Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
14.9. Аллергические и неаллергические реакции на медикаменты аллергические реакции на медикаменты встречаются менее чем в 10 % всех случаев неблагоприятных реакций на медикаменты. Практически все лекарства вызывают побочные эффекты, у многих — весьма серьезные, многие просто токсичны. Среди неспециалистов-иммунологов словосочетание аллергия на лекарство используют гораздо чаще, чем есть именно аллергия, а не иной по механизму неблагоприятный эффект. Поэтому для дифференциальной диагностики лекарственной аллергии необходимы специальные лабораторные исследования на наличие иммунных механизмов в патогенезе патологического процесса. Не менее чему пациентов развиваются какие-либо отрицательные реакции на лекарства, угрожающих жизни из них около 0,2 Аллергию с механизмом I типа подозревают в случае наличия следующих признаков) в анамнезе есть сведения о приеме данного (или перекрестно реагирующих) препарата в прошлом) острая атака возникает при попадании в организм минимальных доз) симптомы развиваются вскоре после приема препарата (в пределах 30—45 мини по проявлениям похожи на аллергию немедленного типа любой этиологии (на пищевые антигены, укусы насекомых). Кожные прик-тесты или их аналог in vitro (определение специфического могут быть информативны, как показывает практика, только в отношении следующих препаратов: пенициллина, цефалоспорина, противотуберкулезных средств, квинидина, инсулинов, антиконвульсантов, мышечных релак- сантов, местных анестетиков. Диагностическое значение имеет определение триптазы тучных клеток в сыворотке крови. Тест на высвобождение практического диагностического значения в данном случае не имеет. Если результаты лабораторных методов не дают четкого ответа, а какой-то препарат под подозрением, но есть серьезные клинические показания для его применения, то терапевтическую дозу не следует вводить одномоментно: препарат начинают вводить минимальными дозами с интервалами мини, если не возникает осложнений, «добираются» до терапевтической дозы. Иммуноопосредованные реакции чаще всего встречаются в отношении следующих медикаментов пенициллина, сульфон- амидов, тиазидов, цефалоспоринов, противотуберкулезных средств, мышечных релаксантов, противосудорожных средств, тиопентала, квинидина. Эти препараты способны связываться с белками сыворотки или поверхности клеток и выступать в роли гаптенов. В качестве полных антигенов иммунная система способна распознавать такие препараты, как гормоны и ферменты (инсулин, АКТГ, химопапаин и др. Антибиотики из группы вызывают 40—50 % всех случаев неблагоприятных реакций, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (ингибиторы циклооксигеназы) — 17—27 %, психотропные препараты — 10—12 Частый и беспорядочный прием препарата располагает к развитию на него 355 Существенный клинический факт состоит в том, что наличие вирусных инфекций является сильнодействующим ко- фактором для развития тяжелых реакций на лекарства. Например, если обычно в ответ на ампициллин макулопапулезная сыпь развивается примерно у 5 % пациентов, то у пациентов с инфекцией вирусом Эпштейна — Барр — в 70—100 % случаев. При введении пенициллина иммунологические реакции разного рода возникают примерно в 8 % случаев, ноу инфицированных вирусом Эпштейна — Барр в 100 % случаев появляется как минимум макулопапулезная сыпь. Аналогично, если обычно на триметоприм-сульфонамиды кожные реакции возникают у 3 % пациентов, то у ВИЧ-инфицированных на бессимптомной стадии — в 12 % и больных СПИД — в 30— 70%. анафилактические реакции развиваются чаще всего в ответ на антибиотики из группы блокаторы нервно-мышечной передачи, а также, что ожидаемо, на продукты крови. Анафилактоидные реакции безучастия но зависящие от выброса медиаторов из тучных клеток и базофилов в результате иного воздействия (а именно, прямого воздействия лекарственного препарата) развиваются в ответ на аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, радиоконтра- стные препараты. Кроме того, некоторые препараты крови (например, иммуноглобулины) при введении в кровь больного способны активировать систему комплемента, и образующиеся анафилатоксины С5а и СЗа, как известно, могут вызвать дегрануляцию тучных клеток. У некоторых больных образуется значительное количество к пенициллину, который способен сорбироваться на эритроцитах. В этой ситуации при введении больших доз пенициллина может развиться острая гемолитическая анемия тип повреждающих реакций по Джеллу и Кумбсу образование иммунных комплексов — если развивается, то через 1—3 нед от начала приема лекарства. Проявляется симптомами лихорадки, общей слабости, крапивницы, артралгии. Реакции такого рода бывают на ксеногенные сыворотки, антибиотики из группы сульфонамиды, стрептомицин, тиоурацил, гидантоин, аминосалициловую кислоту манифестация неблагоприятных реакций на медикаменты Кожа Наиболее частые проявления на коже реакции организма на медикаменты типа сульфонамидов, антиконвульсантов выглядят как макулопапу- лезная сыпь, эритематоз или кореподобная сыпь. Но бывают и более травматичные проявления erythema multiforme, эксфолиативный дерматит, везикулярная (в том числе крупно- волдырная) сыпь фотосенсибилизация. Зуди крапивница с ангиоэдемой нередко развиваются не по иммунологическим механизмам, а в результате прямой дегрануляции тучных клеток под действием медикамента (аспирин, нестероидные противовоспалительные) Редко вслед за erythema multiforme патологический процесс в коже прогрессирует в сторону генерализации, в него вовлекаются слизистые оболочки — развивается фебрильный сли- зисто-кожный (mucocutaneous) синдром, называемый синдромом Стивенса — Джонсона (Stevens — Johnson). Кроме значительно выраженной erythema multiforme на коже и слизистых оболочках, развиваются лихорадка и явления общей интоксикации. В наиболее тяжелых случаях, которые названы синдромом Лайела патологический процесс охватывает кожный покров тотально, слизистые оболочки глаз, гениталий, развивается эпидермальный некролиз, эпидермис отслаивается и сбрасывается. В среднем при синдроме Лайела летальность составляет до 35 % (рис. 14.1). Чаще других указанные проявления вызывают сульфонамиды, триметоприм-суль- фаметоксазол, барбитураты, фенитоин, аспирин, нестероид- ные противовоспалительные средства. Иммунопатогенез мало изучен. Как правило, описанные клинические симптомы развиваются через 1—3 нед от начала приема препарата. В био- псийном материале из очагов поражения кожи находят в повышенном количестве Т-лимфоциты. проводят в режиме реанимации. Защитить обнаженную дерму от инфекции удается в условиях стерильных палаток (типа противоожоговых) и с помощью интенсивной противомикробной медикаментозной терапии. Вводят большие объемы кровезаменителей, глюкокортикоиды. Чрезвычайно важны местное противовоспалительное и эпителизирующее лечение кожи и слизистых оболочек, профилактика их сращения диагноз приходится проводить с буллезной формой пемфигоида, герпетиформным дерматитом, генерализованным герпесом кожи и слизистых оболочек, генерализованными васкулитами, пустулезной формой псориаза. Легкие. Из реакций легких на медикаменты наиболее известна реакция на нитрофурантоин, выражающаяся сначала в виде интерстициальных инфильтратов, которые затем могут прогрессировать в пульмонарный фиброз. Сходные осложнения связаны с приемом блеомицина, фенитоина, метотрек- сата. Печень. Осложнения со стороны печени характерны при приеме эстрогенов, хлорпромазина, фенитоина, галотана, сульфонамидов, ацетоаминофена. Кровь. Гемолитическая анемия встречается в связи с приемом пенициллина, квинина (quinine), квинидина (quinidine), нитрофурантоина (nitrofurantoin). Тромбоцитопения возможна Рис. 14.1. Больной с синдромом Лайела. А. Острая стадия. Синдром Лайела, или острый тотальный эпидермальный некролиз, развился в ответ на введение в организм терапевтических доз нестероидного противовоспалительного препарата пиразолонового ряда. Как правило, патологический процесс проявляется через 1—3 нед от начала приема препарата. Первым симптомом неблагополучия бывает erythema multiforme. Если процесс затрагивает слизистые оболочки, то это состояние называют синдромом Стивенса — Джонсона. Вероятность быстрого прогрессирования его в тотальный острый эпидермальный некролиз велика. Дифференциальный диагноз достаточно сложен и его необходимо проводить по крайней мере с генерализованной герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек, бул- 358 при приеме квинина, квинидина, седормида Механизм известен препараты или их дериваты сорбируются на поверхности клеток, в ответ на них, как на гаптены, организм вырабатывает антитела, которые связываются с антигеном на поверхности клеток, активируют комплемент и фагоцитоз, что в свою очередь разрушает клетки. Рассмотрим отдельные препараты. Пенициллин. Реальная частота иммунологических реакций на пенициллин неизвестна, предположительно около 8 %, но при наличии инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр, она составляет 100 %. Клиническая манифестация может проявляться (в порядке убывания частоты сыпь на коже, лихорадка, бронхоспазм, васкулиты, эксфолиативные дерматиты, синдром Стивенса — Джонсона, анафилаксия. Если реакции проявляются впервые дня от начала приема препарата, то это чаще всего анафилаксия, крапивница, ангио- эдема, бронхоспазм. В более поздние сроки отмечаются гемолитическая анемия, нейтропения. Анафилаксия развивается в случаев, летальность составляет 0,001 %. Выявляемость IgE-сенсибилизации к пенициллину не превышает 80 Если у человека аллергия на пенициллин, то вероятность реакций на другие антибиотики у него на порядок выше, чем в среднем в популяции. Стечением лет человек может перестать болеть аллергией на пенициллин. Возможна десенсибилизация методом специфической иммунотерапии. Ампициллин и Макулопапулезная сыпь на коже в связи с приемом этих препаратов обычно появляется только при инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр или цитомегаловирусом, а также у больных хроническим лимфо- лейкозом. Как правило нет даже в тех случаях, когда кожные проявления напоминают крапивницу. Сыпь держится около 1 нед. Цефалоспорин и другие антибиотики группы β-лактамов. Перекрестная реактивность препаратов этой группы с пенициллином составляет 10—50 Наименее реактогенны новые препараты этой группы — карбапенем (carbapenem) и моно- бактам (monobactam). Сульфонамиды вызывают реакции в виде макулопапулезной сыпи, иногда сопровождающейся лихорадкой примерно у 3 % формой генерализованными пустулезной формой псориаза. Лечение возможно, но требует специально оборудованного стационара со стерильными палатками, аппаратами искусственной вентиляции легких, оборудованием и медикаментами для интенсивной терапии, а также специально подготовленного персонала. Б же пациент после лечения. Фотографии представлены лечащим врачом, заведующим отделением реанимации и интенсивной терапии Института иммунологии МЗ РФ, докт. мед. наук Т.В.Латышевой. 359 пациентов, при наличии ВИЧ-инфекции — у 30 % или больше в зависимости от стадии инфекции. Перекрестная реактивность противомикробных ожидаема с препаратами той же природы, но иного назначения — с диуретиками, сахаропонижающими средствами, диаксозидом. вызывает аллергические реакции у 17 больных. Для предварительной оценки риска рекомендуется проведение кожной пробы. Химопапаин применяют в составе растворов для контактных линз, добавляют в пиво, используют для смягчения мяса при изготовлении мясных изделий. Анафилактические реакции возникают у 1 % пациентов, которым назначают химопапаин в медицинских целях. Рекомендуется проведение кожных тестов или определения in Инсулин может вызывать образование против себя и Для диагностики аллергического компонента патогенеза тех или иных неблагоприятных реакций у реципиентов инсулинов показаны кожные тесты и определение IgE/ IgG in vitro. Радиоконтрастные вещества вызывают анафилактоидные реакции примерно у 2 % пациентов к ним не определяются. Однако даже при умеренно выраженной клинической симптоматике возможен исход. Поскольку предварительные анализы на чувствительность не разработаны, перед применением этих средств для профилактики рекомендуется дать пациенту антигистаминные препараты и стероиды. Местные анестетики в большинстве случаев вызывают токсические или вазовагальные реакции и менее чем в 1 % случаев иммунные реакции, которые проявляются в виде дерматита, крапивницы, ангиоэдемы или даже анафилаксии. Диагностический смысл может иметь предварительное тестирование на коже (только надо предусмотреть, чтобы в препарате не содержался адреналин) или определение IgE in При общей анестезии крапивница, бронхоспазм, тахикардия и коллапс как реакция на наркотизирующие препараты или миорелаксанты (suxamethnium, d-tubocurarine, gallamine, thiopental, amytal sodium, opiates) отмечаются крайне редко (1:10 000), нос летальностью 4—6 %. У чувствительных пациентов рекомендуется перед общим наркозом поставить кожные пробы или провести анализ на специфические Кратко подытожим алгоритм терапии аллергических болезней Дифференциальная диагностика аллергического патогенеза заболевания анамнез, поиск аллергена(ов) методами лабораторной диагностики (определение IgE in vitro) и провокационными тестами in vivo (кожные бы при подкожном введении малых доз аллергена происходит локальная дегрануляция тучных клеток и развивается локальная реакция — пузыри, покраснение), per os капсулы с пищевыми аллергенами (если аллерген всасывается в кровь, то типично развитие крапивницы местно в ЖКТ реакция в виде кращения гладких мышц приводит к рвоте и диарее), ингаляционные провокационные тесты аллергический ринит (верхние дыхательные пути, астматический брон- хоспазм (нижние дыхательные пути, возрастание секреции слизи и ирритация эпителия Если выявлены) аллергены) экзогенного происхождения, то элиминация аллергена может стать радикальным методом лечения, если патологический процесс еще не вышел в самоподдерживающиеся порочные круги или не наступили необратимые органические изменения Притом же условии выявления этиологического(их) аллергена(ов), но невозможности элиминировать его(их) из среды обитания рекомендуется такой эмпирический метод, как специфическая иммунотерапия (СИТ. Она показана при аллергиях и состоит в осторожной курсовой иммунизации больного в течение лет или больше малыми дозами «причинного» аллергена вне периодов обострения. У многих больных при этом предположительно происходит либо иммунное отклонение в соотношении субпопуляций Т-лим- фоцитов в сторону либо супрессия продукции на уровне воздействия на ингибирующие рецепторы В- лимфоцита. Точные механизмы лечебного эффекта СИТ неизвестны. • Медикаментозная терапия показана во всех случаях атаки аллергического заболевания и не имеет альтернативы при невозможности элиминировать аллергены) и неэффективности СИТ или наличии противопоказаний. Медикаментозная терапия описана выше, в разделе о конкретных нозологических единицах. Назначение каждого препарата объясняется представлениями о ведущих процессах в патогенезе. Традиционным средством аллергологов остаются глюкокортикоидные гормональные препараты (стероиды) в связи сих системным противовоспалительными «лимфоцитусмиряющим» эффектом. Следующий уровень фармакологического противодействия препараты против медиаторов тучных клеток: кромогликат и недокромил натрия, а также антигистаминные и антилейкотриеновые средства. Другие назначения зависят от конкретной нозологической формы болезни, локализации ведущего и сопутствующих патологических процессов (при бронхиальной астме — бронхо- дилататоры, при атопическом дерматите — средства, способствующие заживлению кожи, при пищевых аллергиях — препараты пищеварительных ферментов и т.д.). • В случаях общей анафилаксии и анафилактоидных реакций адреналин, реанимационные меры по показаниям (интубация гортани, искусственная вентиляция легких, дефибрилляция сердца, инфузии кровезаменителей, профилактика ДВС-синдрома. После выведения из ургентного состояния показаны интенсивная симптоматическая терапия и по возможности патогенетическая терапия (см. выше При втором типе ургентных состояний, в основе патогенеза которых лежат иммунные механизмы реакций на медикаменты — синдромы обширных некротических поражений кожи и слизистых оболочек (Стивенса — Джонсона или Лайела), проводят реанимационные мероприятия (см. выше стерильные палатки, противоин- фекционная терапия, глюкокортикоиды, кровезаменители, местная обработка слизистых оболочек для профилактики сращений. Глава 15. ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ И ВАКЦИНАЦИЯ. Принципы терапии Известно по крайней мере 4 способа воздействия на иммунную систему. • иммунодепрессия (антигеннеспецифическая или индукция антигенспецифической толерантности иммуностимуляция (антигеннеспецифическая); • иммунизация заданным антигеном. Есть две разновидности, применяемые в клинической практике. А. Вакцинация (индукция иммунологической памяти путем иммунизации целевым антигеном). Б. Специфическая иммунотерапия (СИТ) аллергических заболеваний (иммунизация специфическим аллергеном с целью изменения соотношения факторов лимфоцитарного иммунитета, индуцирующих патофизиологические реакции аллергических процессов Системная адаптация индивидуального организма кус- ловиям внешней среды тренировка нервно-сосудистых 362 реакций (процедуры закаливания, качественное и полноценное питание, поддержание или реконструкция в случаях нарушения естественных биоценозов между телом человека, его эпителиальными барьерами и микрофлорой, психологическая адаптация и тому подобное терапия С помощью химиотерапевтических препаратов иммунодепрессивного назначения осуществляется наиболее разработанный в прикладном плане фармакологический контроль иммунной системы. Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжелых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического иммунного воспаления. В экспериментах на животных иммуно- депрессию можно вызвать ионизирующим облучением, блокирующими моноклональными антителами к функционально- значимым молекулам лимфоцитов и химиопрепаратами. В клинической практике используют только медикаментозную иммуносупрессию. Дадим краткую характеристику используемых в клинике медикаментов Они воздействуют на организм как регуляторы экспрессии более чем 1 % генов, являются индукторами апоптоза активированных лимфоцитов, кроме того, активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. Глю- кокортикоиды в тучных клетках индуцируют синтез липокор- тина, который является ингибитором метаболизма арахидоновой кислоты — источника активных провоспалительных липидных медиаторов и простагландинов. В целом глюкокортикоиды обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы стероидов, при которых проявляются побочные эффекты. Антиметаболиты. Аза т и оп р и н сам по себе неактивен, нов печени больного превращается в активное соединение — 6- меркаптопурин. Последний ингибирует биосинтез novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование и деление Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты — нейтропе- ния, тромбоцитопения, анемия. М е тот рек с ат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат супрессирует биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток в том числе лимфоцитов. |