Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
«Бессемейственные» цитокины. Трансформирующий фактор в молекуле 112 аминокислотных остатков, гомо- или гетеро- тример. Клетки-продуценты: хондроциты, активированные моноциты, активированные Т-лимфоциты. Открыт в экспериментальной тест-системе культивирования клеток in vitro как продукт опухолевых клеток, способствующий выживанию in vitro неопухолевых клеток — фибробластов. Второй фактор из опухолевых клеток —Клетки-продуценты: макрофаги, эпителий покровных тканей. Биологические эффекты локальные — активация Т-лимфоци- тов и макрофагов системные — лихорадка и другие симптомы септического шока Jβ): в молекуле 153 аминокислотных остатка, мономер. Рецепторы CD121a, Структурная гомология между и составляет менее 30 %, ноу них не только общий рецептор и, следовательно, известные на сегодня биологические эффекты, но и клетки-продуценты. Однако преимущественно находится в клетке, причем будучи синтезированной в цитоплазме, молекула мигрирует в ядро клетки. IL-Ιβ в основном секре- тируется клеткой вовне. Обе формы IL-1 синтезируются в виде белка-предшественника с молекулярной массой 33 который расщепляется до активной дефинитивной формы (мол. масса 17 000) под действием особой протеазы, экспрес- сированной в макрофагах и названной ферментом проявляет биологическую активность ив виде предшественника с молекулярной массой 33 Нокаут гена IL-Ιβ обусловливает невозможность развития реакций острой фазы ( I L - 1 R А) — единственный известный на сегодня естественный цитокин-антагонист: он связывается с одним из рецепторов для IL-1 — С121а, ноне вызывает активационных эффектов в клетке-мишени. Его синтезируют макрофаги, моноциты, нейтрофилы, гепатоциты. 0 ) (ингибитор синтеза цито- кинов F): в молекуле 160 аминокислотных остатков, гомоди- мер. Клетки-продуценты: макрофаги и инфицированные вирусом (один из вирусных генов кодирует белок, гомологичный IL-10). Он является сильным ингибитором активности макрофагов, в том числе и их функционирования в роли антигенпредставляющих клеток и, следовательно, IL-10 ингибирует Т-лимфоцитарные реакции. Но при этом, по-видимому, тот же стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в направлении переключения синтеза изотипа иммуноглобулинов на G4 у человека (аналога у мыши. Нокаут (knock-out) гена или рецептора для него приводит к развитию у животных тя- задержке роста — гетеродимер: одна цепь состоит из 197 остатков аминокислот, вторая — из 306. Клет- ки-продуценты: макрофаги, В-лимфоциты. Рецептор состоит из двух субъединиц — и Субъединица ассоциирована в клетке с Jak2, — с Tyk2. экспрессирована в ТЫ, но отсутствует в Th2. В клетке сигнал от IL-12 проводит, который связывается с фосфорилированным остатком тирозина в участке Нокаут гена STAT4 приводит к дефекту развития ТЫ. Но двойной нокаут STAT4/ STAT6 приводит к тому, что у мыши ТЫ все-таки есть, но отсутствуют Именно субъединица имеет решающее значение для проведения сигнала внутрь лимфоцита для программирования дифференцировки ThO в направлении ТЫ. Сигнал с рецептора для IL-12 стимулирует экспрессию генов а также рецептора для и рецептора для самого. Соответственно, главная биологическая активность сигнала от — направлять дифференцировку лимфоцитов в сторону ТЫ. Кроме того, IL-12 — сильный стимулятор функций NK. стимулирует функциональное созревание ЦТЛ, те. IL-12 — весьма значимый регулятор эффекторных этапов развития иммунного ответа. Нокаут гена приводит к развитию дефицита продукции IFN-y в организме и дефициту Описан ребенок с гомозиготной делецией генов рецептора для Клинически у него тяжело текущие внутриклеточные бактериальные инфекции в молекуле 130 аминокислотных остатков, гомотетрамер. Рецептор — CD4. Клетки- продуценты Т-лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы. Биологические эффекты хемоаттрактант для Т-лимфоци- тов, моноцитов и эозинофилов защищает от апоптоза Т-лим- фоциты, стимулированные IL-2. 7 ( I L - 1 7 ) (он же mCTLA-8): в молекуле аминокислотных остатков, мономер. Клетки-про- дуценты — Т-лимфоциты памяти. Биологический эффект индуцирует продукцию цитокинов клетками эпителия, эндотелия и фибробластами (он же IGIF — inducing factor): в молекуле 157 остатков аминокислот, мономер. Рецептор — (IL-1R related protein — протеин, гомологичный рецептору для IL-1). Клетки-продуценты: активированные макрофаги, в том числе купферовские клетки печени. Биологические эффекты индуцирует продукцию Т-лимфоцитами и NK, способствует дифференцировке М игра ц и ю ингибирующий фактор в молекуле аминокислотных остатков, мономер. Клетки-про- дуценты: Т-лимфоциты, клетки гипофиза. Биологические эффекты ингибирует миграцию моноцитов, высаживая их в виде тканевых макрофагов, активирует макрофаги. Семейство молекул Это семейство включает в себя по крайней мере 8 известных членов, из которых два — секре- тируемые цитокины (TNF-α, LT), а остальные — молекулы клеточной мембраны. Для молекул этого семейства характерна структура Приведем характеристику их свойств (табл. Фактор некроза в молекуле 157 аминокислотных остатков, тример. Рецепторы (р (CD120b, p75). Клетки-продуценты: активированные макрофаги, активированные нейтрофилы, NK и тучные клетки. Локальные эффекты TNF-α создают очаг местного воспаления в барьерных тканях при внедрении в них патогена: поверхность эндотелия активируется таким образом, что инициирует свертывание крови в сосудах микроциркуляции, закупоривая их. Это является попыткой не пустить патоген в системную циркуляцию. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа. Насколько существен TNF-α для общеорганизмен- ного контроля инфекции, показывают эксперименты. Если здоровому животному вводят определенную дозу бактерий, то процесс ограничивается локальным воспалением вместе введения. Если туже дозу бактерий вводят после инъекции антител кто у животного развивается смертельный сепсис. Системные эффекты TNF-α наступают при септическом заражении крови, когда доза микробных «раздражителей» настолько велика, что активирует огромную массу тканевых макрофагов во всем теле (в первую очередь в печении макрофаги выбрасывают значительные количества TNF-α в кровь. Если животному при этом ввести достаточное количество антител, нейтрализующих TNF-α, то симптомы септического шока удастся отменить (ноне инфекционный процесс, который все равно закончится летальным исходом. Таким образом, именно TNF-α в первую очередь и индуциро- 198 Таблица Член семейства TNF актеристика молекул семейства Число остатков аминокислот в молекуле, молекулярная форма- (кахектин) Лимфотоксин TNF-β) Трансмембранная форма LT-β CD40L Клетки-продуценты Основные биологические эффекты Результат нокаута гена или рецептора для него тример Образует тример с LTa Трансмембран- ный тример NK, | CD120a (p55) Т-лимфоциты, нейтрофилы Т- и В-лимфо То же Т-лимфоциты, тучные клетки (р75) -Локальное воспаление, активация системная острая фаза клеток- мишеней, активация эндотелия Необходим для развития тических узлов Активация В-лим- и переключение классов резистентность к кому шоку, чувствительность к инфекции Listeria LT: отсутствие лимфатических узлов, антитела толь- класса М, снижение уровня иммуноглобулинов Дефекты развития лимфатических узлов, селезенки, пейеровых бляшек нет переключения синтеза классов Ig, низкий гуморальный ответ, синдром, нет памяти Продолжение таблицы Член семейства (Fas-лиганд) CD27L CD30L 4-1BBL Число остатков аминокислот в молекуле, молекулярная форма Трансмембран- ный тример То же » » Клетки -продуценты строма некоторых органов (?) Лимфоциты » » Рецептор Fas (CD95) CD27 CD30 4-1ВВ Основные биологические эффекты клеток- мишеней, независимая Стимуляция пролиферации пролиферации Т- и Костимуляция Т- и В-лимфо- Результат нокаута гена цитокина или рецептора для него или Fas: лимфопролифера- тивные и аутоиммунные процессы увеличение размеров тимуса ванные ими ответственны за развитие характерных симптомов септического шока (лихорадка, коллапс, ДВС-синдром и др.). Системные эффекты TNF-α при септическом шоке или иных тяжелых генерализованных патологических процессах следующие системная вазодилатация, следовательно, падение кровяного давления (коллапс повышение проницаемости сосудов, экстравазация плазмы из сосудов в ткани (отеки диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), как следствие — массированная потеря факторов коагуляции и, следовательно, повышенная кровопотеря при травматизации тканей развитие органной недостаточности почек, печени, сердца и легких в результате нарушения их перфузии TNF-α, прямо действует на клетки гипоталамуса, индуцируя высокую лихорадку концентрация глюкозы в крови падает до уровней, несовместимых с нормальным метаболизмом в мозге действует на эндотелий костного мозга таким образом, что заставляет его выбросить в циркуляцию имеющиеся запасы Если процесс развивается подостро и есть время для наблюдения за организмом, то через несколько дней можно зарегистрировать признаки угнетения кроветворения. При подостром развитии процесса можно также зарегистрировать существенную потерю массы тела (раннее название TNF-α, — хектин) в результате повышенного и несбалансированного катаболизма жиров и белков в жировой и мышечной тканях. В совокупности названные острые патологические процессы приводят к высокой летальности в случаях септического шока (TNF-α при столь серьезном внедрении патогенов во внутреннюю среду, которое бывает при септическом шоке, выполняет роль индуктора апоптоза» на уровне организма в целом индуцирует биосинтез и секрецию в циркуляцию теми же макрофагами еще двух цитокинов — IL-1 и 6, которые помогают TNF-α организовать индукцию биосинтеза белков острой фазы в печени СРП (С-реактивного протеина из семейства пентраксинов), МСЛ [маннансвязывающего лек- тина из семейства коллектинов (collectins)], фибриногена и (у мыши) сывороточного амилоида. Функции белков острой фазы (в общем это связывание бактерий, опсонизация их для поглощения фагоцитами и активация системы комплемента) описаны в главе 3. Белки острой фазы вырабатываются печенью гораздо раньше, чем может состояться лимфоцитарный иммунный ответ и выработаются специфические антитела. Белки острой фазы пытаются связать и элиминировать микроорганизмы уже впервые сут после заражения. Антитела могут появиться только спустя почти неделю, если организм до тех пор сможет выжить. Так эволюционно новый и прогрессивный лимфоцитарный иммунитет не заменил собой до- иммунные механизмы резистентности, но только присоединился к ним со своими новыми возможностями в общем деле защиты организма от инфекций. Взаимодействие Т- и Отдельные факты мы уже описали, теперь мы их суммируем. В-лимфоциты — профессиональные антигенпредставляю- щие клетки для Т-лимфоцитов. В-лимфоциты своим иммуно- глобулиновым рецептором связывают антиген, поглощают его эндоцитозом, подвергают внутри себя процессингу и экспонируют на поверхность пептидные фрагменты (если антиген как целое был белком) в составе комплексов с молекулами МНС-П и MHC-I. Чтобы вступить в контакт с Т-лимфоци- В-лимфоцит, нагруженный антигеном, должен мигрировать в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов (паракортикальную узла муфту и т.д.). Именно и только в зонах периферической лимфоидной ткани происходит Антигенраспознающие рецепторы В- и Т-лимфоцита связывают разные эпитопы молекулы антигена. В этом плане теоретически можно было бы ожидать, что функциональное взаимодействие может состояться и между В-клеткой, связавшей один антиген (как целое, и рядом оказавшимся Т-лимфоцитом, связавшим пептид, который произошел из другого антигена (как целого) и представленный не этим В-лимфоцитом, а другой щей клеткой. И действительно, при иммунном ответе, как мы уже разбирали, единственные эффективные клетки для Т-лимфоцитов это денд- - клетки. Но Т- и В-ответа на антиген как целое (а это факт) указывает на то, что ив случае активации Т-лимфоцита антигеном, представленным, например, дендритной клеткой, в иммунный ответ будут вовлекаться рядом расположенные В-лимфоциты, которым тоже «найдется», что распознать в сложившемся микроокружении. Таким образом, возможны два варианта взаимодействия Т- и В-лимфоцитов водном микроокружении: при первом варианте TCR Т-лимфоцита свяжет антиген на поверхности В-лим- фоцита, как АПК, и, кроме того, установятся все необходи- 202 Таблица при условии, что В-лимфоцит выполняет роль клетки Молекулы В-лимфоцита Мембранные молекулы Пептид в комплексе с молекулами В (В (CD86) CD40 CD30 4-1ВВ Рецепторы для Комплементарные молекулы Т-лимфоцита Мембранные молекулы или CD8 CD28, позже (лиганд (лиганд (лиганд) IL-2 IL-4 IL-13 IL-6 Последствия их взаимодействия Активация Т-лимфоцита То же Активация, затем торможение Т-лимфоцита Активация Т-лимфоцита, пролиферация В-лимфоцита и возможность переключения классов иммуноглобулинов в В-лимфоците Пролиферация Т- и В-лим- фоцитов Костимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов Пролиферация лимфоцитов Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцита: переключение на Дифференцировка В-лимфо- цита: переключение на Дифференцировка В-лимфо- цита: переключение на Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцита мые и достаточные корецепторные взаимосвязи между Т- и В-лимфоцитами (табл. При втором варианте распознает свой антиген, но недалеко окажется Т-лимфоцит, распознавший антиген на другой клетке и активированный взаимодействием с другой клеткой. В таком случае может быть более «прохладным» и ограничиться взаимодействием цитокинов Т-лимфоцита с рецепторами для этих цитокинов на В-лим- фоците, а взаимодействие мембранных молекул между ними может в какой-то мере наступать или не наступать (по крайней мере в первичном иммунном ответе. Но при вторичном иммунном ответе обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы В-лимфоцита CD40 с мембранной молекулой (кроме Т-лимфоцитов, обнаружен пока только на тучных клетках, так как без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переключение класса иммуноглобулинов сна другие, а вторичный ответ В-2-лимфоцитов характеризуется обязательным переключением класса иммуноглобулинов сна, А или Е. Существенно также взаимодействие мембранной молекулы экспрессированной на активированном В-лимфоци- тес мембранной молекулой ОХ на Т-лимфоците. Возможно, что это взаимодействие необходимо для дифференцировки в направлении именно Тп2 — главных партнеров В-лимфоцитов по антительному иммунному ответу. Для пролиферации клона В-лимфоцитов (или, как говорят, экспансии клона) перед тем, как начнется продуктивная антителопродукция, необходимо и достаточно двух воздействий со стороны Т-лимфоцита на В-лимфоцит: CD40L CD40 и IL-4 IL-4R. IL-4 из Т-лимфоцитов продуцируют Тп2, поэтому именно эта субпопуляция Т-лимфоцитов отвечает в большей мере, чем другие субпопуляции Т-лим- фоцитов, характеристике классических Т-хелперов (х годов) для В-лимфоцитов. IL-5 и IL-6, продуцируемые теми же продвигают дифференцировку размножившегося клона В-лимфоцитов в направлении плазматических клеток. Какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе развития определяют формирование популяции Т а блица. Отличие В-лимфоцитов памяти от плазмоцитов Тип Иммунный В-лимфоцит памяти (Плазматическая клетка Свойства поверхностные ДаНет экспрессия молекул МНС-ИbДаbНет интенсивная продукция способность к пролиферации bДаbНет гипер- мутации в CDR V-lg Да Нет Способ- ность к переключению изотипа Да Нет 204 лимфоцитов памяти, неизвестно. Известна только феноменология отличия иммунных В-лимфоцитов памяти от терминальной стадии дифференцировки иммунных В-лимфоцитов плазмоцитов по ряду признаков (табл. Переключение класса иммуноглобулинов в дифференциру- ющемся в условиях развития иммунного ответа В-лимфоците происходит под влиянием двух воздействий со стороны Т-лимфоцита: контакта мембранных молекул итого или иного цитокина (табл. Таблица 7.12. Влияние на переключение классов иммуноглобулинов и интенсивность их продукции (у IL-4 IL-5 IL-6 Изотип Μ Инги- бирует Инги- Инги- бирует G3 Инги- бирует Инду- цирует Инг- ибирует G1 Инду- цирует Инги- бирует G2a Инги- бирует Инду- цирует То же G2b — — А Усили- вает продукцию Тоже Инду- цирует Ε Инду- цирует Инги- бирует «—» — отсутствие влияния антигены Опыт показывает, что в организме людей и животных с большим дефицитом по Т-лимфоцитам тем не менее способны продуцироваться антитела ко многим бактериям. Дело в том, что ряд бактериальных продуктов, а именно полисахариды, полимерные белки ПС могут стимулировать неиммунные В-лимфоциты к пролиферации и продукции антител безучастия Т-лимфоцитов. Более того, вещества подобной химической природы и не могут быть процессированы до комплексов с молекулами из-за своих химических свойств и, следовательно, не могут быть представлены для распознавания и распознаны Т-лимфоцитами (по крайней мере с Такие вещества называют анти- генами. Есть и тимуснезависимые Т-лимфоциты — Туб которые были открыты относительно недавно. Из-за их «внутриткане- вой локализации (в циркулирующей крови таких лимфоцитов очень мало) такие клетки гораздо труднее изучать экспериментально. Туб как рази специализируются на небелковых антигенах, которые эти Т-лимфоциты распознают без процессинга и представления классическими молекулами МНС. Поэтому, вероятно, термином «тимуснезависимые антигены названы разные явления. На какую-то часть таких антигенов В-лимфоциты вырабатывают антитела во взаимодействии с δ -лимфоцитами, если это именно специфичные антитела. Однако некоторые вещества, которые называют тимусне- зависимыми антигенами го класса или типа индуцируют поликлональную активацию В-лимфоцитов и продукцию политональных иммуноглобулинов Эти вещества еще называют В-клеточными митогенами. Примером такого митогена является продукт из растения фитолакки американской — PWM (pokeweed mitogen), который широко используют в лабораторных анализах. Иммунный ответ В-лимфоцитов безучастия тов характеризуется рядом свойств антитела только нет переключения классов, нет нет созревания аффинности. Ноу подобного ответа есть и преимущество он значимо развивается уже в после проникновения антигена и защищать организм в ранние сроки инфекции, пока ответа в эффекторной форме еще нет- Т ф р фр щ Тимуснезависимые антигены го класса или типа это полисахариды бактериальных стенок, содержащие много повторяющихся структур. ТН-2 вот ТН-1 способны активировать только зрелые В-лимфоциты. В незрелых В-лим- фоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз. Именно по ТН-2 «специализируются» преимущественно Вероятно, применительно именно к ТН-2-антигенам имеет место взаимодействие с или/и Т-лимфо- цитами (дважды негативными. Обе эти разновидности Т-лимфоцитов связывают (распознают) поли- сахаридные антигены в комплексе смоле- кулой CD1. Кстати, судя поданным педиатрической практики, организм детей до 5 лет слабо отвечает на полисахарид- ные антигены. Это указывает на то, что несмотря на то, что первыми появляются в эмбриогенезе, в постнатальном периоде, становление их как дееспособной эффек- торной популяции лимфоцитов происходит к 5-летнему возрасту. Полисахаридная капсула предохраняет имеющих ее бактерий от фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами. Нераспоз- наваемы полисахаридные антигены и для специализирующихся по пептидам или Таким образом, найденный природой иммунный механизм CD8"» жизненно важен для защиты от инкапсулированных бактерий, к которым принадлежат пиогенные бактерии, пневмококки, сальмонеллы и такой грозный возбудитель, как influenzae В. Дихотомия (иммунное отклонение) в дифференцировке лимфоцитов в процессе индукции иммунного ответа: |