Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
иммуноглобулинов Х-сцепленная Брутона. Болеют мальчики, у которых матери — носители дефектной хромосомы X. Дефектен один ген в хромосоме X (Xq 22), кодирующий В-лим- фоцитспецифичную протеинтирозинкиназу (обозначена в честь Брутона как гомологичную представителям семейства тирозинкиназ Src. Отсутствуют периферические В-лимфоциты. В костном мозге есть пре-В-клетки с цепью в цитоплазме. В сыворотке и не определяются, может быть, но мало (40—100 Анализ на антитела к соответствующим антигенам групп крови и на антитела к вакцинным антигенам (столбнячному токсину, дифтерийному токсину и др) показывает их отсутствие. Число Т-лимфо- цитов и функциональные тесты на Т-лимфоциты в норме. К лини ческа я Если семейный анамнез родителями врачу неизвестен, то диагноз в среднем становится очевидным к возрасту 3,5 года. Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), сеп- тицемия, менингиты, энцефалиты. Синопульмонарные инфекции чаще всего вызваны Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lamblia. Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропными вирусами ECHO 19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. У больных детей в случае иммунизации их живой как правило, наблюдают продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью (те. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным имму- ребенком. У таких детей при внешнем осмотре обращают на себя внимание отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменение формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазия лимфатических узлов и миндалин. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани — отсутствие гер- минативных центров и плазматических клеток 1. Противомикробная химиотерапия. 2. Заместительная терапия внутривенные инфузии донорских препаратов сывороточных иммуноглобулинов каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы препаратов иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию иммуноглобулинов, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы. Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что овер-экспрессия этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэ- тической ткани. Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом Болеют мальчики, матери которых — носительницы дефекта. Молекулярный дефект с некоторой степенью предположительности касается гена Недостаточность экспрессии в Т-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфо- цитах сна все остальные изотипы. Л а борат о р н ы еда н н ы е . не определяются или их очень мало. Уровень IgM повышен, может быть значительно. Как правило, IgM поликлональны, иногда мо- ноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки. К лини ческа я Рекуррентные бактериальные инфекции, включая оппортунистические (Pneumocystis Могут быть лимфаденопатия и спленомегалия. Похожую клиническую картину описывают для предположительно ного типа наследования патологии, а также для некоторых случаев патологии детей, перенесших внутриутробную инфекцию вирусом краснухи Аналогично лечению агаммаглобулинемии Бру- тона, те. антимикробная химиотерапия и регулярные пожизненные инфузии препаратов донорских сывороточных имму- ноглобулинов. Общий вариабельный иммунодефицит Этот синдром может впервые манифестировать как в раннем детстве, таки подростковом возрасте или у молодых людей. Молекулярный дефект точно неизвестен. Прослеживается его сцепление с мнс-ш. Существенно снижены уровни и IgA, примерно у 50 % больных — и (вплоть до полностью неопределимых количеств. Число В-имфоцитов в крови может быть в норме или снижено. Число Т-лимфо- цитов у большинства больных в норме. Способность вырабатывать специфические антитела в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. К лини ческа я Рекуррентные бактериальные инфекции, преобладает синопульмонарная локализация. К моменту постановки диагноза пульмонарные инфекции могут прогрессировать до бронхозктазов и разлитых поражений легочной ткани. Возможны гастроинтестинальные инфекции с диареей, стеатореей и мальабсорбцией (соответственно потеря массы тела. Часто встречается инфекция, вызванная. От агаммаглобулинемии Брутона вариабельный иммунодефицит отличают следующие признаки более поздний возраст манифестации равное распределение по полу возможны тенденции к дефектному функционированию и фоцитов; тенденция к развитию аутоиммунной патологии повышенная частота лимфом; повышенная частота инфекций zoster и Pneumocystis carinii. Антимикробная химиотерапия. При неэффективности заместительная терапия внутривенными препаратами донорских иммуноглобулинов (по мере необходимости). Дефицит IgA. При наличии иммуноглобулинов других классов он встречается с высокой частотой в основной популяции населения 1 случайна жителей. Естественно, что бывают ассоциации дефицита IgA с другой патологией (с нарушениями в биосинтезе IgG, аномалиями Т-лимфоцитов и др. Недостаточность IgA может быть частичной (30 % случаев) или полной (70 % случаев. Дефицит субкласса приводит к более выраженной клинической патологии, чем дефицит субкласса Молекулярный дефект точно не из- вестен. К лини ческа я В 50 % случаев никаких специфических клинических проявлений нет, в 50 % — рекуррентные инфекции верхних дыхательных путей. У пациентов с аллергиями дефицит IgA встречается чаще, чему остального населения. Соответственно у таких пациентов имеется клиническая картина аллергического заболевания В бессимптомных случаях никакого специального лечения не требуется в симптоматических случаях — про- тивоинфекционная химиотерапия и симптоматическое лечение сопутствующей патологии. При селективном и полном дефиците IgA не показана заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами, так как, во-первых, трудоспособность человека может быть поддержана и без этого а во-вто- рых, поскольку выработка иммуноглобулинов других изоти- пов у пациента сохранена, высока вероятность образования у реципиента и обусловленные этим трансфузионные осложнения. Селективный дефицит Редко у пациентов с рекуррентными, тяжело протекающими бактериальными инфекциями при лабораторном анализе обнаруживают отсутствие или существенный дефицит IgM при наличии иммуноглобулинов других классов. Детально эта патология не охарактеризована. Селективный дефицит субклассов Иногда при нормальном уровне в крови общего IgG имеется дефицит или полное отсутствие определенных субклассов IgG. Например, с дефицитом бывает ассоциирован дефицит IgG2 и или при нормальном уровне IgA есть дефицит пары IgG2 и. У некоторых людей это клинически не проявляется. Иногда поводом для анализа субклассов IgG являются рекуррентные инфекции. Известна тенденция к биохимическому разделению обязанностей антител разных субклассов IgG: в ответ на белковые антигены вырабатываются преимущественно антитела изотипов и IgG3, а на полисахаридные антигены (среди которых антигены пневмококков и - При молекулярно-генетическом исследовании нескольких семей обнаружены делеции С-генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в хромосоме Отсутствие легкой цепи Описано две семьи, у членов которых все иммуноглобулины содержали только легкую цепь, цепь к отсутствовала. Обнаружена точечная мутация в хромосоме р несущей ген к. Количество у этих людей было в норме, уровень иммуноглобулинов — в норме или снижен. Четкой клинической картины нет. Дефицит функций антител при нормальном уровне иммуноглобулинов. В некоторых случаях при рекуррентных и бактериальных инфекциях методом Манчини определяют нормальные уровни иммуноглобулинов. Специальные клинические исследования, проведенные в группе таких больных, показали, что если их специально иммунизировать стандартными вакцинными препаратами (например, столбнячным токсоидом, полисахаридами пневмококков, дифтерийным токсоидом), то индукции синтеза специфических антител не происходит, те. в крови присутствуют «бессмысленные», иммуноглобулины. В тяжелых клинических случаях, неподдающихся интенсивной противоинфекционной химиотерапии, показана инфузия донорских иммуноглобулинов (несмотря на наличие в крови своих иммуноглобулинов, ноне антител). Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей У здоровых новорожденных минимальный уровень иммуноглобулинов в крови устанавливается к месячному возрасту к этому времени значительная часть иммуноглобулинов материнского происхождения, попавших к ребенку внутриутробно через плаценту, распадается, а выработка собственных иммуноглобулинов только начинается. С 3 мес нарастание в крови уровня иммуноглобулинов происходит уже собственными силами ребенка. У некоторых детей, однако, выработка собственных иммуноглобулинов может задерживаться и становится определимой только к 1,5—3 годам. Не все, но некоторые такие дети страдают все от тех же рекуррентных бактериальных инфекций. Тем не менее в терапевтической тактике надо как можно дольше пытаться обойтись без инфузий донорских иммуноглобулинов вран не должен забывать что даже однократное препаратов донорской крови определяет пациента в группу по (ВИЧ и др.) и прионным инфекциям. В случае, если пациент — ребенок, возможность этого ятрогенного риска должна быть обдумана с предельной ответственностью, коллегиально и самым основательным образом, так как действие врача по сопутствующему терапии заражению кровяными инфекциями необратимо для пациента. Первичные с дефектами Т-лимфоцитов Тяжелые комбинированные иммунодефициты (SCID — severe combined immunodeficiencies). Несколько разных известных генетических дефектов приводят к клиническому синдрому ТКИД. Очень важно как можно раньше распознать такую патологию у новорожденных, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Обычно клинический диагноз становится ясен впервые мес жизни. В клинической картине на первом плане тяжелый инфекционный синдром и отставание в развитии. Возбудители инфекций — из разных таксономических групп грибы, бактерии, вирусы. Пневмония часто вызвана диареи — ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит Вариабельная, иногда глубокая лимфопения; лимфоциты неспособны пролиферировать в ответ на специфический антиген часто выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рентгенофамме грудной клетки отсутствует тень тимуса. М о л е куля р н ы еде ф е к ты. В 60 % случаев ТКИД патологический ген — ген уцепи рецепторов для цитокинов, локализованный в хромосоме X (Xq 13); около 15 % случаев ТКИД — в результате дефекта гена фермента метаболизма пуринов аденозиндезаминазы (АДА около 2 % случаев — в результате дефекта гена пуриннуклеозидфосфорилазы (в остальных случаях — в результате дефектов генов, регулирующих перестройку ДНК, Rag 1 и Rag 2, генов сигналпро- 277 водящих полипептидных цепей И у комплекса CD3, гена протеинтирозинкиназы ZAP 70, ассоциированной с сигнал- комплекса TCR. Х-сцепленный ТКИД. Болеют, естественно, мальчики. Молекулярный дефект — мутантный ген уцепи рецепторов для цитокинов (IL-2, 4, 7, 9 и 15), локализованный в хромосоме. У пациентов мало или отсутствуют ты, но количество В-лимфоцитов не ниже нормы. При этом, однако, имеется выраженная гипогаммаглобулинемия. Трансплантация совместимого костного мозга. Выживаемость в случае приживления донорского костного мозга — 50—60 Здесь отметим, но это будет относиться ко всем вариантам ТКИД: при трансплантации костного мозга больным с тяжелыми иммунодефицитами, кроме подбора совместимых донора и реципиента обязательной процедурой является удаление перед трансплантацией из донорского костного мозга Т-лимфоцитов во избежание такого осложнения, как реакция трансплантат против хозяина (РТПХ). Напомним, кстати, что совместимость HLA необходима не для профилактики отторжения костного мозга реципиентом (ему отторгать нечем, а для достижения цели — создания иммуно- компетентности реципиента позитивная селекция Т-лимфо- цитов в тимусе идет на МНС, экспрессированных на эпителиальных клетках тимуса (те. на МНС реципиента а анти- генпредставляющие клетки на периферии (дендритные, В-лим- фоциты, макрофаги) — костномозгового происхождения (т.е. от донора Если совпадения по МНС не будет, то Т-лимфо- циты не будут узнавать антигены и, следовательно, иммунодефицит останется и при наличии прижившихся костномозговых клеток донора. ТКИД с дефицитом (АДА. В отсутствие этого фермента в клетках накапливается токсичный полупродукт метаболизма пуринов — дезоксиаденозин. Больше других от этого страдают лимфоциты. Клинические признаки ТКИД (рекуррентные респираторные инфекции, диареи, отставание в развитии, как правило, очевидны к возрасту младенца. При лабораторном обследовании обнаруживают отсутствие и Т, и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов соответственно. Сохранны клетки. Анализ на наличие АДА проводят в эритроцитах или лимфоцитах 1. Инъекции 3 раза в неделю препарата АДА крупного рогатого скота, конъюгированной с полиэтиленгли- колем (PEG-ADA), могут поддерживать жизнеспособность пациента в течение нескольких лет 2. Трансплантация костного мозга от совместимого донора 3. Регулярные транс- фекции гена АДА в лимфоциты периферической крови (есть случаи успеха такой терапии с дефектом ZAP 70. Клиника этого варианта ТКИД такая же, как и при других ТКИД. Отличительным лабораторным признаком является отсутствие но наличие подчас значительных количеств Т-лимфоцитов, которые, однако, функционально недееспособны. Это указывает на то, что при внутритимической дифференцировке суб- популяция зависит от работы киназы ZAP 70, тогда как по крайней мере экспрессия молекулы может произойти и без работы ZAP 70. Симптоматическое. Синдром голых лимфоцитов (bare lymphocyte Так называют патологию, при которой в организме не эксп- рессируются молекулы MHC-I или II. Мы уже анализировали это явление в разделе, посвященном МНС (раздел 5.5). У больных, у которых не происходит экспрессии молекул полностью отсутствуют β -лимфоциты, у больных с отсутствием экспрессии молекул МНС-П нет Т-лимфо- цитов. Охарактеризовано несколько молекулярных дефектов, приводящих к таковой патологии, все эти дефекты — в регуляторных генах. Клинически синдромы голых лимфоцитов — это ТКИД. симптоматическое. Синдром Ди Джорджи. Этот синдром — компонент комбинированного порока развития, возникающего при делеции в хромосоме 22 (22q Диагностика для опытного врача не представляет затруднений в связи с выраженностью симптомов. Иммунодефицитный компонент как всегда представлен рекуррентными, тяжело протекающими инфекциями. Кос- тальным порокам относятся гипопаратироидизм (гипокальци- емия и как следствие тетания, заметная надень после рождения кардиоваскулярные пороки (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочко- вой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия легочной артерии гипоплазия или аплазия тимуса впадина неба характерное лицо. При лабораторном обследовании количество Т- и В-лимфоцитов у разных больных значительно варьирует симптоматическое. Иммунодефицит, сцепленный с гипоплазией хрящей (карликовость) и волос Молекулярный дефект этой патологии не изучен. Клинически больные дети имеют повышенный риск заболевания герпесвирусными инфекциями, некоторые пациенты тяжело страдают от рекуррентных детских инфекций разного рода. Иногда для лечения вынужденно применяют трансплантацию костного мозга лимфопролиферативный синдром Точный механизм молекулярной патологии неизвестен. В хромосоме X (Xq 25) есть некие гены, виновные в тяжелом течении инфекции, вызванной вирусом Эшптейна — Барр (EBV) у мальчиков, которым досталась такая хромосома от матери- носительницы. Острая первичная инфекция прогрессирует с развитием тяжелого поражения печени с частыми смертельными исходами. Если мальчик выживает, тов дальнейшем нередко развиваются стойкая гипогаммаглобулинемия, инфильтраты в лимфатических узлах, селезенке, печени, центральной нервной системе. Среди отсроченных последствий повышенная частота лимфом. Противовирусная химиотерапия (ганцикловир или другие противогерпетические препараты) и симптоматическая терапия. Атаксия — Это синдром с весьма гетерогенным фенотипом. Молекулярный дефект охарактеризован как мутация гена ATM, кодирующего протеин, гомологичный Этот протеин имеет отношение к контролю клеточного цикла, рекомбинациям ДНК в мейозе, трансдукции митогенных сигналов. Поэтому при синдроме атаксии — телеангиэктазии необычайно высока частота новообразований, нередко становящихся непосредственной причиной летального исхода. Симптом атаксии можно обнаружить у ребенка уже в месячном возрасте. Телеангиэктазы наносу, ушах, конъюнктиве появляются несколько позже. Иммунодефицит проявляется в виде снижения выработки иммуноглобулинов изотипов IgG2, при этом возникает соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Число Т-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное симптоматическое. Синдром Вискотта — Олдрича (Wiskott — Aldrich). Это Х-сцеп- ленный синдром комбинированного клеточно-гуморального иммунодефицита, характеризующегося триадой клинических признаков тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекциями. Молекулярный дефект отчасти охарактеризован. В Хр 11 картирован ген, названный WAS (от Wisskott — Aldrich syndrome). Мутации в WAS ассоциированы с аномальной экспрессией молекулы CD43, про которую известно, что она является лигандом для ICAM-1, но выполняет антиадгезив- ную функцию. Молекула CD43 имеет длину порядка это очень длинная молекула. Она экспрессирована на нейтрофилах и Т-лимфоцитах. Недавно выделен еще один характерный для данного синдрома ген — WASP, который кодирует белок с молекулярной массой 65 000 и необычно большим содержанием пролина. Этот ген экспрессирован в лимфоцитах, ткани селезенки ив тимоцитах. Функция его неизвестна с другими белками пока не выявлено. Л а борат о р н ы е Тромбоцитопения, 280 тромбоциты меньшего размера, чему здоровых людей. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови снижен в разной степени у различных пациентов (особенно при этом количество повышено. Число Т-лимфоцитов у разных пациентов варьирует симптоматическое. Заболевания с дефектами фагоцитов |