Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
8.2.4. механизмы работы нормальных киллеров В разделе 5.12 мы привели характеристику таких лимфоцитов, как нормальные киллеры. По эффекторным функциям они являются киллерами, те. способны индуцировать апоптоз в клетках-мишенях, но, кроме того, как и всякие лимфоциты, продуцируют цитокины как минимум следующие GM-CSF, IL-8. Сами NK пролиферируют в ответ на сигнал от IL-2, функционально активируются в ответ на и IFNy. Кроме того, наесть рецепторы по ней мере еще для IL-4, 10 и Напомним, что выделяют две субпопуляции NK — циркулирующие в крови и тканевые (в печении децидуальной оболочке беременной матки. Они различаются мембранным фенотипом и функциональными обязанностями в организме: «кровяные» NK имеют фенотип и несут рецептор для фрагментов Благодаря наличию этого рецептора кровяные NK распознают инфицированные вирусами клетки, на поверхность которых сели антитела класса против вирусных антигенов, и развивают в отношении этих клеток-мишеней антителозависимую клеточную цитотоксич- 250 Таблица Эффекторные механизмы иммунитета при инфекциях разными типами инфекционных микроорганизмов и гельминтов Патоген Вирусы Бактерии внеклеточные Примеры Герпес простой; вирус вирус паротита, кори и Вирусы гриппа; вирусы полиомиелита aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Neisseria gonorrhhoeae Neisseria meningitidis Corynebacterium Вызываемое заболевание Ветрянка; герпес зостер; мононуклеоз; паротит; корь и Грипп; полиомиелит Фурункулез Пневмония Гонорея Менингит Дифтерия Факторы иммунитета, преимущественно обеспечивающие санацию отданной инфекции и иммуноглобулины того или иного класса IgM +• ТЫ и макрофаги (ГЗТ)div Продолжение таблицы Патоген Бактерии внутриклеточные Грибы Протозоа Гельминты Примеры Clostridium tetani Treponema pallidum Borrelia burgdorferi Salmonella typhi Vibrio cholerae Legionella pneumophilia Rickettsia prowazeki Chlamydia trachomatis Mycobacteria Candida albicans Plasmodium spp. Toxoplasma gondii Leishmania spp. spp. Schistosome Heiigmosomjides Вызываемое заболевание Столбняк Сифилис Болезнь Брюшной тиф Холера Болезнь легионеров Тиф Трахома Туберкулез; Кандидоз Малярия Токсоплазмоз Лейшманиоз Трипаносомоз Шистосомиаз Энтерит Факторы иммунитета, преимущественно обеспечивающие санацию отданной инфекции и иммуноглобулины того или иного класса и макро- фаги (ГЗТ) • — определяется может быть, может не быть Таблица Протективные механизмы иммунитета при различной локализации патогенов в организме Показатель Примеры патогенов Механизмы го иммунитета Локализация патогена внутриклеточная в цитозоле Вирусы; протозоа; Chlamydia spp.; Rickettsia spp.; Listeria monocytogenes ЦТЛ NK; Thl/ макрофаги (ГЗТ) в везикулах spp.; Listeria spp.; Trypanosoma spp.; Legionella pneumophila; Cryptococcus neoformans; Histoplasma; Yersinia Активированные макрофаги, ЦТЛ, NK) внеклеточная кровь, лимфа, межклеточное вещество Вирусы; бактерии; протозоа; грибы; гельминты Антитела (нейтрали- зация; активация комплемен- та; опсониза- к фагоцитозу) эпителиаль- ные барьерные ткани gonorrhoeae; Mycoplasma; Streptococcus pneumoniae; Vibrio cholerae; Escherichia coli; Candida albicans; Helicobacter pylori; гельминты Антитела классов Аи Евоспалитель- ные лейкоциты ность (АЗКЦТ). Собственно механизм убийства инфицированной клетки такой же, как у ЦТЛ, те. перфорин вместе контакта делает в мембране клетки-мишени поры, через которые впрыскиваются гранзимы, обеспечивающие развитие апоптоза. Значение этого механизма противовирусной защиты на уровне целого организма может быть не столь велико, так как есть наблюдения, хотя и немногочисленные, дей с генетически обусловленным полным отсутствием практически нет достоверна повышенной восприимчивости к вирусным инфекциям, нет и повышенной частоты злокаче- Единственное клиническое наблюдение несколько более тяжелое течение ранних стадий тканевых субпопуляций имеют мембранный фенотип Таблица Механизмы повреждения тканей при инфекционных болезнях, включая иммунопатогенетичесюга компонент Показатель Патогены Заболевания Прямое тканей организма продуктами патогена pyogenes; Sta- phylococcus aureus; Coryne- bacterium di- phtheriae; Clost- ridium tetani; Vibrio cholerae Тонзиллиты; скарлатина; фурункулез; синдром токсического шока; пищевые отравления; дифтерия; столбняк; холера influenzae; Salmonella typhi; Shigella; Pseudomonas aeruginosa; Yersinia pestis Сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями; менингиты; пневмонии; тифоид; бациллярная дизентерия; раневая инфекция; чума прямой цитопатогенный эффект Вирусы: Variola; Varicella zoster; Hepatitis В virus; Measles virus; Influenza virus; Herpes simplex Smallpox; Chickenpox; Shingles; гепатит; полиомиелит; корь; под- острый скле- розирующий панэнцефалит; грипп; простуда Повреждение тканей организма по иммунопатогенетическим растворимые иммунные комплексы В malaria; Strep- tococcus pyo- genes; Trepo- nema многие другие возбудители острых инфекций Гломеруло- нефриты; васкулиты антитканевые антитела pyogenes; Mycoplasma Ревматическая лихорадка гемолитическая анемия антитканевые ТЫ и/или ЦТЛ Mycobacterium tuberculosis; M.leprae; лимфотропный вирус хорио- менингита; ВИЧ; Borrelia burgdorferi; Schistosoma mansoni; HSV Туберкулез; лепра; асептический менингит; СПИД; артрит Лима (Lyme); шистоматоз; герпетический кератит Таблица Основные механизмы биологической защиты от инфекций в разные периоды времени от момента заражения Локализация патоген В барьерных тканях Во внутренней среде внеклеточные патогены внутриклеточные бактерии и грибы вирусы Период от момента заражения ч Выброс мунных кинов керати- выброс факторов травмы (стресс- белков и heat- shock протеинов) и активациям акр о фагов , нейтрофилов Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами; активация ком- племента альтернативному пути Фагоцитоз макрофагами до 4 сут Индукция локального воспаления и С5а Белки острой фазы (CRP, MBL); антитела -лимфоцитов Активированные макрофаги и активированные (факторы активации микробные продукты и мунные цито- кины: TNF-α, IFN-α и активированные после 5 сут IgE (в же- лудочно-кишеч- ном тракте активирует тучные клетки — кон- трактильные и сосудистые ре- акции) Антитела (активация ком- племента классическому пути антитела класса G (оп- сонизация к фагоцитозу) Макрофаги, активированные из Thl IFN-y из Thl; ЦТЛ Возможно, что их главная физиологическая функция — киллерная в отношении активированных лимфоцитов. В печени эти NK убивают лимфоциты, принесенные из кишечника с кровью v. portae и активированные на пищевые антигены. В результате обеспечивается иммунологическая толерантность к пищевым антигенам. В децидуальной оболочке беременной матки возможно, убивают лимфоциты матери, которые оказались активированными в отношении аллоантигенов плода, что является одним из нескольких механизмов предотвращения иммунологических реакций матери, направленных против полуаллогенного плода. Коль скоро санация макроорганизма от инфекций — главная эволюционная функция иммунной системы, приведем примеры эффекторных механизмов иммунитета, преимущественно привлекаемьк к работе при инфекциях разного рода. В реальном мире разнообразие инфекционных микроорганизмов они постоянно и быстро изменяются и «находят» способы стать незаметными или неуязвимыми для защитных механизмов многоклеточных. Есть и такие инфекционные патогены, которые в настоящее время «обыграли» защитные способности млекопитающих, считая лимфоцитарный иммунитет, можно сказать, на 100 Такие инфекции называют неконтролируемыми медициной Но медицина, как правило, не контролирует как раз те болезни, которые не контролирует и природа человека. Примером таких инфекций в масштабах всего биологического вида человек являются ВИЧ-инфекция и, вероятно, прионные инфекции. В этих случаях человеку как единственная дана возможность ментальной защиты (табл. Есть такие микроорганизмы, которые, попав в организм млекопитающих и прижившись там, персистируют пожизненно, те. биологические защитные системы млекопитающих неспособны санировать организм от таких инфектов. Одни из этих инфектов прогредиентно-дебилитирующие и киллерные (ВИЧ), другие инфекции имеют клинически латентные периоды с возможными обострениями, но человек при этом вне обострения трудоспособен к возбудителям таких инфекций относятся герпес-вирусы (HSV, EBV, CMV), Toxoplasma, и др.]. В табл. 8.8 приведены основные биологические механизмы защиты от разного рода инфекций в различные периоды от момента заражения. Глава 9. ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ С НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМАМИ Взаимосвязи иммунной системы с такими интегрирующими системами, как нервная и эндокринная, с одной стороны, очевидны, с другой — такого рода явления в принципе нельзя изучить с такой степенью молекулярно-генетической детализации, как, например, функционирование лимфоцитов потому что лимфоциты можно вынуть из организма in vitro и разложить на составляющие гены и белки. Взаимодействующие же системы — нервную, эндокринную и иммунную как целое можно изучать только in vivo. Организм же как целое содержит много компонентов, взаимно влияющих друг на друга, и желаемые выводы после этого, значит вследствие этого делать непросто и всегда остается неопределенная вероятность того, что после этого — не значит вследствие этого». Однако не анализировать взаимосвязи нервной и эндокринной систем с иммунной (по крайней мере врачу) еще более рискованно. В западных странах есть официальная врачебная специальность «психонейроиммунология». Но даже и необязательно быть врачом, достаточно внимательно отнестись к общечеловеческому жизненному опыту, чтобы увидеть взаимосвязь защитных возможностей организма человека в отношении инфекций (а это основная функция иммунной системы) с психическим, неврологическими эндокринным статусом. Вовремя войн люди, которые в мирное время от «промоченных ног заболевали сразу, могли гораздо дольше выдерживать непогоду, оставаясь на ногах. Если рассмотреть предмет на физиологическом уровне, то из одного того, что лимфоциты общаются со всеми остальными тканями (и друг с другом) не иначе, как мигрируя сквозь стенки сосудов следует, что функционирование системы лимфоцитарного иммунитета зависит от состояния кровеносных сосудов. Ну, а нервная и эндокринная регуляция сосудов классика общей физиологии, патологии, терапии, неврологии, хирургии и т.д. Мы приведем лишь немногие факты конкретных морфологических, клеточных и молекулярных взаимодействий иммунной системы с нервной и эндокринной, отчасти такие факты уже рассматривались, например системные эффекты в гипоталамусе есть рецепторы для TNF-α. Есть и морфологические данные о прямых связях иммунной системы с нервной на гистологических препаратах лимфоидных органов можно наблюдать окончания по крайней мере адренергических нервных волокон не только в стенках сосудов, но и паренхиме — в межклеточных пространствах и иногда в прямой связи с мембраной лимфоцита. На Т- и В-лимфоци- тах и макрофагах выявлены и подсчитаны рецепторы мускаринового типа (блокируемые атропином. На лимфоцитах таких рецепторов около 200, а на макрофагах — 400 на клетку. Это на порядок ниже, чем на нейронах. Но зато константа связывания с лигандом холинергического рецептора на лимфоците около — на порядок выше, чем принято считать для нервной системы. На макрофагах нашли рецептор для кортикотропин-рилизинг- (CRF). В культуре клеток in vitro, те. без посредников индуцирует в макрофагах биосинтез IL-1. Иммунная система сопряжена с нервной еще и общими биосинте- зами нейропептидов. Функциональное значение этой общности для организма в целом непонятно. Но факты таковы, что, например, макрофагальный цитокин IL-1 индуцирует в В- лимфоцитах (и только в них из лимфоцитов) биосинтез такого как Взаимоотношения иммунной системы с эндокринной очевидны невооруженным глазом. Мы уже кратко, но касались особенностей функционирования иммунной системы у беременной самки вовремя беременности самка не отторгает тканевый трансплантат самца-отца, но как только беременность кончается, этот трансплантат тут же отторгается. Молекулярные механизмы этого феномена неизвестны, зато феномен природный, следовательно, достоверный. Роль гормонов, регулирующих обмен кальция, более чем существенна для иммунной системы, ибо практически все процессы активации лимфоцита кальцийзависимы. Более других изучены взаимоотношения лимфоцитов и кортикостероидных гормонов. Не один десяток лет глюкокор- тикоидные гормоны применяют в качестве противовоспалительных медикаментов причем при заболеваниях с очевидным вовлечением в патогенез иммунной системы (ревматические, аутоиммунные, аллергические болезни. Кортикостероидные гормоны облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез. Источником этих гормонов, воздействующих на лимфоциты, являются не только железы. Кортикостероиды синтезируют и эпителиальные клетки тимуса. Таким образом в тимусе создается нужная локальная концентрация этих гормонов, ив тимусе они необходимы для индукции тимоцитов, отсекаемых позитивной и негативной селекцией (а это % тимоцитов). Главное действие физиологических концентраций системных глюкокортикоидов на лимфоциты в периферических тканях тоже индукция апоптоза, активированных лимфоцитов. Глю- кокортикоиды являются исполнителями ной активацией клеточной смерти лимфоцитов. При ном иммунном ответе в ранние сроки от начала его развития происходит активация системы что можно зарегистрировать лабораторными методами выявления соответствующих гормонов. Наглядно эти процессы видны на экспериментальных моделях на грызунах, иммунизируемых суперантигенами. Если мышей двух линий Balb/c и C57B1/6J иммунизировать такими суперанти- генами, как энтеротоксины Аи В стафилококка соответственно, для которых охарактеризованы соответствующие, то можно наблюдать следующее. Известно, что у мышей линии Balb/c есть TCR, связывающий SEB, нонет, связывающего SEA. У мышей линии C57B1/6J, наоборот, есть TCR, связывающий SEA, нонет, связывающего. Если применить такую дозу энтеротоксина, которая бывает в крови при септическом шоке (те. заведомо действенную, но физиологическую, но ввести данный энтеро- токсин животному, у которого нет соответствующего TCR, то активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не будет. Если туже дозу того же энтеротоксина ввести мышам, у которых есть соответствующий TCR, то произойдет выраженная активация ГГНС, те. активация ГГНС при иммунном ответе происходит после вторично и зависимо от распознавания антигена лимфоцитами. Показано, что из лимфоцитов именно Т-клетки, связавшие свой антиген и получившие все необходимые костимуляторные сигналы, начинают активно продуцировать TNF-α. Этот цитокин через циркуляцию достигает гипоталамуса, в котором есть специфические для него рецепторы. Сигнал с этих рецепторов активирует продукцию кортикотропин-рилизинг-фактора, что в свою очередь активирует продукцию в гипофизе и дальше по оси — кортикостероидов в надпочечниках. Эксперименты показывают, что именно кортикостероиды вызывают апоптоз, те. физически элиминируют из организма активированные суперантигенами лимфоциты и тем самым «останавливают» деструктивный компонент иммунного ответа. Если тот же антиген при тех же условиях вводят адреналэк- животным, то они умирают при явлениях разлитых воспалительных процессов, которые индуцированы цитокинами лимфоцитов, активированных суперантигеном. Смертность от SEB возрастает ив случае, если животному перед введением антигена вводят фармакологический антагонист глюкокортикоидов — препарат Аналогичный вывод следует из опытов с крысами линии, у которых имеется генетически детерминированная гипореактивность (недостаточность) ГГНС. Эти крысы генетически предрасположены к хроническим лимфоцитзависи- мым воспалительным процессам. Гиперактивация иммунной системы (особенно системная, как при септическом шоке, потенциально детальна для их организма. Кстати, напомним, что острую летальность септического шока можно купировать одним только введением в адекватной дозе нейтрализующих антител к (другое дело, если не убрать этиологический фактор — инфекцию, смерть наступит от прогредиентно развивающегося инфекционного процесса. Анализ этих данных обосновывает правильность клинической практики введения экзогенных фармацевтических препаратов глюкокорти- коидного ряда при септическом шоке (или сравнимых состояниях. Синтетический аналог кортизола — преднизон (в ароматическом кольце введена одна лишняя двойная связь по 259 сравнению с природным гормоном) — примерно в 4 раза активнее природного гормона в качестве противовоспалительного средства. В фармакологических концентрациях кортикостероиды вызывают следующие эффекты) индуцируют в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клеток) ингибируют биосинтез IL-1, 3, 4, 5 и 8, TNF-α, GM- CSF, что соответственно приводит к снижению воспалительных процессов, зависящих от этих цитокинов; 3) ингибируют NO-синтазу, следовательно, снимают зависящую от оксида азота альтерацию тканей, включая стенку сосудов) ингибируют фосфолипазу и циклооксигеназу го типа, которые необходимы для синтеза простагландинов и лейкотриенов, следовательно, угнетаются воспалительные процессы и спазмы гладкой мускулатуры, зависящие от простагландинов и лейкотриенов; 5) ингибируют экспрессию молекул межклеточной адгезии, что приводит к снижению экстравазации лейкоцитов в очаги воспаления. На самом деле описанными эффектами роль глюкокорти- коидов не исчерпывается. Считают, что эти гормоны регулируют экспрессию не менее 1 % всех генов человека (а это очень много. Рецепторы для глюкокортикоидов локализованы не на мембране клетки, а цитоплазме, где они в комплексе с белком теплового шока После того как стероид проникнет в цитоплазму и свяжет комплементарный рецептор, Hsp90 диссоциирует от комплекса, а гормон с рецептором транспортируется в ядро. В молекуле рецептора есть такие последовательности аминокислотных остатков, которые связываются со специфическими последовательностями в ДНК (генрегуляторными последовательностями, что приводит к активации транскрипции с определенных генов. Наиболее очевидные побочные эффекты терапевтических доз глюкокортикоидов состоят в задержке в организме натрия, а следовательно, и воды, увеличении массы тела, симптомах диабета, потере минеральных веществ из костей, истончении кожи, следовательно, ухудшении ее барьерных Часть ИММУННАЯ СИСТЕМА |