методичка. Урок 12 общее учение о болезни
 Скачать 2.95 Mb.
|
|
Тема 2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Количество часов: 2 Вид занятия: семинарское. Форма проведения: беседа по содержанию конспекта, составленного в рамках ВСР Цель: углубление и систематизация ранее изученного материала Задачи: углубить и систематизировать сведения по основам генетики, изученным в школьном курсе биологии совершенствовать исследовательские навыки (работа с первоисточником, конспектирование теоретического материала по теме, оформление научной работы в соответствии с требованиями ГОСТа), навыки выступления перед аудиторией, отстаивания своего мнения, развитие устной речи ОК 1,6 Вопросы для беседы 1. Генетика как наука. Биологические и цитологические основы наследственности человека. Влияние наследственности и окружающей среды на развитие организма. 2. Строение, функции и типы деления животной клетки. Митоз и мейоз, патология митоза и мейоза. Хромосома как носитель наследственной информации. Кариотип. Ген. Геном. Генотип. 3. Менделевская генетика. 4. Изменчивость и ее виды. Мутагены. Мутации и их типы. 5. Методы исследования генетики человека Значение медико-генетического консультирования в предупреждении наследственных болезней. Этические нормы генетического консультирования. Дополнительный теоретический материал В генетике термины «болезнь» и «синдром» являются синонимами. Понятие «наследственные болезни» ошибочно отождествляют с понятием «врожденные болезни». Необходимо знать, что с врожденным пороком ребенок рождается, а наследственная патология может (!) проявляться в любом возрасте и ее развитие будет зависеть от образа жизни человека, уровня здравоохранения, социальной состоятельности носителя (его профессии, материального достатка и т.д.). // Порок сердца – врожденный порок развития, чаще всего он обнаруживается сразу в момент рождения или в течение первого года жизни ребенка. Гипертоническая болезнь – наследственная патология. Ребенок не рождается с гипертонией, даже если этим заболеванием больны все родственники. Предположим, что мужчина с подобной наследственной отягощенностью имеет вредные привычки. Доказано, что курение, алкоголь, кофе сужают кровеносные сосуды, а значит, повышают АД. Он игнорирует профилактические осмотры у кардиолога, следовательно, невозможно отметить первые признаки повышенного артериального давления и дать рекомендации, пролечить. Кроме того, наш пациент много нервничает, имея ненормированный рабочий день. Итак, гипертоническая болезнь ему обеспечена. В эмбриональном периоде развития организма человека выделяют несколько критических периодов, которые характеризуются повышенной чувствительностью эмбриона к повреждающему действию факторов внешней среды. Если негативное воздействие в первые 2 недели беременности приводит к гибели зародыша, то следствием более поздних повреждений будут пороки развития, такие как… - алкогольный синдром плода – это сумма различных патологических симптомов, обусловленных употреблением спиртных напитков беременной женщиной: удлинение лица, низкий лоб, недоразвитие подбородка, маленький седловидный нос, отсутствие ушных раковин, укорочение длины глазных щелей, косоглазие, уплощение затылка, врожденные пороки сердца, множественные гемангиомы («кровяные опухоли»), аномалии половых органов. Кроме того, наблюдаются нарушения функций организма (особенно психических), микроцефалия, снижение координации движений, замедление роста и развития. - краснушная эмбриофетопатия. Вирус краснухи особо опасен для плода с точки зрения тератогенных действий. Если беременная, раньше не болевшая краснухой, заболевает ею в первый месяц беременности, то в 90-100% случаев у плода выявляются пороки развития: пороки сердца, глухота (50% риска), слепота (75%), микроцефалия, энцефалит, недоношенность, низкая масса тела. - диабетическая эмбриопатия наблюдается у детей от матерей с сахарным диабетом. Такие дети имеют задержку внутриутробного развития, а также множественные или изолированные врожденные пороки развития: отсутствие или недоразвитие различных отделов позвоночника, отдельных костей; пороки мозга; обратное расположение органов; пороки сердца; отсутствие головного мозга; дефекты губы и неба и т.д. НБ называют те, причиной которых является мутация (Н.П. Бочков; 1978). В настоящее время изучено более 10 тысяч НБ, и это число постоянно растет. Кроме того, в рамках уже известных синдромов выделяют новые формы. Поэтому единой классификации НБ нет, а существующие авторские требуют доработки. Классификация НБ, предложенная Н.П. Бочковым (1984), основана на взаимодействии наследственности и внешней среды, их влиянии на возникновение, особенности течения и исход заболевания. 1. собственно НБ возникают в результате действия патологического гена, т.е. мутации; практически не зависят от факторов среды // фенилкетонурия, гемофилия, болезнь Дауна 2. НБ, обусловленные воздействием на организм специфического для мутантного гена фактора внешней среды // подагра в результате длительных нарушений питания 3. болезни, возникновение которых определяется факторами среды // болезни зрелого и преклонного возрастов: гипертоническая, онкологические, психические. Часто последние две группы объединяют в группу болезней с наследственной предрасположенностью. 4. болезни, вызванные исключительно факторами внешней среды; при данных заболеваниях генетические факторы определяют особенности течения, эффективность лечения, осложнения, скорость выздоровления и вообще исход заболевания // травмы, ожоги, особо опасные инфекции Классификация Е.М. Мастюковой (1998): 1. генные болезни наследуются по законам Менделя; 2. хромосомные - возникают в результате хромосомных и геномных мутаций; 3. болезни, обусловленные наследственной предрасположенностью (мультифакториальные), возникают в результате генетических нарушений и наличия определенных факторов внешней среды. А.Ю. Асанов (2003) дополняет: 4. генетические болезни возникают в результате мутаций в соматических (неполовых) клетках // опухоли 5. болезни генетической несовместимости матери и плода. Таким образом, в каждом конкретном организме характер протекания патологического процесса зависит от специфики повреждения, наследственности и воздействия окружающей среды. Черты НБ: семейное накопление случаев (повторные заболевания в семье; хотя возможен и единичный случай); хроническое течение (постоянное ухудшение общего состояния, нарастание негативных симптомов; при этом степень хронизации одного заболевания у разных людей может быть различна); вовлечение в патологический процесс многих органов и систем (исключение составляют болезни с наследственной предрасположенностью, при которых поражается, как правило, одна система); НБ имеют специфические симптомы; устойчивость к лечению не абсолютна, т.к. в медицине разрабатываются новые методы лечения; большинство НБ распознается сразу после рождения // расщелины губы и нёба, добавочные пальцы и т.п. однако, А.Ю. Асанов приводит данные, что 25% всех НБ распознаются внутриутробно, 50% проявляются к трем годам, в конце пубертата (периода полового созревания) выявляется до 90% НБ. В настоящее время известно более 4500 генных заболеваний. Они выявляются у 4-7% новорожденных; являются причиной смерти 10% детей до 5 лет; в 25% случаев обнаруживаются в процессе родов; в 10% - после20 лет. К наиболее часто встречающимся относят 15 ГБ. ГБ обусловлены мутацией одного гена. С одной стороны мутации в пределах одного гена могут вызвать различные болезни. С другой, несмотря на то, что можно обнаружить все возможные мутации, выявляется всего одно генное заболевание // фенилкетонурия может быть обусловлена мутациями 30 различных локусов; муковисцидоз – 300. Внутри собственно ГБ выделяют несколько групп: 1. аутосомно-доминантный тип наследования заболеваний (их 944) встречается редко, однако большинство больных рождается в браке между пораженным гетерозиготным (Аа) и здоровым гомозиготным (аа) супругами. В таком браке возможны следующие генотипы у потомков: Р Аа аа G А а а а F1 Аа аа Аа аа Т.о. каждый будущий ребенок вне зависимости от пола имеет 50% вероятность получить пораженный ген. Соотношение числа здоровых детей к числу больных 1:1. Однако, при некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдаются случаи пропуска («проскакивания») поколения, т.е. индивид имеет пораженного родителя и больного ребенка, а сам здоров. Данные заболевания очень разнообразны по симптомам даже среди членов одной семьи: // при синдроме Марфана у одного больного наблюдаются незначительные нарушения опорно-двигательного аппарата и слабая степень потери зрения; у другого – выраженные деформации грудной клетки, поражения суставов, слепота. Фогель, Мотульский (1989) описывают случаи олигодактилии (длинные пальцы) у ребенка (АА) от брака (Аа* Аа) двоюродных сибсов с брахидактилией (короткие пальцы) Больные с аутосомно-доминантными заболеваниями часто социально адаптированы, могут иметь детей, но с 50% риском аналогичного заболевания. Однако, у некоторых больных репродуктивная функция снижена или полностью нарушена. Непораженные члены семьи свободны от мутантного гена и могут иметь здоровых детей. Т.о., характерными признаками данных болезней являются появление болезни в каждом поколении; одинаково частое поражение как мужчин, так и женщин; от двух больных родителей рождаются гомозиготы (АА), у которых болезнь протекает тяжелее, чем у гетерозигот (Аа); если оба родителя больны и гетерозиготны, то риск появления больного потомства возрастает до 75%. 2. аутосомно-рецессивный тип наследования заболеваний (их 789) проявляется только у гомозигот (аа), которые получили по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Характерным для данных болезней является брак типа Аа*Аа (оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного гена): Р Аа Аа G А а А а F1 АА Аа Аа аа Т.о. вероятность рождения больного ребенка (аа) в браке двух гетерозиготных носителей мутантного гена составляет 25%. В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена - нечастое событие, однако вероятность значительно возрастает в случае родства супругов. По данному типу наследуются большинство заболеваний обмена веществ // фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, серповидно-клеточная анемия и др. Т.о. характерными чертами аутосомно-рецессивных заболеваний являются рождение больных детей от фенотипически здоровых родителей, поражение и мужчин и женщин, указание на родственный брак. Риск повторного рождения больного ребенка – 25%. Если один из родителей болен заболеванием с рецессивным типом наследования – 50%. 3. Х-сцепленное наследование может быть доминантным или рецессивным. Соответствующий ген не передается от отца к сыну, т.к. у мужчин только одна Х-хромосома и он передает ее дочери: Р ХХ XY G X X X Y F1 XX XY Гены, локализованные в половых хромосомах, могут располагаться как на Х, так и на Y- хромосоме. Возможны следующие варианты генотипов: Мужчина: XaY XAY Женщина: ХАХА ХАХа ХаХа Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген (XаY), а у женщин только в случаях гомозиготного состояния (ХаХа), что бывает крайне редко // гемофилия, ихтиоз. Заболевание передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков. При этом дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50% риск быть больными. Иногда у носителей выявляются скрытые признаки болезни. Т.о. болеют преимущественно мужчины; больные дети рождаются от здоровых родителей (хотя мать является носительницей); возможны редкие случаи заболеваний женщин, если их отец болен, а мать – носительница; в браке между здоровым мужчиной и женщиной – носительницей все дочери здоровы, а 50% мальчиков больны. Х-сцепленное доминантное заболевание встречается в два раза чаще у женщин. Если болен один из родителей, то будут больны и дети. Больные мужчины (XAY) передают аномальный ген всем своим дочерям и не передают сыновьям. Больные женщины (ХАХА, ХАХа) передают заболевание половине своих детей, независимо от пола. Женщины в случае болезни страдают менее тяжело, чем мужчины, т.к. они гетерозиготны (ХАХа). // витамин-Д-резистентный рахит не поддается лечению обычными дозами витамина Д; коричневая окраска зубов. 4. Y-сцепленное наследование обнаруживают 20 заболеваний // оволосение средней фаланги пальцев, ушной раковины Изучение человека как объекта генетического исследования, а также изучение наследования различных признаков и свойств человека затруднено, т.к. большое количество хромосом (23х2=46); одноплодность; малое число детей в браке; значительная продолжительность цикла развития; невозможность экспериментальных скрещиваний; многочисленность популяции; большое количество мутаций. 10% болезней человека определяются патологическими генами либо генами, обусловливающими предрасположенность к наследственным болезням. Сюда не включены некоторые формы злокачественных опухолей, которые возникают в результате соматических мутаций. Около 1 % новорожденных заболевают вследствие генных мутаций, из которых часть вновь возникшие. Помимо того, один из 150 новорожденных несет структурную или числовую мутацию хромосом. Эти мутации в абсолютном большинстве возникают в половых клетках родителей. 50 % ранних абортов обусловлено хромосомными мутациями. Возраст родителей, особенно возраст матерей, играет важную роль в увеличении частоты хромосомных, а возможно, и генных мутаций. В настоящее время мутационный процесс у человека характеризуется тем, что протекает на фоне повышенной концентрации мутагенных факторов, созданной производственной деятельностью самого человека. Несмотря на обнадеживающие результаты поиска антимутагенов, их число пока невелико по сравнению с количеством мутагенных загрязнителей среды обитания человека. Поэтому важнейшая задача сегодняшнего дня - выявление мутагенных свойств загрязнителей, особенно новых химических веществ (лекарств, пестицидов, пищевых добавок, различных видов топлива и т.д.), и разработка методов технологии, позволяющих предотвратить возникновение опасных концентраций этих агентов. Мутагенным действием на клетки человека обладают и некоторые вирусы, причем даже в ослабленной форме, которая используется для приготовления вакцин. Огромное большинство мутаций, как хромосомных, так и генных, в той или иной степени вредны для организма. Исследования показывают, что среди населения в среднем около 5% имеют те или иные дефекты, обязанные мутациям, возникшим у их родителей или более отдаленных предков. Выявление мутагенных факторов окружающей среды (например, радиации), действующих на человека, и разработка мер защиты от них представляют задачи первостепенной важности. К настоящему времени в окружении человека выявлены сотни химических соединений, обладающих мутагенными свойствами. При генетически обусловленных дефектах ДНК (или, точнее, при синдромах хромосомной нестабильности) частота рака возрастает в 100 тыс. раз. Известны случаи семейных раков определенной локализации: по опухолям желудка, молочной железы, легких, матки и т.д. Строго научная точка зрения состоит в том, что признается передача по наследству лишь предрасположенности к раковым заболеваниям. Принципиально важно отметить, что злокачественность опухолей передается по наследству. Из сказанного ясно, что проблема рака, практическое решение которой дело будущего, должна рассматриваться как одна из важнейших в медицинской генетике. Организм представляет собой единство внешнего и внутреннего, поэтому говорить о стопроцентном влиянии наследственности на развитие признака, то есть без какого-либо воздействия на него окружающей среды, нельзя. Как нормальные, так и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и средовых (внешних) факторов. Существуют формы наследственно обусловленной патологии, клинические проявления которой почти не зависят от влияния среды. Например, болезнь Дауна, адреногенитальный синдром, гемофилия. Кроме того, ряд внешнесредовых причин способен обуславливать заболевания при любом генотипе. Такова природа гипертонической болезни, онкологических и психических болезней. Не зависят от генотипа ожоги и травмы, однако генетические факторы определяют особенности клинического течения, эффективности лечения, спектр осложнений, скорость выздоровления и т.п. Тем не менее, социальное начало человека во многом становится определяющим фактором в реализации патологических генотипов. В настоящее время не только микросоциум формирует специфические условия реализации генотипа. Широкие социально-экономические преобразования также вносят изменения в генетическую структуру человека. К ним относят сдвиги в популяционно-демографических показателях (степень кровного родства, размер семьи, интенсивность и направление миграции), масштабы экологического загрязнения. В качестве доказательства большой роли внешней среды в развитии признаков можно привести микобактерии туберкулеза, которых в середине 20 века удалось «загнать в подполье» применением стрептомицина. Позднее у многих больных палочки Коха стали мало или совсем нечувствительны к этому антибиотику, а некоторые мутанты даже лучше растут в присутствии названного лекарственного препарата, чем без него. В наши дни идет настоящее соревнование между фармакологами, изобретающими все новые противомикробные средства, и микробами, обладающими поразительной скоростью выработки лекарственной устойчивости. Вернемся к геному человека. Из 4,5% новорожденных, родившихся неполноценными, примерно одна треть имеют отклонения, вызванные отнюдь не изменениями в генах, а внешними причинами. Воздействие на плод вредных факторов: «перезревание» половых клеток; лекарственная терапия беременной матери без врачебного контроля; контакты родителей (даже в детстве) с кошками как носителями паразитов (таков цитомегаловирус – заболевание, носителем вируса которого являются кошки; взрослые люди болеют бессимптомно, а дети или рождаются с уродствами или погибают в утробе матери); внутриутробные вирусные инфекции: грипп во время беременности почти всегда приводит к шизофрении; краснуха особенно опасна в первые два месяца беременности, увеличивает риск рождения больного ребенка до 25%; эпидемический паротит (свинка) – 22%; корь – 16%; ветряная оспа – 125; гепатит – 5%; опоясывающий герпес – 4%; интоксикации психоактивными веществами (алкоголь, никотин, наркотические препараты), отравления продуктами питания, химическими, лекарственными веществами; травмы; аллергены; эндокринные заболевания матери; нерациональное питание беременной (например, дефицит йода может привести к глухонемоте ребенка). Место жительства. Чаще болеют шизофренией городские жители. Процесс родов: асфиксия; родовые травмы (травма шейного отдела позвоночника может привести к гетерохромии радужной оболочки глаза (разный цвет глаз); осложнения при родах; низкий вес при рождении. Сезон рождения также влияет на проявление наследственной патологии. Установлено, что риск заболеть шизофренией на 8% выше у рожденных в феврале - марте. Возраст родителей. Установленная зависимость частоты возникновения пороков расщелины губы и неба от возраста отца. Пороки дыхательной системы наблюдаются чаще у детей, рожденных юными матерями. Возраст матери более 45 лет увеличивает риск рождения ребенка с болезнью Дауна в 2 раза. Нарушение связи с родителями. Риск заболеть наследственной болезнью выше у мальчиков, помещенных в воспитательные учреждения. Стиль воспитания. Негативные эмоции провоцируют развитие патологии. Семейное положение. Холостяки чаще болеют шизофренией, причем мужчины в 49 раз, женщины в 14 по сравнению с состоящими в браке. Травмы головы в онтогенезе увеличивают риск заболеть болезнью Альцгеймера в 4 раза, тогда как наличие специфического гена всего в два. Имбридинг или близкородственные браки приводят к увеличению частоты различных наследственных болезней: олигофрения – в 9 раз, глубокое слабоумие - в 5 раз, мертворождение, смерть вскоре после рождения – в 2 раза. Говоря о соотношении генотипа и средовых факторов, нельзя не упомянуть о том, что внешнее воздействие на патологический ген способно уменьшить тяжесть наследственных дефектов, а в некоторых случаях осуществить полную коррекцию наследственного заболевания. К таким мерам относят: проведение медико-генетических мероприятий, направленных на предотвращение влияния вредоносных факторов внешней среды; создание условий, способствующих реализации нормальных генотипов и препятствующих развитию патологических; терапию ряда наследственных болезней. |