Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
Воспаление – типовой патологический процесс, развиваю- щийся в тканях вслед за возникновением местного повреждения и состоящий (в традиционном понимании) из цепи звеньев пато- логических и санологических феноменов на клеточно-тканевом уровне. В логике предлагаемой методологии медицинской реа- билитологии следует условно разделить патологические и сано- логические процессы и исследовать их отдельно. Впервые тот факт, что воспаление – не болезнь, а неспецифический местный синдром защитного характера, был отмечен в работах шотлад- ского хирурга Дж. Хантера (1793). Реакция на повреждение тка- ни формируется в виде ответа различных по природе клеток и реакции межклеточного вещества, скоординированных ткане- выми эффекторными и регуляторными системами (см. выше). Эволюционно и онтогенетически зрелый процесс воспаления включает в себя три стадии: альтерацию, экссудацию и проли- ферацию. Однако не все патофизиологи разделяют подобную точ- ку зрения. Японский патолог О. Нишиказе (1985) не включает процессы альтерации и репарации в собственно воспалительные изменения, а А. Д. Адо и Н. А. Клименко считают, что «первич- ная альтерация не является компонентом воспаления, так как воспаление есть реакция организма на повреждение ткани «фло- 141 гогеном». Другие авторы (А. Ш. Зайчик и Л. П. Чурилов) обра- щают внимание, что явление альтерации может иметь вторичный характер, так как является следствием вторичного повреждаю- щего действия воспаления (отек–компрессия–гипоксия). На наш взгляд, все эти терминологические дебаты – следствие неверно- го восприятия воспалительного процесса как единого и нераз- делимого явления. Вместе с тем следует повторить, что воспале- ние есть процесс динамического и взаимоинициирующего взаи- модействия патогенеза и саногенеза. Патогенез как пассивный процесс развертывания цепи последовательных причинно-следст- венных повреждений, в основе которых лежит первичная альте- рация, неизбежно индуцирует активный процесс саногенеза, не- отъемлемыми частями которого являются экссудация и пролифера- ция. Что касается явления вторичной альтерации, то оно представляет собой следствие чрезмерного (неограниченного) развития сано- генетической реакции, побочный результат которой сам может стать новым этиологическим фактором. Кроме того, альтерацию можно понимать как процесс разрушения флогогенного агента. Именно диалектическое единство процессов повреждения и вос- становления и есть движущая сила развития воспалительного процесса. Поэтому, рассматривая процесс воспаления как еди- ный тканевой патологический процесс, следует непременно вы- делять в нем механизмы развития собственно альтерации ткани (патогенез) и активную реакцию организма, включающую в себя три последовательные, во многом разноплановые саногенетиче- ские программы: экссудацию, фагоцитоз и пролиферацию. 5.3. Саногенетические программы тканевой функциональной системы Саногенетические реакции на тканевом уровне формируются эффекторными и регулирующими системами, указанными выше. Саногенетические механизмы, проявляющиеся в виде поэтап- ных реакции МЦР, системы крови и стромы ткани, направле- ны на локализацию, изоляцию и устранение агента, вызвавшего повреждение, а также на возможное восстановление структур- 142 ной и функциональной целостности воспаленной ткани. Вследст- вие своей специфичности и многокомпонентности (участие всех элементов, формирующих тканевую функциональную систему) воспаление является истинным тканевым саногенетическим про- цессом. На более низких организационных структурных уров- нях и у более примитивных биологических видов он в полном объеме невозможен. Так, у одноклеточных присутствуют только ранние филогенетические прототипы отдельных его элементов – фагоцитоз и гипертрофия. Традиционно многие патологи, ука- зывая на барьерную роль воспаления, имеют в виду прежде все- го барьерную роль против инфекционного агента, но барьерные факторы действуют и в очагах асептического воспаления. Явле- ния замедления венозного оттока, стаза, фибринообразования, формирования лейкоцитарного вала, гранулем, пиогенных мем- бран и осумковывания очагов воспаления (образование капсул) служат задаче информационного блокирования очага воспале- ния для недопущения запуска саногенетических программ вос- паления в здоровых клетках. Распространение из воспалитель- ного очага медиаторов воспаления может ввести в программное поле воспаления здоровые ткани организма. Характерной чертой тканевых саногенетических реакций является то, что они реализуются в основном при участии кле- ток и тканей, не подвергшихся непосредственному поврежде- нию и разрушению патогенным этиологическим фактором. При повреждении части интактных клеток ткани формируются КПР, которые проявляются, в частности, увеличением функциональ- ной активности неповрежденных участков ткани и переключают на себя часть функциональных обязанностей поврежденных участ- ков (принцип перемежающейся активности). В данном случае для неповрежденных клеток приведенный механизм носит ком- пенсаторно-приспособительный характер (усиление функции), а для ткани в целом – саногенетический характер (перераспреде- ление функциональных ролей между звеньями тканевой функ- циональной системы). Все защитные феномены на тканевом уровне реализуются в три этапа: 143 1. Элиминация инородных и некротических масс, а также под- готовка материальных и энергетических ресурсов для регенерации. 2. Образование барьера, отделяющего пораженный участок ткани от интактного участка. 3. Регенерация ткани (восстановление структуры и функции) за счет клеточной пролиферации. Пусковым звеном включения саногенетической программы воспаления служит образование местных, так называемых тка- невых медиаторов воспаления – химических агентов, которые образуются, освобождаются либо активируются в очаге воспа- ления и действуют аутокринно или паракринно. В норме медиа- торы воспаления метаболизируются в пределах очага воспале- ния. Расширительная трактовка медиатора воспаления позволяет относить к ним компоненты межклеточного вещества, плазмы крови, нейромедиаторы и системные гормоны (когда они дейст- вуют в очаге) либо обломки клеток – участников воспаления. Медиаторы воспаления могут активироваться путем ограничен- ного протеолиза, синтезироваться заново (простагландины и интер- лейкины), а также освобождаться в готовом виде из депо путем клеточной дегрануляции и экзоцитоза. Главным их источником является тканевой макрофаг, а до- полнительным – гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты. Медиаторы воспаления распознаются соответст- вующими рецепторами клеток (информационное воздействие). Кроме того, они могут образовывать последовательную информа- ционную цепочку, активируя или высвобождая друг друга. Так, некоторые цитокины вызывают дегрануляцию тучных клеток, выделяющих гистамин, который в свою очередь может активиро- вать клеточный арахидоновый каскад. Один и тот же медиатор может вызвать противоположные эффекты, действуя на различ- ные клетки и разные рецепторы. Например, гистамин порождает бронхоспазм или бронходилатацию в зависимости от того, свя- зывается он с Н 1 - или Н 2 -рецепторами. Большинство медиаторов многофункциональны и могут вызывать сразу множество эффек- тов в разных структурах. По строению медиаторы воспаления можно разделить: 144 на активные кислородсодержащие низкомолекулярные ради- калы (АКР); пептидные, липидные, полисахаридные медиаторы; биогенные амины. Поскольку механизмы свободнорадикального повреждения были даны при описании СГР клеточного уровня, остановимся подробнее на описании двух других групп, заслуживающих осо- бого внимания. Биогенные амины – гистамин, серотонин, катехоламины тромбоцитарного происхождения, а также полиамины (спермин, путресцин, кадаверин) являются продуктами выделения различ- ных клеток. Следует отметить, что, несмотря на противоречи- вость вызываемых биогенными аминами эффектов, они являют- ся важными компонентами формирования саногенетических реак- ций в пораженных тканях. Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануля- ции тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, эозинофилов, даже эндотелия и гладкомышечных клеток. Он образуется во всех без исключения клетках из гистидина, но только в вышеперечис- ленных клетках гистамин накапливается в гранулах. Деграну- ляция клеток возможна в ответ на связывание с реагиновыми клеточными рецепторами антигенов различной природы, фраг- ментов комплемента, нейропептидов тканевой эндокринной сис- темы (APUD-системы), цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8). Действие гиста- мина вызывает расширение артериол и повышение проницаемо- сти венул. Он способствует высвобождению кининов и липидных медиаторов, стимулирует супрессорное влияние лимфоцитов. Действие гистамина непродолжительно вследствие его быстрой инактивации. Через Н-рецепторы гистамин увеличивает продук- цию простагландинов, подавляет хемотаксис, угнетает фагоцитар- ную и Т-киллерную активность, снижает высвобождение лизо- сомальных ферментов из нейтрофилов и выработку лимфокинов. Серотонин у человека синтезируется из триптофана в основ- ном в энтерохромаффинных клетках кишечника. Тромбоциты и эозинофилы сами его не синтезируют, а захватывают из плаз- мы, куда он поступает из кишечника. В очаге воспаления высво- 145 бождению серотонина способствуют активаторы и агреганты тромбоцитов (тромбин), иммунные комплексы. Этот амин реали- зует свое действие через серотонинэргические рецепторы, вызы- вая спазм венул, увеличение проницаемости сосудов, тромбооб- разование. Серотонин повышает проницаемость венул, способст- вует агрегации тромбоцитов, фиброплазии, активирует моноциты, но неоднозначно влияет на сосуды (интактный эндотелий – расши- рение, поврежденный эндотелий – сужение). Полиамины рассматриваются как противовоспалительные медиаторы, стимуляторы репарации и клеточные медиаторы ростового эффекта соматомединов. Катехоламины тромбоцитарного происхождения участвуют в развитии спазма сосудов, восстановлении нарушенной сосудис- той проницаемости и агрегации тромбоцитов. Полипептидные медиаторы в норме присутствуют в ткани в неактивной форме и активируются в результате каскадного протеолиза. К ним относят: контактную систему плазмы крови (полисистему); лейкокинины (потенцируют связывание цитокинов и гормо- нов с фагоцитом, активируют пролиферацию); цитокины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерфероны и ФНО-кахексин (активируют экзоцитоз макрофагов, фибробластов и эндотелия); ферменты и антиферменты, катионные неферментативные бел- ки, транспортные и распознающие протеины – церулоплазмин, транскобаламин, трансферрин, ферритин (в основном имеют зна- чение как компоненты антиоксидантной защиты); нейропептиды и факторы роста. Полисистема («сторожевая» система) плазмы крови имеет наибольшее значение. Ее компонентами являются плазменные про- теазы: системы комплемента, свертывания крови, фибринолиза и кининовая система. Наряду с растворимым плазменным ком- плементом, факторами свертывания и фибринолиза существуют их мембранные аналоги на поверхности тромбоцитов и лейко- ци тов. Ядром полисистемы служат 4 белка: фактор Хагемана (�II фактор свертывания крови), высокомолекулярный кинино- �II фактор свертывания крови), высокомолекулярный кинино- фактор свертывания крови), высокомолекулярный кинино- ген, плазменный прекалликреин, �I фактор свертывания крови. 146 Они функционально едины (имеют общие эффекторы) и тесно связаны ввиду макрофагального происхождения своих белков, имеют общее свойство плавающих регуляторов (в крови имеются их проактиваторы) и работают по каскадному принципу, взаимно активируя друг друга. Если в результате первичной альтерации плазма контактирует с любой полианионной поверхностью (кол- лаген, базальная мембрана, кожа, белый тромб, хрящ, кость, ино- родное тело) или даже с веществами, попадающими в кровь (основное вещество соединительной ткани, цитокины, ганглио- зиды, сульфатиды, жирные кислоты, кристаллы урата натрия, бактериальные полисахариды и ДНК), то эти белки автоматиче- ски собираются в комплекс, активируя при этом друг друга. Это ведет к каскадному протеолизу в четырех вышеназванных ка- скадах. Эффекты фибринолиза и фибринообразования хорошо известны и проистекают из их названия, поэтому остановимся подробнее на эффектах активации системы комплемента и ки- ниновой системы. Система комплемента является классической филогенети- чески древней тканевой саногенетической системой. В результа- те активации системы комплемента (13 белков системы и 7 инги- биторов) реализуется ряд важных процессов: лизис мишеней, активирующих систему комплемента; опсонизация объектов, фиксирующих белки комплемента; освобождение медиаторов воспаления, хемотаксис и усиле- ние фагоцитоза; активация лейкоцитов и опосредование их адгезии, регуля- ция иммунного ответа. Классический путь активации системы комплемента быстрый и эффективный: фиксация белка системы на мишени, помечен- ные иммуноглобулинами. Цитотоксический эффект достигается за счет гидрофобного комплекса белков комплемента с высокой цитолитической активностью. Он способен внедряться в липид- ный бислой мембраны клетки-мишени и вызывать в ней пробой («молекулярный дырокол»), следствием которого является каль- циевый прорыв внутрь клетки и последующая ее гибель. Аль- тернативный, более длительный путь стимуляции не требует 147 образования комплексов антиген–антитело и чаще всего пред- шествует специфическому иммунному ответу. Механизм его за- ключается в осаждении на чужеродной поверхности (на своих клетках присутствуют ингибиторы системы комплемента) белка системы и организации плотного контакта при участии плаз- менного белка пропердина (фактор Р). Этот механизм также ве- дет к появлению белкового комплекса с высокой мембранолити- ческой активностью. Кининовая система – совокупность короткихпептидных ме- диаторов, активирующаяся после прямого контакта фактора Ха- гемана с полианионными поверхностями, который активирует фермент прекалликреин путем его протеолиза. Образующийся при этом калликреин расщепляет высокомолекулярный кинино- ген (содержится в макрофагах, тромбоцитах, эндотелии и туч- ных клетках) с образованием главного кинина крови – нонапеп- тида (брадикинина). Эффекты кининовых медиаторов: а) резкое повышение сосудистой проницаемости и расши- рение артериол (эффект опосредован NO и простагландинами), гладкомышечный спазм (бронхи, венулы, матка, кишечник), сти- муляция циклооксигеназы в различных клетках; б) хемотаксис лейкоцитов и активация миграции лимфоци- тов, торможение миграции нейтрофилов; в) дегрануляция тучных клеток, усиление эндотелиоцитами продукции простациклина, стимуляция пролиферации и колла- геноза фибробластов. Ряд эффектов кининов опосредован их действием на апудо- циты периферической гуморальной системы. Например, субстан- ция Р, а также другие нейропептиды (нейрокинин А), синтезируе- мые апудоцитами и сенсорными периферическими нейронами, вообще связаны с кининами физиологически. В тесной коопера- ции с кининами они участвуют в механизмах воспаления, в том числе и в организации воспалительных болевых рефлексов. Та- ким образом, кининовая система является важным элементом местной нейроэндокринной регуляции. Липидные медиаторы являются производными каскадного внутриклеточного окисления арахидоновой кислоты. При ее окис- 148 лении образуются простагландины, гидрооксиэйкозаполиено- вые кислоты, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены и ли- поксины (нейтрофилы). Ранее подробно рассматривался окисли- тельный каскад арахидоновой кислоты при описании клеточных саногенетических реакций, поэтому здесь лишь упомянем о ро- ли липидных медиаторов в тканевой реакции воспаления. Простагландины Е2 и F2 продуцируются тучными клетка- ми и эндотелием. Основные эффекты: повышение проницаемос- ти и расширение сосудов, потенцирование болевых эффектов гистамина и кининов (стимуляция дегрануляции тучных кле- ток), активация фагоцитоза, хемотаксиса нейтрофилов и адгезии тромбоцитов. Тромбоксаны образуются в тромбоцитах, эндотелии и мак- рофагах. Основные эффекты: вазоконстрикция, хемотаксис и мар- гинация нейтрофилов, адгезия, агрегация и реакция освобожде- ния тромбоцитов. Простациклин синтезируется эндотелием и, в меньшей сте- пени, другими клетками сосудистой стенки. Основные эффек- ты: вазодилатация, антитромботическое, антиадгезивное и анти- коагуляционное действие, стимуляция фибринолиза. Лейкотриены продуцируют различные клетки, в первую оче- редь нейтрофилы и тучные клетки. Основные эффекты: вазо- констрикция, но увеличение сосудистой проницаемости, хемо- таксис, хемокинез, маргинация и активация нейтрофилов, эозино- филов, макрофагов, хемокинез и ингибирование пролиферации лимфоцитов. Гидроксиэйкозаполиеновые кислоты образуются в различ- ных клетках. Основные эффекты: хемотаксис, хемокинез и акти- вация нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, ингибирование пролиферации лимфоцитов. Липоксины, продуцируемые только нейтрофилами, обладают провоспалительными и противовоспалительными эффектами. Фактор активации тромбоцитов синтезируется базофила- ми, нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами, эндотелиальны- ми и тучными клетками. Мощнейший и разносторонний посред- ник воспалительных реакций. Блокада его образования обрывает 149 все симптомы острого воспаления. Самым сильным стимулято- ром выработки этого фактора является тромбин. Но кроме тром- бина повышать его продукцию способны цитокины (ИЛ-1), ки- нины, лейкотриены, внеклеточная АТФ и гистамин. Основные эффекты: стимуляция адгезии, агрегации, реакция освобожде- ния тромбоцитов, активация гранулоцитов, вазо- и бронхоконст- рикция; потенцирует продукцию АКР и эйкозаноидов, в малых концентрациях вызывает дилатацию сосудов, повышает сосу- дистую проницаемость и стимулирует миграцию нейтрофилов и базофилов. Полисахаридные медиаторы являются особой группой ме- диаторов воспаления (гликозаминогликанов). К ним относятся ге- парин, хондроитин-сульфаты, гепаран-сульфат, дерматан-сульфат, вырабатываемые фибробластами, гладкомышечными клетками, эндотелием и макрофагами. Большинство эффектов полисаха- ридных медиаторов связано с их противоспалительным дейст- вием. Кроме того, они, в частности гепарин и гепаран-сульфат, являются сильными антикоагулянтами и антиагрегантами, а так- же препятствуют тромбо- и фибринообразованию, способст- вуют фибринолизу. Указанные гликозаминогликаны связывают гистамин, блокируют активность звеньев системы комплемен- та и в целом снижают активность полисистемы плазмы крови. Хондроитин-сульфат уменьшает сосудистую проницаемость, свя- зывает липопротеиды. Гликозаминогликаны, взаимодействуя с кол- лагеном, принимают активное участие в пролиферации и фибро- плазии. Гепарин способствует ангиогенезу как фактор миграции эндотелиоцитов. Кроме факторов активации воспаления, обра- зующихся в клетках крови, в ткань, подвергшуюся патогенному воздействию, в основном из плазмы крови поступают компонен- ты системы комплемента, т. е. системы сывороточных белков, кинины и факторы свертывающей системы крови. Описывая механизмы тканевых саногенетических реакций, следует более подробно рассмотреть |