Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
или матриксным антигенам Аутоиммунная гемолитическая анемия Аутоиммунная пурпура Синдром Гудпасчера (Goodpasture) Вульгарная пузырчатка Острая ревматическая лихорадка Пернициозная анемия Аутоиммунный тиреоидизм [болезнь Грейвса (Первичная микседема [болезнь Хашимото (Hashimoto)] Rh-антиген эритроцитов Интегрин тромбоцитов (рецептор для фибриногена) Неколлагеновый домен молекул коллагена типа базаль- мембран Кадхерин эпидермиса Антигены миокарда, перекрестно реагирующие с антигенами клеточной стенки стрептококков Мембранные молекулы париетальных клеток желудка (протонный насос) и внутренний фактор для усвоения витамина Рецептор для тиро- гормона гипофиза (TSH) Тироидная пероксидаза (ТРО) Разрушение эритроцитов комплементом и фагоцитозом анемия Разрушение тромбоцитов кровоточивость в легких Отслойка эпидермиса в виде пузырей Миокардит, артриты Гастрит типа Аи вдмолатическая дефицитная анемия Гиперстимуляция щитовидной железы антителами к рецептору для Деструктивное воспаление железы, зоб ив случаев гипофункция Продолжение таблицы Название Аутоантиген Основные симптомы Инсулиннезависимый диабет (II типа) Синдром гипогликемии gravis Гранулематоз Вегенера (Хроническая идиопа- тическая крапивница Рецепторы для инсулина антитела блокирующие (антагонисты инсулина) Рецепторы для инсулина (антитела — агонисты инсулина) Рецепторы никотинового типа для ацетилхолина (антитела блокируют рецептор) Протеиназа-3 гранул нейтрофилов Высокоаффинный рецептор для Гипергликемия, кето- ацидоз Гипогликемия Мышечная слабость Некротизирующий васкулит Крапивница, несвязанная с конкретными аллергенами (антитела класса G к этому рецептору вызывают его перекрестную сшивку и дегра- нуляцию тучных клеток тип повреждения тканей — иммунными комплексами Идиопатическая крио- глобулинемия Системная красная волчанка (комплексы с ревматоидным фактором) ДНК, гистоны, рибосомы Системные васкулиты васкулиты, артриты тип повреждения тканей — Т-эффекторы (ТЫ, ЦТЛ) Инсулинзависимый диабет (I типа) Рассеянный склероз (в эксперименте аутоиммунный энцефало- миелит) Синдром Шегрена Антиген (?) β -клеток панкреатических островков (островков Лангерганса) протеин миелина (МБР); протеолипидный протеин нервной ткани Неизвестный(е) антиген(ы) экзокринных желез Разрушение β -клеток панкреатических островков и/или ТЫ Т-лимфоцитами инсулинзависимый диабет воспаление мозга параличи и другие нарушения нервной деятельности Кератоконъюнктивит, ксеростома, разрушение экзокринных желез (слюнных, слезных При многих болезнях с явным компонентом иммунного воспаления в патогенезе причинные антигены неизвестны и задействованы разные эффекторные механизмы иммунного воспаления. Клиницисты такие болезни все равно часто называют аутоиммунными, хотя этиологический антигены) не- известен(ы) и, вероятно, большинство болезней — не истинные аутоиммунные. При некоторых заболеваниях этиология иммунного воспаления связана нес конкретными антигенами, а, например, с нарушениями в нормальных механизмах апоптоза лимфоцитов. При этом органная или тканевая локализация зависит от локализации причинного фактора действующего налим- фоциты. Например, при ревматоидных артритах как показали недавние исследования, иммунное воспаление суставов вызвано тем, что зрелые иммунные Т-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают апоптозом, а продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, потому что сами получают патологический сигнал на выживание от измененных (возможно, инфекцией) фибробластов стромы синовиальных хрящей. В синовиальных Т-лимфоцитах аномально повышена экспрессия антиапоптозных белков Вс1-2 и Можно наблюдать и системное (во всем организме) нарушение апоптоза всех клонов лимфоцитов. У человека описан генетический дефект в гене Fas (это специализированный рецептор для запуска апоптоза), который клинически проявляется в лимфопролиферативном синдроме с системными «аутоиммунными» проявлениями, точнее, с системным иммунным воспалением. Заболевание летально. Учитывая трудности в точной диагностике аутоиммуннос- ти, приведем краткое описание некоторых болезней, в течении которых, очевидно, имеет значение непросто иммунное воспаление, а иммунопатогенез ведущих симптомокомплексов. При этом более чем вероятно, что изначально этиологическим фактором в развитии этих болезней явилась таили иная, распознанная или нераспознанная и скорее всего вирусная инфекция, которую иммунная система не сумела санировать и со временем установились порочные круги, приводящие к альтерации собственных тканей иммунными механизмами. Мы заведомо не перечислим все подобные болезни потому, что их сотни по всем частным медицинским специальностям. Для всех заболеваний, называемых «аутоиммунными», характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных болезней 13.2. Заболевания эндокринных желез Аутоиммунный гипертироидизм болезнь Грейвса (Встречается у 0,5 % населения, у женщин враз чаще, чему мужчин. Является наиболее частой причиной гипертироидиз- ма. Более чем в 90 % случаев удается обнаружить антитела к рецептору для тиростимулирующего гормона гипофиза. Эти антитела вместо гормона стимулируют функциональную активность клеток щитовидной железы, что и приводит к развитию симптомокомплекса гипертироидизма. Конкордантность поэтому заболеванию у гомозиготных близнецов 50 %, у дизиготных — 5 %. Риск заболевания в 4 раза больше среднего у людей, имеющих аллель HLA-DR3. В иммунодепрессантах необходимости нет, кроме тяжелых случаев экзофтальма (тогда применяют высокие дозы стероидов, циклофосфамид, циклоспорин А. Обычно достаточно антитироидных блокаторов метимазола (methimazole), пропилтиоурацила (propylthiouracil). Когда лекарственная терапия перестает поддерживать компенсированное состояние, осуществляют хирургическое удаление части щитовидной железы. Аутоиммунный зоб болезнь Хашимото (Hashimoto)]. В начальный период заболевания у 75 % пациентов функциональный статус щитовидной железы в пределах нормы, у 20 % — ги- потироидизм, у 5 % — гипертироидизм. Первые признаки обнаруживают, как правило, в подростковом возрасте, но кли- нически значимое состояние развивается в большинстве %) случаев после 45 лет. По мере болезни у 50 % пациентов развивается гипотироидизм. Более чему больных выявляют антитела к тироидной пероксидазе (микросомный антиген, иногда к тироглобулину (протогор- мон, мол. масса 600 000). Заместительная терапия тироидными гормонами (ТЗ и Т) под контролем уровня гормонов в сыворотке крови. Инсулинзависимый диабет (ИЗД. ИЗД развивается в результате селективного разрушения β -клеток панкреатических островков (островков ( аи целы) ЦТЛ и иммунным воспалением. Инициирующий иммунный ответ антиген — мишень неизвестен. Этиология болезни предположительна. Конкордантность однояйцевых близнецов не более 40 %, следовательно, имеют значение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекций (краснуха, вирус коксаки В, реовирусы го иго типов и др.), а также с интоксикацией такими химическими соединениями, как стреп- тозотоцин (2-дезоксиметил-нитромочевина-глюкопиранозид), мезоксалилмочевина. 316 Клинически болезнь манифестирует остро симптомами полидипсии и быстрого похудания (дни, недели процесс разрушения протекает в течение нескольких лет до этого (о чем свидетельствуют результаты патологоанатомических исследований) и при жизни не диагностируется в связи с компенсированностью клинической картины. В преклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови антител к клеточным антигенам -клеток, антиинсулиновых антител, антител к глютаматдекарбоксилазе (анти-GAD) и антител к тирозин- фосфатазе ΙΑ-2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный). Поскольку существуют модели на мышах (NOD — non- obese diabetic) и крысах (ВВ — Bio-Breeding то собственно эффекторный механизм иммунной деструкции -клеток лимфоцитами ЦТЛ и ГЗТ изучен лучше, чем при многих других болезнях. Но незнание инициирующего иммунный ответ антигена(ов) и этиологических кофакторов не позволяет осуществлять ни раннюю док- линическую диагностику, ни профилактику Заместительный инсулин. Недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона). Встречается с частотой 6 на 100 000 населения, у женщин в 2 раза чаще, чему мужчин. Поражается кора, ноне мозговое вещество надпочечников. У 80 % больных обнаруживают антитела к Заместительная терапия гормонами коры над- почечников. Болезнь Кушинга Это микронодулярная адрено- кортикальная гиперплазия. Вызвана антителами к рецептору для адренокортикотропного гормона (АКТГ), которые стимулируют надпочечники вместо АКТГ. Как правило, у 50 больных выявляют множественные эндокринопатии и антитела к другим тканевым антигенам у 20 % — патология щитовидной железы, у 15 % — диабету патология яичников, у 4 % — гипопаратироидизм. В 95 % случаев гипокальциемии, вызванной нарушениями на уровне почечной недостаточности, обнаруживают блокирующие антитела к рецептору почечных канальцев для паратироидного гормона. Гипокальциемия индуцирует вторичный гиперпаратироидизм. симптоматическое. Заболевания желудочно-кишечного тракта Гастрит и пернициозная анемия Встречаются с частотой 0,1 в западных странах. Характеризуются атрофией слизистой обо желудка с потерей париетальных и клеток. У 90 больных обнаруживают антитела к мембранному белку париетальных клеток АТФазе, мол. масса 114 000 /60 000—90 000) у 70 % — к внутреннему фактору для витамина В. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоцитами В симптоматическое. Целиакия. Описана впервые в 1940 г. врачом Dicke. Хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия lamina propria, мальабсорбцией. Заболевание Развивается при использовании в пище глю- тена — пшеницы. В 50 % случаев выявляется в раннем детском в 50 % — у взрослых. Распространено с частотой 1;300 в Ирландии, 1:2000 в Великобритании в Швеции крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Болезнь ассоциирована с этот аллель эк- спрессирован более чему больных целиакией, у остальных экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Но цели- акия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель, ау низкого процента из них. Кроме пшеницы, перекрестную токсичность проявляют в отношении этих людей рожь, ячмень и овес (антигенами являются проламины эндоспермов этих злаковых растений — глиадин, секалин, хордеин, авенин). В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпителиальных δ, а также плазмоцитов, продуцирующих антитела преимущественно классов G и Μ норме в слизистой оболочке ЖКТ преобладает продукция эозинофилов и тучных клеток. Имму- тем менее неизвестен. Не исключен фактор каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой дает основания признать наличие ГЗТ [сначала гипертрофия, затем атрофия ворсин; гиперплазия крипт; число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации Т-лимфоцитов и макрофагов IL- продукция дегрануляция тучных клеток в оболочке. В lamina propria много Т-лимфо- цитов, на глиадин, представленный в комплексе с HLA-DQ2. У детей отставание в росте, диарея, стул, увеличение живота, анорексия, общая слабость. В π одростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. У диарея, потеря массы тела, анемия у 50 % Д и ф ф ере н ц диагноз ставят поданным лабораторного определяют в сыворотке крови антитела к выполняют гистологический анализ био- 318 птата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антигли- адиновые антитела класса G более чувствителен (95 класса А — более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницаемостью воспаленной слизистой оболочки в сыворотке крови могут быть антитела к другим пищевым антигенам казеину, оваль- бумину). Роль этих антител в патогенезе, однако, непонятна, вероятно, это эпифеномен. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов глиадин и перекрестно реагирующие про- ламины. В тяжелых случаях назначают кортикостероиды и иммунодепрессанты до улучшения клинического состояния и гистологической картины биоптата тонкой кишки. Некупированная целиакия часто осложняется ассоциированной с энтеропатией Т-клеточной лимфомой (из Т-лимфоцитов). Воспалительные заболевания кишечника (Inflammatory bowel disease). Этим сборным термином обозначают кий язвенный колит и нечетко отличающуюся от него болезнь Крона (Crohn). Встречаются с частотой 10—15 случаев на 000 населения в западных странах. Как правило, манифестируют в возрасте 20—40 лет. Этиология неизвестна, но подозревают инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Гистологическая картина трансмуральное воспаление с лимфо- идными агрегатами и гранулемами из синцития и эпителио- подобных клеток, характерна гипертрофия нервов и подсли- зистого мезентериального сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазмоцитов и лимфоцитов. При болезни Крона симптомы зависят от конкретной локализации и размеров воспаления лихорадка, боли в животе, диарея, потеря массы тела. Возможны симптомы обструкции, фистулы, абсцессы. В крови больных определяют антитела к пищевым антигенами кишечным бактериям-комменсалам, но это рассматривают как эпифеномен (результат патологически повышенной проницаемости воспаленного кишечника. Определяют также антитела, связывающиеся с поверхностными структурами эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно показано, что эти антитела перекрестно реагируют с микробными продуктами Однако, поскольку болезнь Крона и язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными расстройствами, более вероятны инфекционная этиология и индуцированное инфекцией хроническое иммунное воспаление Сульфасалазин, аминосалицилаты (месалазин, олсалазин), в тяжелых случаях кортикостероиды. В 80 % случаев болезни Крона возникает необходимость в хирургическом вмешательстве 13.4. Заболевания крови Аутоиммунная гемолитическая анемия Различают по крайней мере две формы тепловую и холодовую. При тепловой гемолитической анемии (протекающей при нормальной температуре внутренней среды организма, 36,8— 37 С) эритроциты человека аномально покрыты антителами преимущественно класса G и компонентами комплемента СЗ и СВ таком виде эритроциты подвергаются повышенной экстраваскулярной деструкции макрофагами печении селезенки. Этиология неизвестна. Бывают идиопатические случаи, встречаются так называемые вторичные варианты, те. ассоциированные с другими заболеваниями, в первую очередь а также с болезнями, инфекциями, синдромами иммунодефицитов. В первую очередь лечат основную болезнь. При тяжелой анемии показаны гемотрансфузии иногда улучшение состояния достигают применением глюкокортикоидов, имму- носупрессивных препаратов, спленэктомии. Холодовую гемолитическую анемию вызывают антитела класса М, обычно направленные против таких антигенов эритроцитов, как 001, i, PΓ. Она бывает также идиопатическая или вторичная. Вторичная ассоциирована с заболеваниями, вызываемыми, и инфекционным мононуклеозом, как правило, в подростковом и молодом возрасте, саморазрешается при выздоровлении от основной болезни. У пожилых пациентов холодовая гемолитическая анемия чаще всего является осложнением лимфопролиферативных процессов и имеет хроническое длительное течение. Антиэритроцитарные антитела присоединяются к эритроцитам только в периферических сосудах, где температура крови ниже 32 затем в глубоких сосудах комплекс эритроцит антитела фиксирует комплемент и развивается внут- рисосудистый гемолиз. Гемолиз происходит эпизодами в связи с переохлаждением и ознобами, может сопровождаться (или нет) желтухой и Избегание переохлаждений — это главное. Глю- кокортикоиды и спленэктомия улучшения не приносят. Кратко остановимся еще на 3 видах разрушения эритроцитов опосредованного иммунными факторами, ноне являющихся аутоиммунными процессами гемолиз, связанный с введением в организм лекарственных препаратов гемолитическая болезнь новорожденных гемотрансфузионные осложнения. Лекарственный гемолиз Некоторые лекарственные препараты у некоторых людей могут сорбироваться на поверхности эритроцитов или образовывать комплексы с белками крови, в том числе и иммуноглобулинами. Ив той ив другой ситуации эритроциты оказываются под угрозой комплементопос- редованного лизиса и/или повышенного фагоцитоза макрофагами печении селезенки. В клинической практике явления такого рода замечены при применении пенициллина и Учитывая количество фармакохимических препаратов, следует иметь ввиду возможность подобных осложнений в связи с другими препаратами. Прогноз зависит от размера гемолиза сводится к коррекции осложнений, из которых наиболее опасна почечная недостаточность. Гемолитическая болезнь новорожденных Представляет собой экстраваскулярное разрушение эритроцитов плода антиэрит- роцитарными антителами матери, проникшими через плаценту Чаще всего такая ситуация возникает при несовместимости по АВО и группе крови 0 у матери. Степень выраженности патологического процесса у новорожденного сильно варьирует, поскольку антигены АВО к моменту рождения еще недостаточно экспрессированы на эритроцитах, а антитела к антигенам Аи В принадлежат преимущественно к суб- классу G2, плохо фиксирующему комплемент и слабо опсо- низирующему к фагоцитозу. Вопрос об обменном переливании крови или плазмы решают в зависимости от степени анемии, наличия желтухи и общего состояния новорожден- ного. Как правило, гораздо сильнее проявляется так называемый резус-конфликт в случае отрицательной материи ложительного плода. Антигены Rh(D) хорошо экспрессирова- ны на эритроцитах еще в пренатальном периоде, а антитела к принадлежат к субклассам G1 и G3, которые хорошо активируют комплемент и опсонизируют к фагоцитозу. При сильно выраженном процессе плод может погибнуть еще в матке с явлениями водянки. При рождении живого ребенка часто необходимо обменное переливание крови или плазмы в зависимости от выраженности анемии. Иногда это делают еще in utero. Если у матери при предыдущих беременностях были травмы, геморрагии плаценты, эктопическая беременность, акушерские процедуры, при которых клетки плода могли бы попасть в организм матери, то для профилактики резус-конфликта при текущей беременности женщине вводят что, напоминаем, через на В-лимфоцитах ингибирует продукцию антител В-лимфоцитами именно клона |