Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
Консолидация с объектом фагоцитоза инициируется распо- знаванием его рецепторами фагоцита. Некоторые объекты рас- познаются напрямую (многие бактерии, грибки-сахаромицеты), но большинство из них нуждается в опсонизации, т. е. в предва- рительном прикреплении к ним сывороточных факторов – опсо- нинов, играющих роль адаптеров. Наиболее активны в этом ка- честве иммуноглобулины G, М и Е. Некоторые хемоаттрактанты и многие другие вещества также обладают эффектом опсониза- 160 ции: собственный фибронектин, С-реактивный белок, лизоцим. Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прили- пания, являясь мощным усилителем фагоцитарной активности. Но некоторые микроорганизмы в процессе эволюции научи- лись ускользать от опсонизации посредством блокирования опсо- нинов на своей поверхности, в результате чего фагоциты не мо- гут прилипать к ним (вирус герпеса). Другие (вирус желтой ли- хорадки) используют опсонизацию клетки иммуноглобулином для проникновения в нее (через лейкоцитарный Fc-рецептор). Прилипание фагоцита к объекту фагоцитоза индуцирует комп- лекс метаболических изменений, известных как активация фа- гоцита. Она может быть также следствием влияния больших доз цитокинов, например интерферона или кахексина. При активации фагоцита в нем происходит метаболический взрыв. Клетка увеличивается в несколько раз, активируется гликолиз, пентозный цикл, идет накопление НАДФ и АТФ, ко- торые в дальнейшем будут обеспечивать энергетический синтез кислородных радикалов и работу цитоскелета при хемотаксисе. Одновременно на поверхности фагоцита появляются дополни- тельные молекулы клеточной адгезии, происходит экзоцитоз с де- грануляцией гранулоцитов (освобождение медиаторов воспале- ния, кумулированных в гранулах ИЛ-1, ИЛ-6, кахексина, акти- ваторов фибринолиза). Параллельно запускается арахидоновый каскад синтеза медиаторов воспаления, вырабатываются актив- ные кислородные радикалы, а также увеличивается продукция лейкокининов, потенцирующих связывание цитокинов и гормо- нов с рецепторами фагоцита. Захват и погружение объекта в цитоплазму фагоцита представляет собой последовательную ассоциацию рецепторов фагоцита с опсонизированными структурами объекта. Внешне это напоминает процесс застегивания молнии: объект фагоци- тоза как бы охватывается фагоцитом и вдвигается в его цито- плазму. В результате погружения он оказывается в фагосоме – замкнутой полости, возникшей в результате глубокой инвагина- ции и последующего смыкания клеточной мембраны фагоцита. Этот процесс во многом идентичен рецепторному эндоцитозу. 161 При участии цитоскелета фагосома сливается с лизосомами и спе- цифическими гранулами фагоцита, где и происходит заверше- ние фагоцитоза. При реализации конечной стадии может возни- кать так называемая «отрыжка при питании». Это явление как разновидность экзоцитоза состоит в выделении фагоцитом в мо- мент слияния фагосомы и его лизосом содержимого гранул с ме- диаторами воспаления. Явление экзоцитоза может наблюдаться также при прикреплении фагоцита к объекту, фиксированному в тканях, или при взаимодействии с относительно большим по размеру объектом. Оно выражается в орошении объекта фаго- цитоза «цитотоксическим коктейлем». Некоторые микроорганиз- мы, ингибируя слияние фагосомы с лизосомами, блокируют за- вершение фагоцитоза и персистируют внутри макрофагов. Переваривание (деградация) объекта фагоцитоза являет- ся его заключительной стадией. Главную роль здесь играют ци- тотоксические кислородзависимые механизмы (галогенизация и перикисное окисление). В качестве помощников выступают ка- тионные антибиотические белки, лактоферрин, лизоцим. После глубокой деструкции объекта завершают его разрушение лизо- сомальные гидролазы фагоцита. Завершение процесса «перева- ривания» стимулируется также цитокинами и иммуноглобули- новой опсонизацией. В конце описания фагоцитоза следует отметить, что этот сложный тканевой саногенетический процесс является филоге- нетически древней программой, но фагоцитоз все же исполь- зуется организмом в новых, более совершенных иммунологи- ческих механизмах саногенеза. Заключительная стадия воспалительного процесса – репара- ция ткани (тканевая реабилитация). Завершающий этап це пи тканевых саногенетических реакций разворачивается по мере затухания острой фазы воспаления и включает в себя пролифе- рацию и фиброплазию. Пролиферация ткани (от лат. prolifera- tio – размножение) – восстановление ее целостности посредст- вом митотической редупликации клеток первичных структур- ных элементов ткани (паренхиматозных клеток, сосудов, нервов и т. д.). Фиброплазия ткани – восполнение структурного ткане- 162 вого дефекта путем замещения клеток первичных структурных элементов тканевой функциональной системы (структурно-функ- циональной единицы) соединительной тканью. Пролиферативные процессы нацелены на воссоздание определенной «архитектуры ткани» (организационной структуры функциональной системы). Восстановление ткани основывается на комплементарном рас- познавании поверхностных структур клеток и якорных молекул межклеточного вещества. Главным условием активации тканевых репаративных процессов является затухание процесса альтера- ции и экссудации. Это возможно только при полном устранении повреждающего агента и включении саногенетической програм- мы выработки противовоспалительных медиаторов: ингиби- торов экссудации и литических ферментов, инактиваторов вос- палительных сигнальных молекул, антиагрегантов, антикоагу- лянтов и фибринолитиков. Гепарин – медиатор группы протеогликанов. Он освобож- дается из эозинофилов, базофилов, синтезируется макрофагами и фибробластами. Гепарин связывает биогенные амины, инги- бирует комплимент, адгезию, агрегацию и коагуляцию, снижает активность кининовой системы. Кроме того, он служит струк- турным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани и участвует в регенерации в качестве строительного блока. Хондроитин-сульфаты – медиаторы той же группы. Их источ- ники и эффекты тождественны гепариновым. Они входят в сос- тав сосудистой стенки и значительно снижают ее проницаемость. Апопротеин Е – медиатор, синтезируемый макрофагами и обладающий иммуносупрессивной активностью, способст- вует транспорту противовоспалительных стероидов. Ингибиторы протеаз – разнообразные белки макрофагаль- ного происхождения, блокирующие комплемент и плазмин, по- давляющие активность лизосомальных гидролаз и «сторожевой» полисистемы плазмы крови. Кроме того, они тормозят альтера- цию и ликвидируют последствия экзоцитоза. Антифосфолипазы (липомодулин) являются значимым клас- сом противовоспалительных ферментов, образующихся в макро- фагах в ходе ступенчатого протеолиза. Они блокируют арахидо- 163 новый каскад и образование арахидоновых медиаторов воспале- ния. Их действие в клетках опосредуется выработкой ингибиторов фосфолипазы С. Антиоксиданты (церулоплазмин, гаптоглобин, транскобала- мин, пероксидаза, амилоид А, С-реактивный белок) – сульфгид- рильные и металлосодержащие белки, инактивирующие кисло- родные радикалы и липоперекиси. Компоненты антиоксидантной системы поступают в ткань во время воспалительного процесса из плазмы (белки острой фазы воспаления) и макрофагов. Инактиваторы медиаторов воспаления разрушают их мо- лекулы и этим прерывают информационный сигнал в ходе остро- го воспаления. Арилсульфатаза разрушает лейкотриены, гистами- наза способствует окислительному дезаминированию гистамина. Фрагменты реагиновых рецепторов, отрывающиеся в ходе воспаления и гибели клеток, оказывают ингибирующее дейст- вие на воспалительную рецепцию. Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин), вырабатывае- мые клетками при аутофагоцитозе, подавляют экссудацию и сти- мулируют пролиферацию. Среди моноаминов выраженным сти- мулирующим пролиферативным действием обладает серотонин (фибриногенез и синтез коллагена). Интерлейкин-10, выделяемый Т-лимфоцитами, ингибирует продукцию других цитокинов и блокирует функцию Т-хелперов. Липоксины – группа липидных противовоспалительных ме- диаторов, синтезируемых нейтрофилами из арахидоновой кис- лоты. Глюкокортикоиды – самые известные гормоны среди сис- темных демпферов воспаления. Они стимулируют синтез мак- рофагами антифосфолипаз, тормозящих арахидоновый каскад и подавляющих экспрессию генов синтеза интерлейкинов, а так- же генов апоптоза. Кроме того, они тормозят экзоцитоз и блоки- руют локомоторную активность цитоскелета фагоцитов. Кроме прекращения процесса альтерации и экссудации для полномасштабного запуска пролиферации большое значение имеет стимуляция выработки медиаторов пролиферации – ростовых факторов, отличающихся по своему происхождению и точкам 164 приложения воздействия. Одни ростовые факторы непосредст- венно стимулируют синтез ДНК в клетках, другие – подготавли- вают рецепторный и ферментативный аппарат клетки. Ростовые факторы взаимодействуют с рецепторами клеток, стимулируя их тирозинкиназную активность, включающую, в свою очередь, целый ряд внутриклеточных белков, ответственных за пролифе- рацию клетки. Все регуляторы роста можно подразделить сле- дующим образом: 1. Стимуляторы пролиферации и ограничители апоптоза (фак- торы роста) происходят главным образом из макрофагов, лим- фоцитов, тромбоцитов, фибробластов и других клеток. 2. Распознающие адгезивные гликопротеиды межклеточного вещества имеют существенное значение для самосборки ткани и ее роста, производятся макрофагами и фибробластами. В отли- чие от факторов роста они фиксированы в ткани. 3. Тканеспецифические ингибиторы роста (кейлоны) прини- мают известное участие в регуляции репаративных процессов, вырабатываются эпидермисом, нейтрофилами, эндотелием, эри- троцитами и фибробластами. 4. Тканеспецифические стимуляторы роста (антикейлоны) – химические сигналы обратного действия (блокаторы кейлонов), вы- рабатываются мезенхимальными клетками, фибробластами и гра- нулоцитами. Антикейлоны идентичны факторам роста. Кейлоны и антикейлоны действуют как кратковременные тканеспецифиче- ские аутокринные и паракринные регуляторы клеточного цикла. 5. Стимуляторами и ингибиторами роста для клеток служат кахексин, интерферон, тканеспецифические иммуноглобулины. Кроме того, тормозят пролиферативный процесс, например, глюкокортикоиды и цАМФ (ингибирует митотическую актив- ность клеток), а цГМФ и минералкортикоиды, напротив, потенци- руют пролиферацию. Не подлежит сомнению трофическая роль системных тропных гормонов гипофиза (фактор роста фибро- бластов, соматотропин), опосредованно половых гормонов, гор- монов щитовидной и поджелудочной желез. Главными участниками тканевого репаративного процесса являются эндотелиоциты, фибробласты, клетки гладкой и попе- 165 речнополосатой мускулатуры, тромбоциты и межклеточное ве- щество. Эндотелиоциты – плоские клетки, образующие сплошной слой на базальной мембране сосудов. Репаративный процесс на- чинается с их миграции с разрушенных базальных мембран от пограничной зоны дефекта по градиенту ангиогенных факторов. Восстановление внутренней поверхности капилляра достигается путем слияния внеклеточных пространств соседних эндотелио- цитов, скрепляемых гликопротеидными компонентами надмем- бранных систем и межклеточного вещества. Важнейшие стиму- ляторы ангиогенеза: фактор роста фибробластов и эндотелия со- судов, эпидермальный фактор роста. Фибробласты – главные эффекторы репаративного процес- са – представляют собой активированные фиброциты (оседлые клетки соединительной ткани). Повышение их метаболической активности обусловливает активацию синтеза коллагена, элас- тина, коллаген-ассоциированных белков и протеогликанов. Коллаген – важнейший участник фиброплазии. Фиброблас- ты синтезируют проколлаген, который секретируется в межкле- точное пространство, где окисление лизиновых остатков ведет к преобразованию его в коллаген. Фибробласты синтезируют так- же коллагеназу, вызывающую усиленную деградацию остатков старого коллагена межклеточного вещества. Процесс их синтеза уравновешивается ауторегуляторами. Накопление коллагена в руб- цовой ткани отражает преобладание его синтеза над процессом его деградации. Избыточное образование и задержка резорбции коллагена приводит к появлению толстых, грубых рубцов – ке- лоидов. Они бедны фибробластами, волокна коллагена в них го- могенизированы и беспорядочно переплетены. Фибробласты про- дуцируют также коллаген-ассоциированные клейкие глико- протеиды и протеогликаны: фибронектин, ламинин, синдекан. Фибронектин – центральная адаптерная молекула в сборке ткани – представляет собой своеобразные молекулярные нити, комплементарно связывающие клеточные мембранные рецепто- ры и компоненты межклеточного вещества, являющиеся вследст- вие этого главными сборочными узлами «конструктора» стромы 166 (детерминируют миграцию, пролиферацию и адгезию соедини- тельной ткани). Ламинин – главный адгезивный белок базальных мембран, обеспечивающий упорядоченное расположение пролиферирую- щих клеток на базальной мембране и прочно фиксирующий их на ней. Синдекан – интегральный протеогликан клеточных мембран, связывающий коллаген, фибронектин и пролиферирующие клет- ки. Определяет морфологию эпителиальных слоев. Гладкомышечные клетки – важный структурный элемент ткани и прежде всего сосудистой стенки. Данные клеточные эле- менты способны отвечать на те же факторы роста, что и фибро- бласты. Для пролиферации гладкомышечных клеток, как и для пролиферирующего эпителия, необходимо взаимодействие с ба- зальными мембранами. Факторы роста гладкомышечных клеток – тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибро- бластов, ИЛ-1, кахексин. Тромбоциты участвуют в репарации как источник факторов роста, стимулирующих пролиферацию клеток сосудистой стен- ки. Кроме того, они вносят вклад в процессы стягивания дефек- та и ретракции тромбов. Межклеточное вещество – это волокнистые белки (коллаген и эластин), погруженные в гель основного вещества. Гель содер- жит клейкие гликопротеиды, глюкозаминогликаны, воду и рас- творенные в ней соли кальция. Вокруг эпителиальных и глад- комышечных клеток основное вещество формирует базальные мембраны, сплетенные из нефибриллярного коллагена и коллаген- ассоциированных белков, которые, комплементарно взаимодейст- вуя с пролиферирующими клетками, выполняют не только опор- ную функцию, но и контролируют миграцию, полярность, адге- зивную и синтетическую их активность. Если структура базальных мембран не нарушена, то структура ткани восстанавливается полностью. Алгоритм процесса репарации можно представить следую- щим образом. В зону репарации фибробласты мигрируют под влиянием факторов роста и хемоаттрактантов еще до форми- 167 рования капилляров. В это время может наблюдаться метапла- зия фибробластов в сократительные миофибробласты (проглад- комышечные волокна), обеспечивающие сокращение дефекта. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов, стимуля- ция синтеза ими компонентов межклеточного матрикса и подав- ление активности ферментов – разрушителей матрикса дости- гаются под воздействием факторов роста фибробластов, тром- боцитов, фиброгенных цитокинов (кахексина и ИЛ-1), кининов и тромбина. Процесс массового деления фибробластов и прорас- тания капилляров в грануляционную ткань направлен на воссоз- дание стромы поврежденной ткани. На восстановленной базаль- ной мембране продолжается пролиферация эпидермиса. Грануля- ционная ткань начинает врастать с периферии в область дефекта. Варианты исхода саногенеза рассмотрены нами в предыдущих главах. Напомним лишь, что итогом репаративного процесса мо- гут быть реституция, регенерация и компенсация. Тот или иной вариант исхода тканевого репаративного процес- са определяется многими факторами. Так, лейкоциты, действую- щие прежде всего как эффекторы воспаления, с помощью своих цитокинов запускают саногенетическую репарацию, которая за- ключается в «побуждении» к пролиферации и последующему активному функционированию фибробластов – главных проду- центов соединительной ткани в организме. Кроме того, нейтро- филы продуцируют тканеспецифические ингибиторы (кейлоны) и стимуляторы пролиферации (антикейлоны). От количествен- ного соотношения вышеуказанных продуктов синтеза во мно- гом зависит исход пролиферации. Но все же главными регулято- рами пролиферации, влияющими на исход репарации, являются тканевые макрофаги. Совместно с лимфоцитами они регули- руют всю репаративную деятельность фибробластов в очаге, синтезируя противоспалительные медиаторы, фагоцитируя ре- зультаты повреждения, вырабатывая коллагеназу для удаления избытка волокнистых структур, способствуя расчистке «строи- тельной площадки». Тканевые макрофаги секретируют фактор стимуляции и пролиферации главных восстановителей стромы ткани и эффекторов фиброплазии – фибробластов. Именно они 168 выделяют простагландины Е, потенцирующие рост регенери- руемой ткани посредством усиления ее кровоснабжения. Такой исход тканевого саногенеза, как хронизация воспалительного процесса, во многом определяется реакцией макрофагов. Хронизация воспаления связана в основном с незавершенным фагоцитозом и персистенцией возбудителя в макрофагах, что обусловливает сочетание циклических альтерационно-экссуда- тивных явлений и репаративных процессов с преобладанием фиброплазии. В ходе течения хронического воспалительного процесса в тканях наблюдается мононуклеарная инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Сенсибилизированные на фоне про- должающегося воспаления лимфоциты и пролиферирующие мак- рофаги располагаются в очаге воспаления. Хроническая актива- ция макрофагов и лимфоцитов сопровождается образованием гранулем в очаге воспаления (хроническое продуктивное воспа- ление). Большую роль в этом играют цитокины, взаимно активи- рующие макрофаги и лимфоциты. Волнообразное течение хрони- ческого воспаления вызывает существенное изменение структуры ткани: замещение ее активной функциональной части соедини- тельной тканью. В результате неполной регенерации и некроза могут также образовываться осумкованные очаги воспаления. На поздней стадии эволюции тканевых макрофагов можно на- блюдать их слияние в гигантские многоядерные клетки, что уве- личивает их бактерицидные способности и может способство- вать прекращению жизнедеятельности персистирующих в них возбудителей. Исходом хронического воспаления довольно час- то бывает гипоплазия (уменьшение органа вследствие сокраще- ния числа клеток при сохранении его определенной функцио- нальной жизнеспособности) с последующей атрофией ткани. Рассматривая тканевые саногенетические программы, сле- дует также сказать о ряде |