Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
индикаторных заболеваний при СПИД Состояние, система органов Общее самочувствие после заражения первые 10 нед Лихорадка, фарингит, лимфадено- патия, арт- Эритематоз, макулярная сыпь, крапивница, десквамация Головная гоэнцефалит, синдром Изъязвления оболочек, кандидозы, диарея «Атипичные» лимфоциты первые 5 лет Дерматоми- коз, себорейный дерматит лет Контагиоз- ный оральный кандидоз, саркома Демиелинизирующая нейропатия, парезы, параличи Синдром бактериальные гастро- энтериты, оральная лейкоплакия Синдром Sicca щая генера- лизованная лимфадено- патия, лимфоцитоз Гастроинтес- тинальные кандидозы, неходжкинс- кие лимфо- Микроваску- лопатия, HSV-кератит, неврит зрительного нерва Туберкулез, Pneumocystis после 10 лет Саркома Капоши Деменция, лимфома мозга, нейропатии Кандидоз пи- щевода, систирующая инфекция, крип- тоспороидоз, цитомегало- вирусный энтерит CMV-рети- плазмоз кандидоз, ток- пневмония carinii, крип, криптокок- коз, цитомегаловирусные инфекции, разные мико- бактериальные инфекции Лимфомы Анемия, тромбоцито- пения 2 - 6 нед синдром лет Бессимптомный период Симптоматическая стадия года 12.3. Динамика содержания в крови ВИЧ- инфицированных людей. Пневмония рекуррентная (> 2 эпизодов в год). Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Salmonella septicaemia, рекуррентная. Токсоплазмоз мозга (синдром истощения). Динамика содержания в крови Т-лимфоцитов показана на рис. Проявления иммунодепрессии начинаются задолго до клинической манифестации индикаторных болезней. Механизмы им- мунодепрессии следующие. Н ау ровне Тли м ф о ц и тов. Прямое цитопатогенное (разрушительное) действие ВИЧ на Т-лимфоциты. 2. Конкурентная блокада корецептора CD4 растворимым белком ВИЧ gpl20. 3. Образование синцития. Растворимый gpl20, связываясь с неинфицированными Т4-лимфоцитами, превращает их в мишень для ЦТЛ и АЗКЦТ. 5. Суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную активацию и апоптоз Т-лимфоцитов. Н ау ровне макрофагов. Угнетение хемотаксиса. Ухудшение функций антигенпредставляющих клеток. Показано, что белок вируса Tat, трансактивирующий транскрипцию вирусных генов, значительно ингибирует транскрипцию и биосинтез молекул главного комплекса гистосовместимости MHC-I, следовательно, и противовирусные иммунные реакции. Ухудшение фагоцитоза, опосредованного через Fc-pe- цептор. 4. Ухудшение всех макрофагальных бактерицидных меха- низмов. Н ау ровне Тли м ф о ц и тов Лимфоцитоз, но постепенное ухудшение функционирования На уровне К. Ухудшение функционирования. На уровне В-лимфоцитов и иммуноглобулинов. Поликлональная активация самим ВИЧ а также и CMV. Соответственно гипериммуноглобулинемия (особенно за счет изотипов IgG3, но антительных функций сыворотки и способности к индукции гуморального ответа. Кроме этого, противовирусные антитела им все (феномен усиления вирусной инфекции ламп). ρ о вне клеток- предшественников ВИЧ инфицирует как стволовые кроветворные клетки, таки тимоциты и предшественники миелопоэза, чем подсекает кроветворение на корню». Кроме того, цитокины, стимулирующие развитие иммунного ответа, в еще большей степени стимулируют репликацию ВИЧ: самым сильным стимулятором ВИЧ является Динамика содержания в крови свободных вирионов, вирусных белков, противовирусных антител и специфических анти- ВИЧ-ЦТЛ показана на рис. о Свободные вирионы и белки вируса Антитела к ЦТЛ Время Динамика содержания в крови ВИЧ-инфицированных людей свободных вирионов, антител к ВИЧ, специфических ЦТЛ. 299 12.3.3. Лабораторная диагностика Специфическая лабораторная диагностика — это определение в крови или биоптате лимфоидных тканей человека (или в любом биоматериале) следующих компонентов) РНК и ДНК вируса (методом цепной полимеразной реакции в различных модификациях) противовирусных антител (методами иммунохромато- графии или иммуноферментного анализа, в том числе методом иммуноблоттинга); 3) белков вируса (ловушечным иммуноферментным анализом) высев живого реплицирующегося вируса в культуру клеток in Какой из лабораторных методов определения наличия инфекции в организме пациента разумно применять в конкретных случаях — это непростой вопрос и вопрос для специалиста, так как следует учесть, когда произошло заражение, известно ли это или приходится только предполагать, возможные генетические субтипы вируса в зависимости от источника заражения (африканские, североамериканские, азиатские) и их соответствие имеющимся в наличии диагностическим тест-системам. Например, свободные вирусные белки (р24, можно обнаружить в крови человека в е сутки манифестации синдрома острой ВИЧ-ин- фекции. И это единственная возможность специфической лабораторной диагностики, но только в данный момент времени. Антител в этот период в определимых количествах еще нет. Через 1—2 сут перестанут определяться и свободные вирусные антигены, так как появляющиеся антитела свяжут их в комплексы. Методы анализов с диссоциацией иммунных комплексов в исследовательских целях применимы, нов диагностических целях могут подвести в силу капризов мето- дик. Если какой-то анализ показал наличие инфекции, торе- зультат необходимо подтвердить на независимом диагности- куме и более чем одним независимым методом. Ложнополо- жительные результаты возможны, но вероятность ошибки уменьшается с увеличением числа применяемых методов анализа. В конце концов по совокупности лабораторных данных можно прийти к определенному заключению о наличии ВИЧ- инфекции. Но обратное утверждение невозможно в принципе, те. сколько бы анализов ни было конкретному человеку утверждать что в его нельзя. Это объясняется следующими причинами. Каждая конкретная диагностическая реагенты, специфичные для уже выделенных изолятов ВИЧ. Но ВИЧ быстро эволюционирует в теле каждого пациента и, следовательно, в целом во времени. Значит, всегда есть вероятность, что у доминировать в организме такой ВИЧ, который неузнаваем для в распоряжении конкретной лаборатории Динамика накопления вируса в организме у каждого человека своя, и сроки сероконверсии (появления в крови специфических противовирусных антител) колеблются от недель до лет от момента заражения. Но самое главное, что в большинстве случаев момент заражения неизвестен и теряется в череде событий жизни, включающих многие контакты и связи, при которых могло произойти (или не произойти) заражение. Поэтому никто не может утверждать, что скрывается за от- на ВИЧ отсутствие вируса в организме или то, что его (а также антител к нему) количества еще не достигли порога доступности для определения тем или иным методом. В реальных ситуациях вопрос решается, учитывая эмпирическую вероятность по накопленному эпидемиологическому опыту с препаратами крови и органных трансплантатов вероятность заражения 100 %; трансплацентарно от материк плоду — 15—20 %; при грудном вскармливании от материк плоду — при сексуальных контактах — вопрос сложный и зависит от толщины и целостности эпителиальных покровов. При нормальных слизистых оболочках на один сексуальный контакт вероятность заражения от мужчины мужчины от мужчины женщины и наоборот — 0,1 При воспаленных и поврежденных слизистых оболочках вероятность сексуальной трансмиссии существенно и неопределенно возрастает. Лечение В мире разработки по медикаментозной терапии ВИЧ-инфек- ции используют немало финансовых ресурсов. Ежегодно проходят лабораторное тестирование тысячи препаратов. В среднем один препарат в год доводят до стадии клинических ис- пытаний. В настоящее время пришли к коллективному заключению, что как только поставлен несомненный диагноз ВИЧ-инфек- ции, так независимо оттого, есть или еще нет симптомов индикаторных болезней, следует применять высокоактивную антиретровирусную химиотерапию — HAART (highly active antiretroviral therapy), если позволит состояние печении почек больного. HAART включает один ингибитор протеазы вируса плюс два или более ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы вируса. Используют и нуклеозидные ингибиторы. Такая терапия позволяет снизить уровень продуктов вируса (включая вирусную РНК) в крови до неопределимых количеств, что отражает эффективное подавление процесса репликации вируса в клетках тела на период по крайней мере до года. Это дает реальную надежду, что за год подберут новые препараты, к которым будут чувствительны квазивиды ВИЧ, ставшие резистентными к предыдущей комбинации. К 1997 г. лицензированы антиретровирусные нуклеозидные ингибиторы зидовудин (zidovudine), диданозин (didanosine), зальцитабин (zalcitabine), ставудин (stavudine), ламивудин (lamivudine) и три ингибитора вирусной протеазы саквуха- вит (saquhavit), ритонавир (ritonavir), индинавит (indinavit). Монотерапия первыми до сих пор имеющим значение антиретровирусным препаратом — зидовудином (азидотими- дин) эффективна на период времени не больше Вообще говоря, при применении любого другого препарата, равно как и комбинаций препаратов, пока не показано непо- явление резистентных квазивидов ВИЧ. Но есть априорная надежда, что использование меняющихся комбинаций ретровирусных будет иметь следствием мутагенез вируса, который в какой-то момент может приверти к потере им патогенных свойств вирус останется в организме, ноне будет вызывать болезнь. Эту идею называют конвергентной терапией Пока она чисто умозрительна, но вселяет надежду. Пневмония, вызванная грибом Pneumocystis carinii у 95 % населения западных стран в возрасте лет. Пневмония, вызванная этим патогеном (РРС), развивается у 0,5 ВИЧ-инфицированных в течение мес после того, как у них число снизилось до 350—200 в 1 мкл крови. Утеху кого этот показатель ниже Г в течение 6 мес РРС развивается в 8— 9 % случаев. У ВИЧ-инфицированных РРС имеет тенденцию манифестировать первой из оппортунистических инфекций. Гриб Pneumocystis carinii не удается культивировать in Диагноз подтверждают микроскопическим обнаружением пневмоцисты в мокроте при окраске метенамином серебра. Поскольку клиническая картина этой пневмонии характеризуется сухим кашлем, мокроту получают после ингаляции % солевого раствора. Всем ВИЧ-инфицированным с числом Т4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл крови показана профилактика РРС аэрозольным пентамидином. Манифестировавшую пневмонию лечат триметопримом-сульфаметоксазолом — trimethoprim-sulphamethoxazole) или пентамидином внутривенно, при непереносимости — дапсоном (dapsone). Toxoplasma gondii — облигатное внутриклеточное простейшее. Болезнь манифестирует как фокальный энцефалит. Диагноз ставят по клиническим данным, подтверждают посмертно. Прижизненную биопсию мозга в диагностических целях применяют крайне редко. Летальность не меньше Пириметамин (pyrimethamine), сульфадиазин клиндамицин (clindamycin). Вторичная профилактика пожизненная инфекция (CMV). У ВИЧ-инфициро- ванных CMV поражает разные органы и ткани, болезнь манифестирует в виде цитомегаловирусного ретинита, CMV- поражения желудочно-кишечного тракта (эзофагит, гастрит, дуоденит, холангит, колит, энцефалита, радикуломие- лопатии. ацикловир, фоскарнет, фамцикловир. Другие герпесвирусные инфекции У ВИЧ-инфицированных часто встречаются инфекции вирусами простого герпеса и инфекция манифестирует периорально или генитально, иногда поражает пищевод или вызывает энцефалит ацикловир, фоскарнет, фамцикловир. Инфекции Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium Эти инфекции, как правило, манифестируют у ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоци- тов ниже 50 в 1 мкл. Патогенез инфекционного процесса не изучен. Бактерии можно высеять из респираторного и желу- дочно-кишечного трактов. Клинические симптомы нарастающая лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, панцито- пения. Без лечения смерть наступает через кларитромицин (clarithromycin), азитромицин (azithromycin). Туберкулез. Туберкулез занимаете место в мире среди инфекций как причина смерти. Соответственно он является существенной проблемой и у ВИЧ-инфицированных в Африке, Азии, социально и экономически подавленных слоях населения западных стран. Диагноз подтверждают микроскопической идентификацией Mycobacterium tuberculosis при окраске в мазках из пораженных процессом тканей или высевом возбудителя в культуру (в течение не менее чем 6 нед изониазид (isoniazid), рифампицин (rifampicin), пиразинамид (pyrazinamide), стрептомицин (streptomycin), этамбутол (ethambutol), тиацетазон (thiacetazone). Для современных штаммов Mycobacterium tuberculosis характерна муль- тилекарственная устойчивость (более чему пациентов). Ведутся разработки новых препаратов Cryptococcosis neoformans поражает около % ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоцитов ниже в 1 мкл крови. Наиболее характерные места поражения — 303 мозговые оболочки и легкие подтвердить диагноз иногда можно по обнаружению криптококков в цереброспинальной жидкости по окраске индийскими чернилами ink). флюконазол (fluconazole), В В). Кандидоз. Орофарингеальные и вагинальные инфекции albicans встречаются у ВИЧ-инфицированных еще при небольшой выраженности синдрома иммунодефицита. Диагноз ставят поданным физикального обследования. Манифестация кандидоза является плохим прогнозом приближающейся стадии топические формы амфотерицина В, нистати- на (ketaconazole), флюконазола (При тяжелых или торпидных формах — амфотерицин В внутривенно эндемична для центральных и южных регионов США и Южной Америки. У ВИЧ- инфицированных манифестирует вострой или подострой форме с симптомами лихорадки, пневмонии и ульцерации верхних дыхательных путей, спленомегалии, цитопении. Диагноз ставят поданным обнаружения гистоплазмы в биопсий- ном материале, в мокроте или костном мозге или поданным высева гистоплазмы in vitro. амфотерицин В, итраконазол (itraconazol). Cryptosporiadium — простейшее. Эта протозойная инфекция поражает эпителий кишки. У ВИЧ-ин- фицированных обычно манифестирует уже в поздние сроки развития болезни. Симптомы боли в животе, частая водянистая диарея, потеря массы тела. Диссеминирует в билиарные протоки, соответственно с симптомами обструкции. Л е карст вен на яте р а пи я не подобрана. Другие инфекции желудочно-кишечного тракта Для ВИЧ- инфицированных характерны множественные суперинфекции и букеты микроспоридиозы Enterozoon и Septata intestinalis, а также Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni, Giardia lamblia, Clostridium Бактериальные респираторные инфекции Если бактериальные респираторные инфекции Streptococcus pneumoniae и influenzae вызывают у человека пневмонию 2 раза за год и более, то это должно насторожить врача в отношении наличия ВИЧ-инфекции. обычные антибиотики. Опухолевые заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Характерные опухоли, сопровождающие ВИЧ-инфекцию, по сути тоже инфекции, поскольку это саркома Капоши и неходж- кинские лимфомы - и то и другое вирусного происхождения Саркома Капоши. Саркомой называют полифокаль- ные очаги пролиферации клеток эндотелиального происхождения, локализованные в разных тканях организма коже, слизистых оболочках (орофарингеальной области, кишечника, легких, печени, лимфатических узлах. Выделен новый герпес-вирус, ассоциированный с клетками саркомы Капоши. Обозначен KSHV (Kaposi's sarcoma- associated herpes virus). Саркома Капоши в последние годы встречается только у 15 % ВИЧ-инфицированных, раньше было больше. Это объясняется тем, что KSHV распространяется преимущественно через гомосексуальные контакты, а доля гомосексуалистов среди всех ВИЧ-инфицированных впервые годы пандемии составляла до 90 %, в настоящее время она меньше в связи с распространением эпидемии на основную популяцию населения. Рост клеток саркомы Капоши зависит от их стимуляции белком вируса ВИЧ, а также цитокинами IL-6 и N F - α , онкостатином и, возможно, другими факторами. Диагноз кожной формы саркомы Капоши ставят поданным физикального осмотра. Иногда ее можно спутать с бациллярным ангиоматозом. Висцеральную форму саркомы Капоши диагностировать труднее Локализованные формы саркомы Капоши хорошо отвечают на радиотерапию и локальную химиотерапию. При генерализованных и висцеральных формах назначают системную химиотерапию блеомицином, винкристином, вин- бластином, доксорубицином. Эффективен INF-α в больших дозах (9—36 млн ед. в 1 сут, но только у пациентов с числом Т4-лимфоцитов больше 200 в 1 мкл крови. Неходжкинские лимфомы. Лимфомы развиваются, как правило, у пациентов, получающих своевременную и надлежащую антиретровирусную химиотерапию и эффективную терапию оппортунистических инфекций. Такие пациенты доживают до лимфом. Практически все лимфомы у ВИЧ-инфи- цированных В-клеточного происхождения, «high grade», им- мунобластные. Часто это первичная лимфома мозга. В 100 случаев церебральной локализации в клетках лимфомы обнаруживают вирус Эпштейна — Барр, при периферической локализации, которая встречается реже церебральной, — в % радио- и химиотерапия вин- кристин, эпирубицин, преднизолон). Чешуйчатый рак Для пациентов с ВИЧ-инфекцией характерен чешуйчатый рак шейки матки или прямой кишки, ассоциированный с вирусами папилломы человека. У ВИЧ-ин- фицированных женщин и мужчин рекомендуется каждые мес брать мазки из соответствующих мест для анализа на присутствие вирусов папилломы Неврологические заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Для ВИЧ-инфицированных характерны следующие заболевания нервной системы СПИД-ассоциированная деменция, прогрессирующая мультифокальная вакуо- лярная миелопатия, периферическая нейропатия. СПИД-ассоциированная деменция (ADC — complex). Симптомы деменции имеют преимущественно субкортикальный характер. Их делят на группы 1) когнитивные симптомы (снижение способности концентрировать внимание, ухудшение краткосрочной памяти, замедление мыслительных способностей 2) моторные симптомы (нарушение координации, ухудшение почерка, нестабильность походки 3) изменение поведения (социальная апатия и самоотстранение от общественной жизни может развиться уже через несколько недель после инфицирования или через несколько или много месяцев. На поздних стадиях болезни ADC прогрессирует до полной деменции с потерей ориентировки, мутизмом, парапарезами, недержанием мочи и кала. Диагноз ставят по физикальным данным. При томическом исследовании регистрируют атрофию мозга, диффузное и субкортикальное повреждение белого вещества мозга, синцитий без признаков воспалительных инфильтратов, атрофию серого вещества, реже церебральные васкулиты. ADC неплохо лечится зидовудином в максимально переносимых дозах. Признаки клинического улучшения обычно наступают через 2 мес от начала лечения. Улучшение наступает ив тех случаях, когда доминирующие изо- ляты ВИЧ у больного резистентны к зидовудину. Зидовудин используют и для первичной профилактики Прогрессивная мультифокальная (ПМЛ). ПМЛ встречается у 4 % ВИЧ-инфицированных, преимущественно на поздних стадиях болезни. Этиологический агент ПМЛ — вирус Creuzfeldt — Jakob Лечение не подобрано. Периферическая нейропатия ВИЧ-ассоциированная периферическая нейропатия, наиболее частая неврологическая патология у ВИЧ-инфицированных, встречается не меньше чему из них. Проявляется в парестезиях и онемениях сначала стоп, затем кистей мазь капсаицина, вальпроат натрия, клоназе- пам, малые дозы амитриптилина. Возможны мононевриты и воспалительные демиелинизиру- ющие полинейропатии, а также нейропатии автономных нервных узлов с соответствующей висцеральной симптоматикой (аритмия сердца, гипотензия, диарея и т.д.). Другие проявления со стороны нервной системы Возможны асептический менингит вовремя острого эпизода гриппопо- 306 Таблица. Профилактика оппортунистических инфекций и деменции Заболевание Пневмония, вызванная carinii овирусные инфекции Туберкулез Инфекция Mycobacterium avium complex Кандидозы СПИД-ассоциирован- ная Первичная профилактика- sulphamethoxazole; Dapson; Pentamidine (аэрозоль или внутривенно) Trimethoprim- Dapson; Pyrimethamine Ganciclovir (перорально) Isoniazid ? комбинации Clarithromycin; Azithromycin; Rifabutin Fluconazole; Ketoconazole Fluconazole; Ketoconazole Zidovudine Вторичная профилактика- внутривенно + ? Clarithromycin; Ethambutol; Rifabutin; Clofazamine (комбинация минимум препаратов В добного синдрома первичной инфекции, а также эпилептические припадки. Менингизм лечат малыми дозами амитрип- тилина, эпилептические припадки — антиконвульсантами (фенитоин, карбамазепин, клоназепам). У 20 % ВИЧ-инфицированных при патологоанатомических исследованиях находят инфаркты в базальных ганглиях мозга. Принятую лекарственную профилактику наиболее часто встречающихся заболеваний при ВИЧ-инфекции кратко суммируем в табл. 12.4. Под иммунотерапией понимают воздействия, направленные на лимфоциты, или введение в организм медиаторов иммунного ответа. При развившейся ВИЧ-инфекции иммунотерапия не показана. Дело в том, что именно гиперстимуляция иммунной системы самой этой вирусной инфекцией в первую очередь и приводит к повреждению иммунной системы задолго до того, как скажется прямое действие вируса на инфицированные лимфоциты того, многие факторы им- способствуют усилению вируса IL-6 и др.). Вопрос о поддержке регенерации иммунной системы встает только в случаях, когда интенсивной антиретровирусной химиотерапией подавить ВИЧ до неопределяемых диагностическими методами Показано, что у взрослых ВИЧ-инфицированных возможности регенерации иммунной системы после успешной ограничены. Исследования влияния такой терапии на детей проводятся. Известно, что ВИЧ серьезно повреждает детей. У взрослых после HAART число в крови возрастает в разной мере у разных пациентов, но все-таки остается ниже нормы. Отработана схема стимуляции пролиферации лимфоцитов IL-2 (внутривенные инфузии курсом в течение 5 дней каждые 8 нед, которая приводит к заметному повышению в периферической крови числа Т4-лимфоци- тов. Но при этом TCR остается таким, каким он был на момент противовирусной терапии, т.е. ности развития иммунных ответов de остаются ченными (на «иммунодефицитном» уровне). На стадии исследования находятся разработки по восстановлению иммунной системы за счет ретрансплантации пациенту собственных, но генетически модифицированных Т- лимфоцитов. Генетические модификации в данном случае представляют собой трансфекцию в стволовые кроветворные клетки или в периферические Т-лимфоциты in vitro неких генов, привносящих невосприимчивость к заражению ВИЧ или свойства, блокирующие репликацию вируса в клетке (например, вектор Rev который кодирует мутантный белок, способный блокировать работу ключевого регуляторного протеина ВИЧ, Есть предварительные данные, что иммунная девиация в пользу повышает возможности иммунной системы ВИЧ- инфицированных (только после HAART) развивать иммунный ответ на неоантигены. Глава 13. АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ И БОЛЕЗНИ С СИНДРОМАМИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ. Этиология и патогенез Истинные аутоиммунные болезни — это такие болезни, в патогенезе которых лимфоциты, запускающие механизмы деструкции, распознают именно нашивные молекулы мембран собственных клеток или межклеточного вещества и инициируют иммунное воспаление. Часто и ошибочно к аутоиммунным относят все патологические процессы, при которых имеется повреждение тканей иммунными механизмами. Но вспомним, что иммунного ответа вообще против чужого патогенного антигена без повреждения собственных тканей не бывает потому, что, если патоген проник во внутреннюю среду, то он так или иначе вступил в тесную связь с клетками и межклеточным веществом: разрушая патоген, иммунная система разрушает и окружающие собственные ткани (когда вырывают зуб, то травма «челюсти» неизбежна, насколько это больно и заметно, зависит от дозы антигена. Если вирус заразил клетку организма, то ЦТЛ или распознавшие вирусные антигены, разрушат всю клетку Если микробные продукты сорбируются на межклеточном матриксе или стенке сосудов, или на эритроцитах, то противомикробные антитела с комплементом вызовут процессы деструкции матрикса воспаление сосудистых стенок (васкулиты), гемолиз. Но это будут не аутоиммунные процессы, поскольку и ЦТЛ, и антитела направлены против микробных антигенов и разрушение тканей наступает лишь потому, что микробные продукты оказались тесно связанными с нашими тканями. Еще одним внешним источником повышенной альтерации собственных тканей иммунными механизмами являются химические (иногда природные) вещества (медикаменты, химические добавки к пище, факторы химических производственных процессов и другие вредности подобного рода, которые, проникая во внутреннюю среду организма, в прямом смысле денатурируют собственные молекулы организма, превращая их в раздражающие иммунную систему антигены-мишени. Ив этих случаях альтерацию собственных тканей иммунными механизмами тоже неправильно называть аутоиммунным процессом, поскольку иммунная система борется с внешними повреждениями на поверхности собственных тканей. Патогенетическим в данном случае будет лечение, направленное в первую очередь на элиминацию внешних повреждающих факторов, а не на супрессию собственной иммунной системы, чтобы она не мешала присутствию чужеродных факторов на клетках организма. Хотя, как мы увидим в главе 14, бывают клинические ситуации, когда процесс иммунного воспаления заходит так далеко, что пожизненным показаниям его приходится подавлять в первую очередь. Это лишний разговорит о том, что с иммунной системой надо обращаться осторожно, особенно при попытках стимулировать ее. В последние 5 лет эксперименты с трансгенными мышами и мышами с нокаутом генов дали много конкретной фактической информации, которая является для нас интеллектуальным утешением пусть фрагментарно, но она позволяет составить представление о том, что такое аутоиммунные процессы. До последних 5 лет поэтому вопросу имело место непроницаемое недоумение. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и Т, и В-лимфоциты с анти- генраспознающими рецепторами для своего, те. манифестация аутоиммунных болезней не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов: они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифестация аутоиммунного деструктивного процесса патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцевых близнецов по аутоиммунным болезням не превышает их конкордантности по заболеваемости инфекционными болезнями. Как мы уже не раз отмечали в разделах, посвященных дифференцировке лимфоцитов, их активации, иммунологической толерантности и супрессии иммунного ответа, одного факта связывания рецептора с антигеном недостаточно для запуска иммунного ответа, необходимы еще своевременные стимуляторные взаимодействия как минимум «CD40 — CD40L» и В — CD28» (и для Т, и для В-лимфоцитов см. главу 7). Если связывание с лигандами антигенраспознаю- щего рецептора и костимуляторных молекул разобщено во времени сначала одно, потомили никогда) другое, то произойдет не активация лимфоцита к иммунному ответу, а анергия или апоптоз. Это доказано. Таким образом собственных клеток и межклеточного вещества — не объект для распознавания (по крайней мере Т-лимфоцитами) до тех пор, пока они каким-то образом не попадут во внутриклеточную машину профессиональных антигенпредставляющих клеток, активированных к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не попадают. Это происходит в результате какого-то предшествующего патологического процесса (все тех же инфекций или травм, приводящего к альтерации тканей и воспалению. Иммунный Т-лимфоцит, уже прошедший додифференциров- ку (иммуногенез), отличается от неиммунного Т-лимфоцита по крайней мере в двух отношениях 1) для активации эф- фекторной функции иммунному лимфоциту достаточно только сигнала с TCR (те. он не зависит от костимуляторных взаимодействий 2) молекулы адгезии иммунного лимфоцита позволяют ему мигрировать в любые периферические ткани, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между своими зонами в периферических лимфоидных органах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммунные процессы последующим механизмам • Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своими антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает раздражать иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно преуспевают вирусы. размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма. Это уже не мимикрия, акая кража и затем Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактивностью к своим антигенам могут войти в режим эффек- торного иммунного ответа Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунного ответа Индуцированное патогеном локальное доиммунное воспаление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (непрофессиональных антигенпред- ставляющих клеток) молекулы МНС-И со своими тидами, что потенциально создает условия для ции иммунного ответа на свои антигены Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30 % периферических Т-лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специфичности с «плановой» неоднократной перестройкой при уже перестроенной β -цепи. Есть вероятность, что один из может иметь специфичность к патогену, авто- рой — к аутоантигену. Активация иммуногенеза лимфоцита патогеном приведет к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих своих антигенов — чужого и сво- его. Таким образом, начавшись так или иначе, нов связи с инфекцией аутоиммунное воспаление не может нормальным образом потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма (см. раздел 7.6). Ассоциация аутоиммунных болезней с определенными антигенами МНС (см. табл. 13.1) может быть понята именно с учетом инфекционного компонента патогенеза, так как именно МНС представляют антигены (в том числе и микробные) для распознавания Т-лимфоцитам: как представят, такой иммунный ответ и будет. Вспомним, какие есть механизмы нормального иммунного ответа Антитела — комплемент, фагоцитоз, АЗКЦТ, сосудистые и гладкомышечные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Антительный ответ контролируют и программируют преимущественно либо Th2, либо цитокины из и ЦТЛ. • ГЗТ: клетки-исполнители — активированные макрофаги, клетки-инициаторы и регуляторы — Thl. • Деструкция клеток-мишеней ЦТЛ. Еще в 1969 г. патофизиологи П.Джелл (P.Gell) и Р.Кумбс (R.Coombs) сформулировали представление о 4 типах иммунологического повреждения тканей (иногда тоже самое называют типами аллергических реакций — не вполне точно, но по привычке тип — реакции (раньше их называли реагиновыми); II тип — опосредован антителами, связывающимися с поверхностью клеток или матриксным веществом соединительной ткани тип — опосредован растворимыми иммунными комплексами тип — опосредован Т-эффекторами (как мы теперь понимаем с макрофагами или ЦТЛ). Эти 4 типа соответствуют перечисленным выше конкретным эффекторным механизмам иммунной санации организма от антигенов. Те, кто хорошо знают патологическую физиологию, но меньше современную иммунологию, например, ГЗТ всегда рассматривают как патологический (а то и аллергический) процесс. Между тем ГЗТ механизмов И воспринимается ГЗТ (как и любой другой эффекторный иммунный процесс) как патология только в случаях, когда на велика или баланс субпопуляций Thl:Th2 или нарушены та, устанавливаются порочные круги и т.п. Запуск деструктивного этапа иммунного ответа, направленного на аутоантиге- ны — пример тяжелой, чем-то внешним спровоцированной патологии Аутоиммунных болезней как нозологических единиц выделено не так уж много (табл. 13.1). Интересно, что у разных пациентов (в тех случаях, когда они известны одни иже в пределах нозологии а не то, что у каждого человека — уникальный Механизмы повреждения при аутоиммунных болезнях точно те же, что обеспечивают иммунный ответ на чужие антигены анализ репертуара Т-лим- от лиц с разными аутоиммунными болезнями не выявил никаких особых TCR или доминирования каких-то вариантов над остальными. Т а блица Примеры аутоиммунных болезней человека Название Аутоантиген Основные симптомы тип повреждения тканей — антитела к клеточным |