоаттрактантами могут быть: микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, компоненты системы компле- мента, продукты повреждения (ДНК, АТФ, эйкозаноиды – лейко- триен, тромбоксан) и метаболизма клеток (пуриновые метабо- 159 литы), некоторые медиаторы воспаления (С-реактивный белок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста), иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно класса М и G, непосредственно или через факторы комплемента. Сами мак- рофаги также способны генерировать хемоаттрактанты для ней- трофилов и базофилов: хемотаксические пептиды (фактор акти- вации тромбоцитов, ИЛ-8), фибронектин, привлекающий фибро- бласты. После распознавания хемоаттрактанта рецептором фагоцита большинство свободных рецепторов смещаются на клеточный полюс со стороны распознанного объекта. Транслокация фагоци- та обеспечивается структурами цитоскелета (микрофиламенты и микротрубочки). В результате массовой активации рецепто- ров фагоцита хемоаттрактантом через систему внутриклеточной афферентации (активация G-белка), активации фосфолипазы С и систему вторичных внутриклеточных посредников (инозит- фосфатиды) из кальцисом фагоцита в больших количествах осво- бождаются ионы кальция. Кроме того, конформация клеточных рецепторов хемоаттрактантом открывает кальциевые каналы для проникновения внеклеточного кальция в эктоплазму фагоцита. Активированная ионами кальция фосфолипаза А запускает про- дукцию медиаторов арахидонового каскада (эйкозаноидов). Дви- жение фагоцита обеспечивается сокращением кальций-чувстви- тельных сократительных белков: актина, миозина, филамина, профилина, гельзолина, кальмодулина. Чем выше концентрация кальция на том или ином участке эктоплазмы фагоцита, тем активнее миозин в комплексе с актином осуществляет сокраще- ние. При сокращении фагоцит подтягивается к активному полюсу. |