Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
И ПАТОЛОГИЯ Эта часть неразрывно связана счастью и, читая про патологию, имеет смысл все время возвращаться к одноименными близкородственным рубрикам из части I. Часть II написана кратко в расчете на то, что устройство иммунной системы и даже многие моменты иммунопатогенеза заболеваний описаны в части Глава 10. КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Вообще говоря, мы не знаем (и даже не можем себе представить) какого-либо патологического процесса в организме человека без вовлечения в него иммунной системы, поскольку она (лимфоциты) в организме вездесуща. Иммунный ответ по сути всегда наступает только в случае нарушения целостности внутренней среды организма, при проникновении туда патогена те. в патологической ситуации. Заметим, и позже к этому вернемся, что земная природа нестерильна и иммунная система в норме рассчитана на нестерильный образ жизни особи. Современный цивилизованный образ жизни значительной части городского населения развитых стран чересчур санирован, и это приводит к ненормальному онтогенезу иммунной системы и повышенной (причем значительно) частоте таких серьезных болезней, как аллергии. Иммунный ответ опять-таки по сути — это ответ организма на патологический фактор, иммунный ответ — попытка преодолеть патологический фактор и элиминировать его из организма, те в норме иммунный ответ начинается всегда в патологической ситуации, но является стремлением к норме. Однако так бывает только у здоровых людей (это со стороны организма) и только тогда, когда патогенный фактор (обобщенно говоря антиген или патоген это с другой стороны по своим биологическим патогенным свойствам не выходит за пределы биологических защитных возможностей иммунной системы макроорганизма. Например, за пределы видовых биологических возможностей иммунной системы человека вышли ретровирусы из породы ВИЧ, поэтому заболеть ВИЧ- инфекцией может каждый человек (дай Бог, чтобы на самом деле были исключения, каким бы здоровым он не был до факта контакта с этой инфекцией. Тоже относится и к другим патогенным эпидемическим инфекциям. Отнюдь не является следствием иммунодефицита то обстоятельство, что конкретный человек в городской толпе заразился гриппом или при медицинских манипуляциях или половом контакте и т.д., и Понятие иммунодефициту большинства населения и практикующих врачей отнюдь нечеткое, но более расплывчатое, чем нужно для корректной и хотя бы не наносящей вреда терапевтической тактики. Считать ли иммунодефицитом отклонения лабораторных параметров от среднестатистических показателей, если при этом клиническое состояние человека как раз среднестатистическое для его возраста и образа жизни Каковы особые клинические показания для выполнения лабораторных анализов параметров именно иммунной системы? Практически ответы на эти вопросы не столь очевидны, но все-таки они есть. Современная иммунология уже может по крайней мере систематизировать знания поэтому вопросу, что само по себе до некоторой степени проясняет ситуацию. При постановке диагноза синдрома иммунодефицита в большинстве случаев на первом плане следует рассматривать клиническое состояние пациента и при этом в первую очередь обращать внимание на наличие или отсутствие так называемого инфекционного синдрома. Инфекционный синдром — это оппортунистические инфекции у пациентов вне очагов эпидемических инфекций. Преимущественная локализация проявлений инфекционного синдрома — система органов дыхания, затем ЖКТ, потом кожа (те. барьерные ткани. При контактах с возбудителями заразных болезней (туберкулез и др) у людей с иммунодефицитом, очевидно, с повышенной частотой будут встречаться и такие болезни. При определенных заболеваниях возможна доклиническая лабораторная диагностика иммунодефицита, например в случае ретровирусных синдромов иммунодефицита — СПИД. Более того, в таких случаях правильная лабораторная диагностика единственный способ дифференциального диагноза. Лабораторными методами это заболевание можно выявить (и начать правильно лечить) залет до клинической манифестации каких-либо симптомов Иммунодефициты — не единственный патологический процесс, касающийся состояния иммунной системы. В иммунной системе могут быть дефекты. Но и бездефектная иммунная система может участвовать в развитии патологических процессов. В последнем случае патологические процессы не следует рассматривать как болезни иммунной системы. Собственно болезнь — вне иммунной системы, но иммунная система, борясь с этой болезнью, делает больно организму. При этом в общем патогенезе заболевания можно и нужно выделять компонент ибо он нуждается ив специальной диагностике, ив специальной терапевтической коррекции — тактической и нередко медикаментозной. Рассмотрим варианты патологических процессов с участием иммунных реакций В крупном масштабе их 5. I. Собственно иммунная система здорова (полноценна. В клетках иммунной системы есть генетические дефекты (первичные иммунодефициты) III. Организм в целом подвергается тяжелому системному патогенному воздействию (шок, вирусные и бактериальные инфекции, психический дистресс, облучение и т.д.). В иммунной системе развиваются дисфункции, в том числе возможен иммунодефицит (вторичный. Аутоиммунные болезни. Аллергические болезни Проанализируем вариант I — собственно иммунная система Под полноценностью иммунной системы мы понимаем то, что все ее органы анатомически нормально развиты, нормально экспрессированы молекулы адгезии, что обеспечивает нормальную рециркуляцию лимфоцитов, нормально проходят лимфопоэз Т- и В-лимфоцитов и лейкопоэз, все кроветворение в целом все субпопуляции лимфоцитов и варианты лейкоцитов присутствуют в достаточных количествах ив правильных пропорциях. Следовательно, никаким лабораторным анализом на иммунный статус не выявить отклонений от нормы. Но человек при этом может болеть по причине (или с явлениями) именно болезненного или несостоятельного иммунного ответа. Причины такого положения могут быть следующими. Ни один человек, каким бы здоровым он сам себя не считал, не может иметь специфические антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов ко всем на свете антигенам. Разнообразие рецепторов велико, но конечно и случайно Разнообразие патогенов еще более велико, контролируется отбором и развивается гораздо быстрее, чем эволюционирует биология человека. Если учесть еще и ограниченную емкость пеп- тидсвязывающих возможностей молекул МНС (у отдельного человека есть максимум 12 вариантов молекул MHC-I и вместе взятых, то станет понятной принципиальная уязвимость любого человека не к одной, так другой инфекции, т.е. возможности лучшей из биологических защит — иммунной системы — настолько очевидно ограничены, что не пристало нам бросать вызовы природе, а надо обращаться с ней и с собой с великой осторожностью. Приведем известный молекулярно изученный пример с заболеваемостью малярией приезжих в районы центральной Африки. Инфекция эндемична для этих мест в течение длительного времени. Местные жители, однако, болеют, нов большинстве случаев выздоравливают. Среди приезжих смертность от малярии оказалась неожиданно (по сравнению с таковой уместных жителей) высока. Молекулярно-иммуноло- исследование, проведенное у населения и больных, выявило следующий факт. Среди местного населения с высокой частотой (следовательно, неслучайно) встречается определенный аллель MHC-I — Оказалось, что белок благодаря своей биохимической структуре способен образовывать комплексы с пептидами малярийного плазмодия, которые являются протективными антигенами, те. на них у человека развивается иммунный ответ, обеспечивающий выздоровление. С другими вариантами молекул HLA протек- тивные пептиды малярийного плазмодия комплексы не образуют, поэтому иммунного ответа на инфекцию нет. Уместного населения аллель закрепился естественным отбором под давлением летальной малярии. Если приезжий человек, предки которого не испытывали давления малярии, не имеет аллеля HLA-B53, то, заразившись малярией, он будет болеть как особь хотя в иных местах ив отношении других инфекций он отнюдь не иммунодефици- тен. Это весьма существенный пример, так как дает возможность понять иммунокомпетентность каждого конкретного ловека адаптирована в ряду поколений ственно) к тому инфекционному давлению, которое веками было и остается характерным для регионарной природной среды обитания микробной флоре в наибольшей степени различаются регионы, разделенные океанами, а также регионы с наиболее отличающимися климатическими характеристиками. Прикладной медицинский вывод из этих данных состоит в том, что при такого рода иммунологической ности особи бессмысленна вакцинация, бесполезна (и на) иммуностимуляция. Этиологически обоснованная терапевтическая тактика может состоять только в робной химиотерапии, профилактическая — в правильном/ поведении (взвесить за и против прежде, чем ехать в дальние края антигенов молекулами МНС проявляется ив случаях новых, быстро эволюционирующих инфекций (например, таких как ретровирусные), ив случаях нагрузки на организм слишком искусственных неоантигенов антропогенного происхождения отбор на связывание с которыми идти не мог К последним относятся синтетические химические соединения, продукты разложения мусора и сгорания топлива, неестественная экология жилища, искусственные пищевые добавки, лекарственные препараты и т.д. В таких условиях проявляется несоразмерность биологической природы организма (МНС, TCR, и антропогенных неове- ществ внешней среды. Философию не переспоришь отсутствие соразмерности — патология по сути Если не реализуется природная программа развития иммунного ответа или даже развития иммунной системы как целого, то возникают дисфункции, в том числе такие варианты реакций иммунной системы, при которых преобладают не защитные процессы, а бессмысленное (не защитное) повреждение тканей. Современные врачи наблюдают эту ситуацию у значительного числа пациентов, например при аллергиях, при которых на биологически безвредные вещества (типа пыльцы березы, белков молока или рыбы) организм человека развивает реакции от которых (не от пыльцы березы, а именно от своей реакции на нее) может погибнуть. Вспомним, что финальная фаза любого иммунного ответа в норме деструктивная, те. на языке патологов — альтерация тканей и по сути воспаление того или иного рода. Поэтому на уровне эффекторных деструктивных процессов, которыми по смыслу заканчивается любой иммунный ответ, переход нормы в патологию может происходить по двум при- чинам. Первая: количество антигена больше того порога деструкция которого происходит незаметно для анализаторов центральной нервной системы, и мы в норме не при «патологии» начинаем видеть rubor, tumor, и чувствовать те. передозировки патогенов (антигенов) болезненны для организма при самой сильной и здоровой иммунной системе Нарушение меры есть отклонение от нормы (патология) по сути Иммуностимуляция ив этом случае не только не показана, а противопоказана. Вторая причина перехода нормы в патологию — это та же первая, только проявляющаяся в более поздние сроки по мере прогрессирования первичного заболевания (инфекционного или в иммунной системе возникают сбои и со временем они могут нарастать, появляются и закрепляются порочные круги — нарушения в соотношении субпопуляций цитокинов, превышение износа лейкоцитов общевоспалительного назначения физиологической регенерацией. Нарушение правильных характеристик лимфоцитов и лейкоцитов может происходить системно, и тогда это можно выявить анализом периферической крови из вены. Но нарушения могут происходить и локально в той или иной ткани, например, на уровне изменений экспрессии молекул адрессинов на сосудах микроцирку- ляции в очаге таких случаях при выраженной клинической симптоматике в очаге неадекватно анализировать субпопуляции лимфоцитов в венозной крови. Таким образом, осмысленная оценка иммунного статуса человека возможна при тесном взаимодействии и взаимопонимании опытного клинициста и квалифицированной специализированной лаборатории. На кафедре иммунологии ив научно-исследовательском отделе иммунологии Российского государственного медицинского университета А.Н.Чередеев и их коллеги более 20 лет назад разработали логичную и экономически рентабельную тактику лабораторного анализа иммунного статуса Эта тактика предлагает двух- этапное (или двухуровневое) обследование. Тесты уровня просты, немногочисленны и экономически доступны любому лечебному учреждению) определение формулы крови (микроскопия на мазке и подсчет клеток в камере Горяева); 2) общеклинический анализ крови) определение содержания иммуноглобулинов классов Ми А в сыворотке крови) в связи с появлением такого нового заболевания, как СПИД, к тестам го уровня следует добавить анализ на ВИЧ-инфекцию. Тесты го уровня — это более детальное и углубленное исследование разных параметров мембранных маркеров тех или иных субпопуляций лимфоцитов и лейкоцитов пролиферативных свойств лимфоцитов в культурах in vitro с митогенами или аллоантигенами; 3) продукции тех или иных цитокинов в культуре клеток из периферической крови, пунктата костного или иного" биологического материала активности катаболических ферментов фагоцитов (мие- лопероксидазы, NO-синтазы, каталазы и др) или совокупной функции расщепления в фагоцитах поглощенного материала 5) продукции биологически активных веществ (ЕСР — эозинофильного катионного протеина и др тучных клеток (триптаза, гистамин) в крови, мокроте или смывах со слизистых оболочек белков острой фазы — маннансвязывающего лектина и С-реактивного протеина белков системы комплемента; 8) в случаях аллергических болезней — анализ общего и антигенспецифических IgE и дифференциально-диагностичес- кий анализ на аллергию (фадиатоп); 9) анализ на наличие тех или иных кожные пробы с антигенами на гиперчувствительность немедленного типа при аллергодиагностике; 11) кожные пробы на замедленного типа на широко распространенные или вакцинные микробные антигены (стрептококковый, столбнячный, дифтерийный, туберкулин и т.п.). Возможно применение и других тестов в зависимости от клинических показаний, наличия материальной базы и квалификации персонала. Но самое главное, что тесты го уровня не надо выполнять все по списку. Их можно и нужно использовать избирательно в зависимости от клинических симптомов у больного. Результаты 1—2 анализов го уровня могут показать, что в м анализе уже нет необходимости или желательно проведение еще какого-нибудь одного определенного анализа. Глава 11. ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ) Первичные иммунодефицита (ПИД) — наследственные заболевания, этиология которых заключается в дефектах (деле- циях, транслокациях, точечных или блоковых мутациях) тех или иных генов. Если задуматься о генетическом контроле иммунного ответа попытаться подсчитать, сколько генов контролирует иммунный ответ, то за несколько минут можно насчитать более 1000 генов и тогда поймешь, что конца невидно. Вспомним еще раз формулу иммунитета иммунитет распознавание антигена (лимфоциты) + деструкция (лимфоциты, лейкоциты, комплемент). Следовательно, клинические проявления недостаточности иммунитета будут при дефектах как в лимфоцитарном распознавании, таки в механизмах нелимфоцитарной деструкции, нанимаемых лимфоцитами. Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при Таблица 11. ТКИН: дефект АДА ТКИН: дефект PNP ТКИН: (аминь- синдром) ТКИН: аутосомный дефект репарации Ди Джорджи (Di George) Синдром «голых» лимфоцитов дефицит молекул MHC-I Синдром «голых» лимфоцитов дефицит молекул МНС-И 1. Синдромы первичных иммунодефицитов Молекуляр- ная аномалия Дефицит аде- нозин-деза- миназы Дефицит пу- рин-нуклео- зидфосфори- лазы Дефект генов рекомбинации ДНК Rag 1, Дефект 70 (Дефект CD3 ε- и у-генов Дефект рецепторов нов (IL-2, 4, 7, 9, 13 и 15) ? Мутация в ТАР (транспортере пеп- тидов-анти- генов) Один из вариантов — дефект СИТА Дефект в иммунной системе Отсутствуют и Т, и В-лим- фоциты То же » » » » » Отсутствуют Т-лимфоциты То же Аплазия тимуса, вариабельные количества В-лимфо- Нет CD8 Т-лимфо- Нет CD4 Т-лимфо- Локализация генетического дефекта в хромосомах 11.2 ? Аутосома 2q 12 Xq 13.1 22q 6 ? человека Чувствитель- ность к инфекциям Ко всем То же » » » » » » » » » » » Вирусным Ко всем Продолжение таблицы Синдром — Олдрича (Wiskott Общий вариабельный иммунодефицит агаммаглобули- немия Бруто- на ranep-IgM- синдром Селективный дефицит Дефициты в системе комп- лемента: недостаточность компонентов C2, СЗ, С4 Недостаточ- ность Молекуляр- ная аномалия Дефект гена Сцеплен с вероятно локализован в Дефект ти- розинкиназы тов (Btk) Дефект CD40L (?) сцеплен с Недостаточ- ность С1, С2, СЗ, С4 Недостаточ- ность фак- Дефект в иммунной системе Недостаточ- ное образование антител к сахаридным антигенам Дефекты в антитело- продукции Отсутствуют В-лимфо- Нет переключения биосинтеза классов иммуноглобулинов сна другие Отсутствует или мало IgA Отсутствуют компоненты комплемента Недостаточ- ность фак- Локализация генетического дефекта в хромосомах Хр 11 р 21 Xq 22 Xq 26 р 21 - 34.1; - 12p 13; - 12p 13; C2 - 6p 21.3; C3 - 19; C4 - 6p 21.3 C5 -Чувствительность к инфекциям Инкапсули- рованные внеклеточные бактерии Внеклеточные бактерии Внеклеточные бактерии, вирусы типа Внеклеточные бактерии В 50 % случаев бес- симптомен, в 50 % - респираторные инфекции инфекции; болезни иммунных комплексов: системный васкулит (системная красная волчанка), гломеруло- нефрит Внеклеточ- ные бакте- 269 Продолжение таблицы нентов комп- лемента С5, С6, С, С9, пропердина и фактора Недостаточность фактора DAF Недостаточ- ность ингибитора Дефицит NK Х-сцепленный лимфопроли- феративный синдром ХГБ: Х-сцеп- ленная Молекуляр- ная аномалия торов С5, С6, С, С8, пропердина, фактора Недостаточность фактора Недостаточность ингибитора Ген, гомологичный Ген Дефект в иммунной системе торов С5, С6, С, С8, пропердина и фактора Недостаточность фактора Недостаточность ингибитора Нет функционально дееспособных Иммунодефицит, инициируемый вирусом Эпштейна— Барр (Снижено количество Т-лимфо- Локализация генетического дефекта в хромосомах С6 - С - С -р (у); пердин в Xq фактор D ? 11.2 - l l q 13 ? Xq 25 l l q 23 Чувствительность к инфекциям рии, чаще других spp. Внутрисосу- дистый гемолиз эрит- роцитов, приводящий к пароксизмальной ночной ге- рии Наслед- ственный ангионевро- тический отек. Возможны вас- кулиты и пиогенные инфекции Герпесви- русные инфекции Респираторные инфекции Продолжение таблицы ХГБ: ная ХГБ: аутосом- ная ХГБ: ная Синдром Че- (Chediak— Higashi) Дефицит ман- нозосвязываю- протеина Дефекты адгезии лейкоцитов Молекуляр- ная аномалия Ген p47-phox Ген Ген p22-phox LYST Дефицит CD18 Дефект в иммунной системе Локализация генетического дефекта в хромосомах 11.23 lq 25 16q 24 21q Чувствительность к инфекциям ТКИН — тяжелая комбинированная иммунологическая достаточность ХГБ — хроническая гранулематозная болезнь. полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает одни, без лимфоцитов, механизмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным, непрерывно меняющимся множеством инфекционных микроорганизмов и гельминтов, а также искусственными пищевыми добавками и лекарственными веществами. Клиническая симптоматика и адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоци- тарных механизмов деструкции и выведения антигенов. Частным анализом состояния всех или не всех генов, контролирующих иммунный ответу конкретных людей, никто в мире не берется заниматься, да это и не представляется осмысленным. За последние 48 лет идентифицировано немного синдромов первичных иммунодефицитов (табл. Частота ПИД в целом составляет 1 случайна живых новорожденных. Селективный дефицит встречается гораздо чаще — 1 на 500—1500 жителей основной популяции. Главный клинический дефект при ПИД соответствует основной природной функции иммунитета и состоит в ционных заболеваниях Поскольку до начала второй половины нашего века человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделяли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между и 1930 гг. в медицинской литературе впервые стали появляться описания болезней, которые позже поняли как ПИД. Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. английским врачом Брутоном который при электрофорезе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие у-глобулинов (те. иммуноглобулинов. Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона. Позже стало ясно, что патология сцеплена с хромосомой X, ее современное название — Х-сцепленная Бру- тона (XLA — ПИД классифицируют самым простым образом. Синдромы с дефицитом антител. Синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов. 3. Комбинированные Т- и В-дефициты. 4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента. 5. Синдромы с дефектами в NK. 6. Синдромы с дефектами фагоцитов. Синдромы с дефектами молекул адгезии. Главным клиническим лицом ПИД является так называемый инфекционный синдром — повышенная восприимчивость к инфекциям вообще, рекуррентное течение инфекционных болезней, необычно тяжелое клиническое течение, атипичные возбудители (часто оппортунистические. Большинство ПИД манифестирует в раннем детстве. Подозрение на ПИД возникает, если маленький ребенок болеет инфекционными заболеваниями более 10 разв год. У детей с ПИД инфекции могут принять характер. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям развития, рекуррентные синуситы, отиты, пневмонии, диареи, мальабсорб- цию, кандидозы. При физикальном осмотре можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин. Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следующие лабораторные исследования) анализ на ВИЧ-инфекцию; 2) определение формулы крови) определение уровней ив сыворотке крови) кожные пробы ГЗТ на банальные антигены, разработаны специальные тест-системы типа CMI (антигены столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберкулин) если надо, подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов; 272 6) по специальным показаниям анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ — тест на восстановление тетразолиевого голубого красителя) по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с СЗ и С) молекулярно-генетические исследования, если есть смысл (те. конкретные перспективы на генную терапию) и средства. Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удается или не удается распознать нозологию. Все анализы дорогостоящи и лишних делать не принято Первичные иммунодефицита с дефектами |