Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ развивается в детском возрасте в результате генетических метаболических дефектов в фагоцитах (макрофагах, нейтрофилах. Фагоциты способны фагоцитировать патогены, ноне могут убить и расщепить их внутри себя. В результате фагоциты становятся живыми складами жизнеспособных инфекционных микроорганизмов. Поскольку нейтрофилы короткоживущие клетки (несколько часов, при их гибели неубитые бактерии вытекают в очаг. Макрофаги — долгоживущие клетки, и они (моноциты) стекаются к очагу в повышенных количествах, это и создает гранулемы фагоцитируют, что могут, но убить микроорганизмы они также не в состоянии дефектный гены) общий у всех клеток организма]. Охарактеризовано несколько генетических дефектов, приводящих к развитию ХГБ. Все они относятся к дадениндинуклеотидфосфатоксидазной системе генерации активных форм кислородных радикалов (NADPH-оксидаза). NADPH-оксидаза состоит из 4 компонентов, 2 из которых цитозольные — p47-phox и p67-phox, и 2 — мембраносвязан- ные с флавоцитохромом — gp91-phox и p22-phox. Дефект любого из этих компонентов приводит к развитию ХГБ; 90 реальных случаев ХГБ связано с мутациями в генах p47-phox и gp91-phox. Антибиотикотерапия (особенно триметопримом и сульфаметоксазолом). Недавно в клинических испытаниях показана эффективность терапии в группе пациентов с ХГБ, получающих этот препарат, 70 % больных не имели тяжелых проявлений инфекций в течение года, в контроле (плацебо) таких наблюдаемых было 30 В редких случаях прибегают к трансплантации костного мозга. Заболевание фатально. Синдром Чедиака — Хигаси (Chediak — Higashi). Это редкое заболевание. На клеточном уровне патология заключается в аномалии внутриклеточных везикул, в том числе лизосом в нейтрофилах, моноцитах, а также везикул в NK, меланоци- тах и тромбоцитах везикулы сливаются, образуя внутри клеток крупные, но функционально недееспособные гранулы. В результате перечисленные клетки функционально дефектны, что клин и чески проявляется в следующих симптомах ре инфекции пиогенными бактериями, частичный альбинизм глаз и кожи (слившиеся гранулы меланоцитов не содержат меланина, склонность к кровоточивости, патологические проявления со стороны нервной системы (в нейронах также могут сливаться везикулы. Функции NK повреждены, но функции ЦТЛ сохранны. Заболевание наследуется по типу. Точный генетический дефект неизвестен. Однако недавно выделенный ген, названный LYST, подозревают как причинный. Есть мутантная линия мышей beige с похожими признаками патологии на уровне клеток и организма. Л е ч е ни е симптоматическое. Болезни с дефицитом молекул адгезии лейкоцитов (LAD — leucocyte adhesion deficiency). Это редкая прижизненная патология. В мире всего описано несколько менее 100 таких больных. Анализ молекулярных дефектов выявил два варианта, обозначенных LAD-1 и LAD-2. Клинически они неразличимы. При LAD-1 имеется дефект гена 18) и соответственно недостаточности всех молекул ин- тегринов, в состав которых входит CD18: CD18), (CDllb/CD18), р (CD11 c/CD18). Эти интегрины обеспечивают адгезию любого лейкоцита и лимфоцита к клеткам эндотелия сосудов, агрегацию нейтрофи- Т а блица врожденной недостаточности фагоцитоза Синдром (если он есть) и дефект Ассоциированные инфекции и другие патологические синдромы Хроническая болезнь (дефект системы Дефект глюкозо-6-фосфатдегид- рогеназы (G6PD) Дефект (МРО) LAD-1 (дефект экспрессии (дефект экспрессии Синдром Чедиака — Хигаси (слияние внутриклеточных везикул в гигантские функционально дефектные) Внутри- и внеклеточные инфекции гранулемы Недостаточная эффективность респираторного взрыва в фагоцитах, хронические инфекции разного рода Недостаточная эффективность респираторного взрыва в фагоцитах, хронические инфекции разного рода Диссеминированные инфекции, вызванные пиогенными бактериями Тоже Внутри- и внеклеточные инфекции, гранулемы, частичный альбинизм глаз и кожи, кровоточивость, неврологические нарушения лов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз, адгезию Т-лимфо- цитов к антигенпредставляющим клеткам, В-лимфоцитам и клеткам-мишеням (в случае ЦТЛ). Таким образом приданной патологии нарушаются все перечисленные процессы. Клини- чески это проявляется в плохом заживлении любых рани рекуррентных бактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных инфекциях. Степень нарушений может быть разной от полной до частичной, соответственно используют 5 градаций клинического диагноза. При LAD-2 существует другой генетический дефектна клетках отсутствует карбогидрат который является лигандом для взаимодействия с Е- и Р-селектинами на активированном эндотелии. Вероятно, дефектен ген какого-то необходимого фермента метаболизма фукозы. При таком нарушении становится невозможной миграция лейкоцитов и иммунных лимфоцитов в очаг инфекции и, следовательно, его санация симптоматическое. Кратко суммируем известные генетические дефекты, приводящие к функциональной недостаточности фагоцитов в табл. Дефекты растворимых белков сыворотки крови (маннозосвязывающего протеина и комплемента) Дефицит МВР (маннозосвязывающего протеина. МВР — самый представительный по количеству сывороточный белок острой фазы. Его концентрации в сыворотке крови могут колебаться в интервале 0,1—50 мг/мл. Не так уж мало клинических случаев с картиной иммунодефицита, при которых тем не менее анализ субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также иммуноглобулинов не показывает отклонений, адекватных клиническим симптомам. Водном конкретном клиническом обследовании детей с рекуррентными инфекциями не без удивления обнаружили, что клетки крови 11 из 43 детей не справлялись с фагоцитозом дрожжевых клеток. Оказалось, что у этих больных в сыворотке крови отсутствует МВР. Манноза присутствует в поверхностных структурах многих дрожжей, бактерий и некоторых вирусов. Именно их быстро связывает МВР, чем опсонизирует их для фагоцитоза, а также активирует комплемент. Популяционные исследования выявили, что дефекты (разные точечные мутации и делеции) в гене МВР встречаются у 17 % людей европеоидной расы. Ген МВР клонирован. Следовательно, не является проблемой получение рекомбинантного белка, который может быть использован как фармакологический препарат для этиопатогенетической заместительной терапии у пациентов с этим наследственным дефектом Заместительная терапия рекомбинантным препаратом не несет в себе опасности заразить больного кровяными инфекциями (ретровирусными, прионными и др. Поэтому дифференциальная лабораторная диагностика этой патологии чрезвычайно важна эта патология выглядит как инфекционный синдром, нов данном случаев патогенезе нет иммунодефицита, следовательно не показана (на самом деле противопоказана) иммунокоррекция иммунотропными средствами. Инфекционный синдром характерен, ноне патогномоничен для истинных иммунодефицитов, те. он всегда имеется при иммунодефицитах, но возможен и без иммунодефицита. Болезни с дефицитом компонентов комплемента. Разные компоненты комплемента кодируются разными аутосомными генами, локализованными в разных хромосомах. С МНС в хромосоме сцеплены только гены С, Си фактора В. Болезни дефицита компонентов комплемента встречаются редко, потому что для манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Есть единственное исключение (ингибитор мутация этого гена, приводящая к дефициту продукта, проявляется в гетерозиготном состоянии фенотипом, известным под названием наследственного ангионевротического отека (это редкий случай доминантной мутации). Система комплемента предназначена для клиренса (очистки) циркулирующей крови от растворимых иммунных комплексов и корпускулярных — как иммунных комплексов, таки свободных бактерий. Соответственно недостаточность системы комплемента, если она касается первых 4 компонентов — С, проявляется в болезнях иммунных комплексов системных васкулитах и повреждениях почек, что обобщенно называют синдромом системной красной волчанки (СКВ). Дефицит СЗ, а также факторов Η и I ассоциирован с повышенной восприимчивостью к пиогенным инфекциям. Дефицит компонентов, участвующих в альтернативном пути активации комплемента, а также дефицит компонентов С — С8 ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции, вызываемой Neisseria spp. Дефицит С клинически бес- симптомен. Полный дефицит С встречается крайне редко еще и потому, что есть два гена С4А и СВ. Описано всего 25 случаев полного дефицита по С. Все они имели клинику тяжелой СКВ. Дефицит С встречается часто — 1 случайна человек основной популяции. В 50 % случаев полный дефицит С2 бессимптомен, в 50 % — имеет симптоматику СКВ от слабовыраженной (дискоидная СКВ) до средней степени выраженности и тяжелой форм. Дефицит СЗ проявляется также в симптомах СКВ, но еще ив повышенной восприимчивости к Таблица. Клинические проявления дефектов отдельных компонентов системы комплемента Известные дефекты компонентов С4 С2 Фактор Фактор Ρ (пропердин) Фактор Фактор I С5 С6 С7 С8 С9 DAF CD59 CR3 Клинические проявления СКВ с » У 50 % больных СКВ инфекции, СКВ с гломеруло- нефритом Инфекция, вызванная Neisseria spp. (?) Инфекция, вызванная Neisseria Пиогенные инфекции, СКВ с гломеруло- нефритом То же Инфекция, вызванная Neisseria spp. же » » » Бессимптомно Наследственный ангионевротический отек Гемолиз с пароксизмальной ночной гемоглобинурией Тоже Пиогенные инфекции пиогенным бактериям. СКВ, как правило, прогрессирует до тяжелых форм нефрита, так как в связи с повышенной чувствительностью к инфекции в крови увеличено и содержание иммунных комплексов. Дефекты компонентов альтернативного пути активации системы комплемента — фактора В, пропердина и фактора — клинически напоминают дефицит СЗ (что и понятно см. раздел Кратко суммируем данные в табл. Глава 12. ВТОРИЧНЫЕ Вспомним существенную закономерность онтогенеза иммунной системы: иммунная система растет и развивается в плане и количества лимфоцитов, и разнообразия репертуара антиген- распознающих рецепторов в течение вовсе не всей жизни. Она часть животного организма и растет только тогда, когда растет организм как целое, те. в детстве и до пубертатного возраста в среднем до 15 лет. Накопленное к 15 годам количество клонов лимфоцитов в течение оставшейся взрослой жизни лишь поддерживается фоновой пролиферацией и расходуется в процессе продуктивных иммунных ответов на патогены, проникающие во внутреннюю среду организма. То что генерация новых клонов лимфоцитов не происходит у взрослых организмов, следует из фактов невозможности восстановления разнообразия репертуара антигенраспознающих рецепторов, а часто и количества лимфоцитов после воздействий на организм, приводящих к уничтожению больших количеств лимфоцитов (облучение, лимфотропные вирусные инфекции и др То есть после ампутации лимфоцитов тем или иным способом они не отрастают как новые точно также, как не отрастает заново ампутированная нога или любой солидный орган. То что каждый лимфоцит запрограммирован на пролиферацию клона при иммунном ответе не означает пожизненную неограниченность потенциала лимфо- поэза: он ограничен — 15 лет. Поэтому существуют вторичные (или приобретенные) иммунодефициты Если от рождения здоровый организм со здоровой иммунной системой в постнатальном возрасте подвергается определенным патогенным воздействиям, которые физически повреждают большое количество лимфоцитов, в результате возникает вторичный иммунодефицит. Есть системные патологические состояния, которые вызывают не столько физическую гибель лимфоцитов, сколько функциональный парез иммунной системы. Это тоже ВИД. Нов отличие от ВИД с физическим повреждением лимфоцитов функциональный «парез» или дисфункция иммунной системы может быть обратима в случае, если причинное заболевание излечимо и продолжалось не слишком долго. Исследование иммунной системы у человека при подозрении на ВИД предполагает определение ряда лабораторных показателей в периферической крови, как и при врожденных иммунодефицитах анализ на ВИЧ-инфекцию; формула крови уровень в сыворотке кожные пробы ГЗТ на широко распространенные микробные антигены (разработаны специальные тест-системы типа CMI Multitest™], если надо — подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов; по специальным показаниям — анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ — тест на восстановление голубого красителя по специальным клиническим показаниям — анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с СЗ и С) или иные анализы в зависимости от характера клинических симптомов 12.1. Этиологические факторы Факторы, вызывающие обратимые дисфункции (иммунодефицит) иммунной системы (обратимость в данном случае относительная и зависит от силы и продолжительности воздействия патогенного фактора) голодание или дефицит в диете жизненно важных компонентов) курабельные болезни метаболизма (диабет, синдром Иценко — Кушинга, дисфункция паращитовидных желез и т.д.); 3) психическая депрессия) курабельная ожоговая болезнь) временный дистресс любой природы. И. Факторы, вызывающие физическую ампутацию (в той или иной степени) лимфоидной ткани (и следовательно, необратимый ВИЧ-инфекция; 2) повреждение иммунной системы при других инфекциях (гиперстимуляция иммунной системы суперантигенами при вирусных, грибковых и бактериальных инфекциях, а также по иным механизмам) — корь, гепатиты, ци- томегаловирусные инфекции краснуха, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна — Барр, стафилококковые лепра аспер- и др) ионизирующая радиация в запороговых дозах) химические вещества с лимфотоксическим действием возможно некоторые опухоли. Рассмотрим только повреждения иммунной системы при инфекциях, потому что инфекции — естественные и главные «партнеры» иммунной системы, она против них создавалась в природе, поэтому они направленно эволюционируют в сторону приобретения самых разных способностей к выведению из строя именно иммунной системы. Поэтому при всякой патогенной инфекции в организме идет борьба между системами в том числе иммунной, и патогеном. Патогенных инфекций, не повреждающих иммунную систему так или иначе, не бывает. Распространенный механизм повреждения иммунной системы патогенами —гиперстимуляция иммунной системы суперантигенами патогенов и массовая по- ликлональная гибель (апоптозом) активированных лимфоцитов. Своими иммунодепрессивными свойствами известны вирусы группы герпес вирус Эпштейна — Барр цито- (CMV), герпесвирусы человека го иго типов) и др. У герпесвирусов существует много приемов иммунодепрессии. Вирусные белки обладают прямым сродством к молекулам МНС клеток человека и, залипая на молекулах МНС, препятствуют и распознаванию антигена Т-лимфоцитами, и эф- фекторной работе ЦТЛ и NK. Кроме того, прямые опыты in vitro показывают, что, например и EBV значительно подавляют продукцию цитокинов активированными Т-лимфо- цитами, и иммунный ответ не развивается. Кроме того, мы уже писали о факте антиапоптозного эффекта неких белков (гены которых вирус позаимствовал у клеток человека и включил в свой геном — этот механизм характерен для эволюции вирусов вообще) в отношении В-лимфоцитов человека. Но при этом В-лимфоцит неспособен к нормальному функционированию вирус лимфоцит себе для нужд вирусной репликации, а в качестве отдаленных последствий возникает В-лимфома. Разные вирусы, оказавшись водной клетке, способны к активной генетической рекомбинации между собой, что увеличивает шансы каждого из них в борьбе за выживание с нашим организмом. Еще один сильный биологический прием вирусов — образование псевдовирионов. Псевдовирионы это вирионы, содержащие геном одного вируса, а оболочку другого. Оболочка обеспечивает тропизм инфекта к тем или иным клеткам. Поэтому, одевшись в чужую оболочку, инфекционное начало вируса, геном, проникает в новые для себя (но свои для оболочки) клетки-мишени. 12.2. Синдром хронической усталости Любой человек знает, что после инфекционных болезней, особенно тяжелых, организм оказывается ослабленным У некоторых людей после вирусных инфекций, таких как герпес- вирусные (varicella, EBV), краснуха, паротит, энтеровирус- ные, а также в исходе острого периода токсоплазмоза, бруцеллеза и других инфекций развивается синдром хронической усталости (СХУ). Этот синдром может продолжаться до 6 меси более. Он выражается врезкой утомляемости от минимальных нагрузок (например, от 2—3 простых гимнастических упражнений, ощущении потери трудоспособности уже сутра и до вечера, нарушенном сне, сне, не приносящем ощущения отдыха, заметном ухудшении памяти и способности концентрировать внимание. Это явление иллюстрирует сильные взаимные влияния центральной нервной и иммунной систем. Есть данные о том, что инфузии препаратов донорских иммуноглобулинов способны заметно, но временно, улучшить состояние пациента с СХУ. Этот метод, однако, нив коем случае не может быть рекомендован для лечения СХУ в связи с риском заражения смертельной ВИЧ-инфекцией и другими кровяными инфекциями. Но это показывает прямое влияние факторов иммунной системы на состояние центральной нервной системы. О том же свидетельствует существенно повышенная частота у людей с СХУ — 50—80 % (по сравнению св основной популяции). Принятая в мире тактика лечения СХУ заключается в дозированных систематических нагрузках, оптимальной диете, применении психотропных препаратов антидепрессивного действия, если есть симптоматика (амитриптилин и др.), мягких снотворных, поддерживающей психологической тера- пии. В отдельном разделе мы рассмотрим роль инфекций в патогенезе аутоиммунных болезней. В отдельном разделе кратко разберем новую фатальную ретровирусную ВИЧ-инфекцию. 12.3. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванный ретровирусами иммунодефицита человека (ВИЧ) В г. в июне в Центр по контролю за заболеваемостью) в Атланте (США) поступило два сообщения от двух разных врачей из различных городов о 5 пациентах (в сумме) с заболеванием, которое поразило специалистов в CDC новизной клинической картины и исхода настолько, что по случаям была введена новая нозология названная синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS — acquired immunodeficiency syndrome) — СПИД. Заболевшие были молодыми мужчинами-гомосексуалистами, имевшими половые контакты один с другим (это навело на мысль об инфекци- онности болезни. Они умерли от грибковой пневмонии возбудитель. При анализе крови у них было выявлено практически полное отсутствие Т-лимфоци- тов, но при этом ничто в анамнезе не указывало на врожденный иммунодефицит. По 5 случаям CDC объявил национальную готовность в отношении нового инфекционного заболевания. К августу 1981 г. в CDC поступила информация еще о 111 подобных больных. С этого момента началась регистрируемая эпидемия СПИД. Кг. стало ясно, что это пандемия — первая в известной истории человечества. Заболевание вызывает 100 % летальность. Здорового вирусоносительства залет наблюдения за эпидемией обнаружено не было, в связи с чем название нозологической единицы Всемирная организация здравоохранения заменила со СПИД на ВИЧ-инфекцию. СПИД клиническое проявление терминальной фазы ВИЧ-инфекции. Пандемия означает, что, распространяясь в новые регионы, болезнь не уходит из ранее ею захваченных и не идет там на убыль. Залет она распространилась по всей планете, пока еще неравномерно, но процесс выравнивания идет. От нее некуда уехать. Пандемия означает также, что ни отдельные индивидуумы, ни популяция людей (вид) не может санировать себя от ВИЧ природными биологическими механизмами. Собственно поэтому имеет смысл сосредоточить внимание на ментальных механизмах защиты от инфекции. Мы приведем аргументы в пользу новизны этой болезни, кратко обозначим этиологические факторы, клиническую картину и лечение. Подробное описание заболевания ВИЧ-ин- фекцией содержится в нашей монографии СПИД (Москва, а также в огромном количестве публикаций о ВИЧ и СПИД в научной медицинской периодической печати. Понимание предмета требует глубокого профессионализма, поэтому мы самым серьезным образом предостерегаем от чтения на эту тему газет и журналов из средств массовой информации (опыт показывает, что там преобладает неправда, что опасно для врача. Мы попробуем объяснить точку зрения о том, что это заболевание как эпидемическая инфекция новое такого не было по крайней мере в последние лет, не было в XIX вне было вначале в, оно начало распространяться среди людей только со второй половины в. (может быть, с конца годов, но большинство специалистов полагают, что сначала х годов. Признание факта новизны существенно по двум причинам. Если думать, что это заболевание могло быть и раньше, только диагноз ставить не умели, то это чревато выводом, что можно ничего специального в связи с ВИЧ не предпринимать. Но это не так, этой болезни раньше не было. Второй вывод из признания факта новизны состоит в том, что принятые до того медицинские правила работы могут быть полностью непригодны в отношении нового заболевания. И это так Первый аргумент в пользу новизны — факт открытия заболевания по клинической картине всего 5 случаев. Если бы такая клиника под разными другими названиями была привычна для врачей, никого бы не удивили случаев настолько, что была введена новая нозологическая единица (к сожалению, не ошиблись Второй аргумент — распределение пополам между мужчинами и женщинами. Несколько лет от начала эпидемии более 90 % заболевших были мужчины. К концу первой декады соотношение между мужчинами и женщинами выровнялось до 1:1. Это значит, что сцепленных с полом ограничений в заболеваемости нет. Но, кроме того, это означает, что инфекция пошла по людям недавно. Если бы она персистировала давно, то давно бы установилось равенство между мужчинами и женщинами Третий аргумент — взрывной характер манифестации заболевания во вновь осваиваемых инфекцией регионах: в течение 10—15 лет вирус накапливается в популяции без клинической манифестации. Но лет — это средний период от момента заражения индивидуума ВИЧ до клинической манифестации. Предпоследний пример взрывного накопления регистрируемых случаев — страны Азии (особенно Юго-Восточной Азии и Индии). Ближайший ожидаемый регион — Россия (мы были последними в очереди по накоплению ВИЧ в популяции, но, увы, догоняем остальных. Этиология Этиология заболевания как пандемической инфекции человека включает два компонента 1) вирус-возбудитель; 2) антропогенные факторы эпидемии. Антропогенные факторы эпидемии нельзя не учитывать, иначе наша реакция на эпидемию будет неадекватной. Аналогичные ретровирусы существуют у животных. Зараженные особи, семьи и популяции животных также вымирают, но пандемии у диких животных нет Ау людей есть Следовательно, человеческий фактор существен. Вирус-возбудитель был выделен в 1983 г. в США коллективом лаборатории Роберта Галло и параллельно их французскими коллегами. На его изучение в связи со смертельной опасностью заболевания западные страны потратили и продолжают тратить большие средства. Вирус изучен как ни один другой, с подробностями вдоль и поперек (рис. 12.1). Это ретровирус, геном — две цепи РНК. Вирус имеет специальный фермент — обратную транскриптазу (RT —reverse transcriptase), который, после того как вирус проникнет в клетку-мишень, синтезирует ДНК по матрице вирусной РНК (т.е. RT — это ДНК-полимераза, использующая РНК в качестве матрицы и затравки. Второй вирусный фермент, интег- раза, катализирует интеграцию вирусной ДНК в несколько разных мест в геном человека. Интегрированную ДНК вируса называют провирусом С этой ДНК идут синтезы мРНК для трансляции белков вируса и синтез геномной РНК вируса. Оболочка вируса — мембрана клетки человека, инкрустированная очечными белками вируса (самый наружный) и gp41 (трансмембранный). Фосфолипидная мембрана легко повреждается, что объясняет заблуждение легкая инактивация вируса происходит под действием разных факторов во внешней среде. Мембрана действительно повреждается легко, но инфекционный потенциал заключается в РНК. А РНК как хорошо знают биохимики, весьма устойчива к дезинфицирующим обработками способна к ренату- рации после, например, термоденатурации. 291 Рис Строение ВИЧ (схема — мембрана вируса — это мембрана клетки человека 2 — оболочечный белок gpl20; 3 — трансмембранный компонент оболочечного белка gp41; 4 — матриксный белок (р 5 — оболочка нуклеоида (р 6 — геном ВИЧ — две молекулы одноцепной РНК. Ферменты ВИЧ 7 — обратная транскриптаза (RT); 8 — интеграза и Н 9 — протеаза. Приведем список генов и белков ВИЧ (табл. 12.1), чтобы врачи могли ориентироваться в данных лабораторной диагностики инфекции (цифра в обозначениях белков — это молекулярная массах. На рис. 12.2 показана схема расположения генов ВИЧ. Размер генома вируса около 10 000 нуклеотидов, частота точечных мутаций около те. каждый первый дочерний ви- рион несет хотя бы одну мутацию. Столь высокая генетическая изменчивость характерна для РНК-содержащих вирусов и является их главным биологическим механизмом приспособления к выживанию в сильно меняющихся условиях внешней среды. Ретровирусы — не главные лидеры по изменчивости, но по совокупности своих патогенных свойств они впереди других. Подсчитано, что в теле инфицированного больного на бессимптомной стадии развития болезни содержится до генетических вариантов вируса (квазивидов), на стадии манифестировавшего СПИД — около 10 8 вариантов. Цикл репликации вируса занимает порядка 10 ч. Вирус цитопатогенен; это означает, что после выхода вирионов из клетки последняя разрушается. Инфекция ВИЧ является генерализованной инфекцией всего организма, потому что разные квазивиды вируса со временем осваивают многие типы клеток в организме. У каждого конкретного пациента в те или иные периоды развития Таблица Гены и белки Ген env gag tat rev nef vpu vpr Белок gp41 p24 pl7 p9 p66 p31 pl4 pl9 p27 p23 pl6 pl5 pl6 Функции Самый наружный белок, обеспечивает связывание с клетками-мише- нями. Лиганды — молекула CD4; рецепторы для Обеспечивает интернализацию ви- риона в клетку Составляет оболочку ядра вируса (нуклеокапсида) Составляет матриксное вещество вируса Связан с геномной РНК То же Обратная транскриптаза (синтез ДНК по матрице РНК) Интеграза (встраивает ДНК вируса в клеточный геном) Протеаза (расщепляет большие белковые трансляты на дефинитивные белки вируса) Активирует транскрипцию с вирусных генов, стабилизирует вирусную мРНК, усиливает трансляцию с вирусной мРНК Существен для экспрессии белков оболочки (Env) (?) Может усиливать и ингибировать репликацию ВИЧ Необходим для выхода новорожденных вирусов из клетки-мишени (вероятно, участвует в фолдинге белков Необязателен для жизненного цикла вируса усиливает отпочковыва- ние вируса из клетки-мишени 9 ? болезни в клинической картине может преобладать преимущественное поражение вирусом той или иной ткани, ноу большинства наблюдается сочетанное поражение разных тканей. Для инфекции в клетку ВИЧ использует молекулу мембран клеток человека CD4, а также рецепторы для хемоки- 293 Рис. 12.2. Структура генома ВИЧ (схема). Гены ВИЧ в значительной степени накладываются друг на друга. Разные мРНК и соответственно разные белки образуются в результате действия альтернативных рамок считывания с физически одних и тех же последовательностей ДНК (long terminal repeate) — длинные концевые повторы в 5 1 - и З'-концах провируса синтезируются в процессе интеграции ДНК провируса в геном клетки. Структурные гены Gag antigens) специфические антигены вируса — р и р Pol (polimerase) — гены, кодирующие ферменты вируса (PR — протеазу, RT — обратную транскриптазу, RH — РНКазу Н, INT — Env (envelope) — гены белков оболочки вируса — gp 120 и гены Tat (transactivator of два экзона для белка трансактиватора транскрипции Vif (viras infectivity factor) — белок-«фактор инфекционного вируса Vpr (vims protein R) — вирусный протеин R; Vpu (virus protein U) — вирусный протеин U; Vpt (virus protein T) вирусный протеин Τ; Rev (regulator of virus) — белок-«регулятор вируса Nef (negative factor) — фактор негативной регуляции вируса. нов семейства «СС» (RANTES, - так называемый рецептор CC-CKR5. Весьма вероятно, что вирус способен инфицировать клетки и через другие молекулы клеточных мембран. ВИЧ инфицирует нейроны Т-лимфоциты, клетки эндотелия, дендритные клетки, моноциты/макрофаги, фибробласты, В-лимфоциты, CD8+ Т-лимфоциты (по крайней мере при коинфекции вирусами HHV-6, HTLV-1), стволовые кроветворные клетки, промиелоциты, мегакариоциты, хонд- роциты. Создается впечатление, что на каждый тип клеток организма человека рано или поздно по мере прогрессирова- ния инфекции найдется квазивид ВИЧ, способный их инфицировать. У инфицированного человека вирус присутствует во всех тканях, включая экзосекреты и продукты выделения (сперма, слизистые секреты, слюна, пот, ушная сера, моча, экскременты и т.д.). Пути трансмиссии вируса (пути заражения) следующие: парентеральное введение крови или продуктов крови, слизистые контакты, трансплацентарно, грудное вскармливание. Антропогенные факторы пандемии по крайней мере следующие широкое распространение (практически глобальное и медицинское применение продуктов из человеческой крови • обобществленный медицинский инструментарий для манипуляций на слизистых оболочках (эндоскопы и др массовый трансконтинентальный транспорт высокая концентрация населения в больших городах полигамные сексуальные отношения вероятно массовое введение с вакцинными препаратами людям продуктов, содержащих компоненты тканей животных (занос ретровирусов животных, что создало возможность эволюционирования их в адаптированные к человеку варианты. Клиническая картина Клинически болезнь классифицируют на 3 категории (поре- естру CDC от 1993 г) по манифестации индикаторных болезней и числу Т-лимфоцитов в периферической крови (табл. Самым ранним проявлением острой ВИЧ-инфекции, которое удается диагностировать приблизительно в 70 % случаев, бывает гриппоподобный синдром. Его симптомы лихорадка, фарингит, лимфаденопатия, артралгия, миалгия, недомогание (вплоть до летаргии, анорексия. Со стороны нервной системы головная и ретроорбитальная боль, симптомы менингоэнцефалита, периферическая нейропатия, радикулопатия, брахиальные невриты, когнитивные и аффективные расстройства. Со стороны кожи эритематозная макулопапулярная сыпь, розеолоподобная сыпь, диффузная крапивница, десквамация, алопеция, кожно-слизистые ульцерации. Со стороны желудочно-кишечного тракта оральный или орофаринге- альный кандидоз, тошнота, рвота, диарея. Со стороны респираторной системы — кашель. Гриппоподобный синдром саморазрешается и наступает многолетний бессимптомный период 12.2. Классификация клинических стадий (1—3) и категорий ВИЧ-инфекции CDC от 1993 г.) Концентрация Т-лимфоцитов в крови в 1 1. > 500 2. 200-500 3. < Клиническая категория А (бессимптомная или с генерализо- ванной лимфаде- нопатией) А1 А2 A3 В (симптоматичес- кая, ноне такая, как С) В1 И2 С (СПИД) С1 С2 295 Индикаторные болезни клинических категорий А, В и С по от 1993 г. следующие. Динамика их манифестации приведена в табл. Категория А Бессимптомная. Либо дольше 3 мес гене- рализованная без видимых признаков других инфекций. К ат его р и я В. Бациллярный орофарингеальный. Кандидоз персистирующий, торпид- ный к традиционной терапии. Цервикальная дисплазия или цервикальная карцинома. Лихорадка (38,5 С) или/и диарея более 1 мес Оральная лейкоплакия. Герпес-zoster, более двух эпизодов. Тромбоцитопения. Листериоз. Воспаление пельвы, часто сопутствующее тубоовариальным абсцессам. К ат его р и я С. Кандидозы бронхов, трахеи, легких. Кандидоз пищевода. Цервикальный рак, инвазивный. Кокцидиомикоз, диссеминированный или экстрапульмо- нарный. Криптококкоз, экстрапульмонарный. Криптоспороидоз, хронический кишечный (более 1 мес). Цитомегаловирусные инфекции (за пределами печени, селезенки, лимфатических узлов). Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения. Простой герпес изъязвления долее 1 месс локализацией в бронхах, легких или пищеводе. Гистоплазмоз, диссеминированный или экстрапульмонар- ный. Изоспориоз, хронический кишечный (более 1 мес). Саркома Капоши. Лимфома типа Беркитта Лимфома иммунобластная. Лимфома мозга, первичная avium complex, M.kansasii, диссеминирован- ные или экстрапульмонарные. Mycobacterium tuberculosis любой локализации (легочной или экстрапульмонарной). Микобактерии любых других видов, диссеминированные или экстрапульмонарные. Пневмония Pneumocystis carinii. 296 Таблица Ориентировочная типичная динамика манифестации |