Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
Типы Свойства Структура (цепи, мол. масса х 1000) Изотип связываемого имму- ноглобулина, константа диссоциации На каких клетках экспресси- рован Биологические эффекты при связывании Тип (CD64) (72 У Μ" 1 Макрофаги, )ИЛЫ, )ИЛЫ, дендритные клетки Стимуляция эндоцитоза, фагоцитоза, дыхательного кил- линга ( C D 3 2 ) (40 есть добный домен Μ" 1 Макрофаги, )ИЛЫ, )ИЛЫ, тромбоциты, клетки Лан- герганса Стимуляция эндоцитоза, дегрануляция эозинофилов (CD32) 1 содержит ITIM IgGl Μ' 1 Макрофаги, нейтрос] Поглощение рецептора и ингибиция стимуляции C D 3 2 ) 1 цепь, содержит ITIM IgGl >IgG2), ты, тучные клетки Ингибиция стимуляции без поглощения рецептора или 70 у ζ IgGl Μ' 1 филы, макрофаги, ней- тучные Стимуляция киллерной активности (45 000) β (33 У (9000) IgE 10 10 М- 1 Тучные клет- кис денд- клетки Дегрануля- ция, (CD89) (55 000- 75 У (9000) (=IgA2), Μ " 1 Макрофаги, ЭОЗИНО( Поглощение рецептора и индукция * — это высокоаффинный рецептор для IgE, он связывает свободные антитела класса Е. Известно еще несколько низкоаффинных рецепторов для IgE (они описаны в разделах, посвященных эффекторным реакциям с участием 8.1.2. Антителозависимая клеточная Если антиген как целое (как мишень) — это клетка то антитела, но только класса G, привлекут своим имеющих для этого соответствующий FcyRIII. Возникнет комплекс антитело — NK, в котором NK реализует свою киллерную функцию в отношении клетки-ми- шени. Это и называют — антителозависимой клеточ- Т а блица Биологически активные продукты эозинофилов Тип продукта Токсичные протеины Липидные медиаторы Конкретные продукты Эозинофильная пероксидаза Эозинофильная коллагеназа протеин (МБР — major basic Эозинофильный катионный протеин (ЕСР — eosinophil cationic protein) Нейротоксин эозинофилов и D4 Тромбоцитактивирую- фактор (PAF — platelet-activating Биологические эффекты Вызывает выброс мина из тучных клеток; токсична за счет катализа галогенизации суб- Вызывает межклеточного вещества соединительной ткани Токсичен для гельминтов и собственных клеток, вызывает выброс гистамина из тучных клеток Токсичен для гельминтов и нейронов Токсичен для нейронов Стимулируют в костном мозге активируют эозинофилы на периферии Обеспечивает инфлюкс лейкоцитов в очаг Сокращают гладкие мышцы повышают проницаемость сосудов, усиливают секрецию слизи Усиливает продукцию липидных медиаторов; активирует нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты является хемоат- трактантом для лейкоцитов ной цитотоксичностью (по английски ADCC). Механизм собственно киллерного действия NK на клетку-мишень такой же, как и киллерный механизм ЦТЛ (порообразование перфори- ном и индукция апоптоза), и мы опишем его в разделе Если патоген — гельминт, уже проникший во внутреннюю среду, то единственный известный на сегодня механизм санации от гельминтов — это АЗКЦТ, в которой антитела класса Ε или А, а клетки-эффекторы — эозинофилы. На эозинофилах есть специальные низкоаффинные рецепторы для — способные связывать комплексы с антигенами. Связывание такого комплекса в сочетании с сигналом от цитокина активирует эозинофил к синтезу и секреции высокотоксичных протеинов, способных убить гельминта. Активированный эозинофил секретирует ряд биологически активных продуктов, свойства которых объясняют симптоматику так называемых эозинофильных воспалительных процессов (табл. Привлечь эозинофилы в очаг могут комплексы антигенов с антителами не только класса Е, но и А наесть рецепторы для — 8.1.3. Сосудистые и реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и Гиперчувствительность немедленного типа Антитела привлекают к работе и базофилы, и тучные клетки. На базофилах и тучных клетках есть несколько разных типов рецепторов для FC-XBOCTOB молекул иммуноглобулинов. Рецептор FcyRIIB, связывающий иммунные комплексы антигенов с антителами класса G, является негативным ко- рецептором, сигнал с которого ингибирует биосинтезы активных продуктов и дегрануляцию тучных клеток. Активирующим тучные клетки является иммунорецептор — высокоаф- финный рецептор для IgE, способный связывать свободные антитела класса до того как они свяжут свой антиген в комплекс. Таким образом тучные клетки сна поверхности и с депонированными внутри гранулами биологически активных веществ находятся на низком старте иго- товы в считанные секунды — минуты выбросить содержимое гранул в ответ на поступивший на их антиген. Точно такой же экспрессирован на базофилах. Гранулы базофилов содержат такие же биологически активные вещества (по крайней мере основные из известных, что и тучные клетки. Тучные клетки локализованы в соединительной ткани lamina propria слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани и соединительной ткани походу всех кровеносных сосудов, те. подстилают барьеры. Благодаря они готовы немедленно выбросить биологически активные вещества из своих гранул и тем самым обеспечить немедленные сосудистые реакции защитного назначения в барьерных тканях гистамин из тучных клеток вызывает локальное расширение сосудов, повышение их проницаемости, что способствует отеку ткани и, следовательно, служит попыткой тампонировать антиген в очаге, не пустить его в системную циркуляцию. Кроме того, гистамина также лейкотриен D4 и простагландины из тучных клеток вызывают интенсивное сокращение гладких мышц. Защитный характер этой реакции можно проиллюстрировать на примере энтеральной инфекции гельминтом на модели на мышах. Организм нормальных мышей санируется от этого гельминта путем иммунного ответа с преимущественной дифференцировкой и выработкой антител класса Е. Эти антитела фиксируются на тучных клетках слизистой оболочки кишки, в полости которой обитает гельминт. Антигены гельминта вызывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, медиаторы которых обеспечивают интенсивную перистальтику, в результате чего гельминт выбрасывается из полости кишки наружу. Такая санация не осуществляется при экспериментальном заражении мутантных или модельных мышей, имеющих генетические или эпигенетические дефекты в любом из перечисленных выше компонентов защитной реакции мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом — мыши с мутацией w/wv, дефицитные по тучным клеткам; мыши, обработанные антителами к (рецептор для фактора роста клеток-предшественников тучных клеток мыши с knock-out по гену липооксигеназы (следовательно, дефицитные по лейкотриенам)]. Медиаторы тучных клеток — биологически активные вещества делят на 3 группы, которые различаются по срокам выброса из активированной тучной клетки и по предназначению, и биохимическому классу молекул. Одна группа медиаторы, депонируемые в гранулах тучных клеток. Они первыми выбрасываются из клетки по сигналу на дегрануляцию. В составе гранул находятся так называемые вазоактивные амины (у человека это гистамину лабораторных грызунов серотонина также гепарин, ферменты химаза, катепсин G, карбоксипептидаза) и цитокин TNF-α. Вторая группа медиаторов вступает в процесс через несколько от начала реакции, это липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины, PAF). Третья группа — цитокины IL- 13, GM-CSF). Основные биологические эффекты медиаторов тучных клеток приведены в табл. Тучные клетки — неоднородная популяция. Выделяют по крайней мере две их тканевые разновидности. Одна разновидность локализована в слизистой оболочке ЖКТ, их называют 8.4. Медиаторы тучных клеток и базофилов и их биологические эффекты Тип медиатора Ферменты Вазоактивные амины Протеогликаны Липидные медиаторы Примеры Триптаза и хима- за протеазы, карбоксипеп- Гистамин (у человека); серотонин (у грызунов) Гепарин, хондро- итинсульфат TNF-α IL-3, IL-13 Лейкотриены D4, Е (platelet-acti- vating factor) фактор активации тромбоцитов Биологические эффекты Ремоделлинг матриксного вещества соединительной ткани Расширение сосудов и повышение проницаемости сокращение гладких мышц токсичны для гельминтов Связывают и удерживают ионными силами положительно заряженные молекулы биогенных аминов Провоспалительное действие: активирует эндотелий и коагуляцию крови, стимулирует выработку цитокинов другими клетками в очаге воспаления Стимулируют дифференцировку и активацию эозинофи- Стимулируют дифференцировку субпопуляции Пролонгированное сокращение гладких мышц, повышение проницаемости сосудов, стимуляция секреции слизи Усиливает продукцию липидных медиаторов хемоаттрак- тант и активатор для тромбоцитов, нейтрофилов, эозино- тучными клетками слизистой оболочки (mucosal mast cells). Их отличает ряд свойств из сериновых протеаз и триптазу, и химазу, из протеогликанов в них преобладает секретируют минимум гистамина из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает триен Вторая тканевая разновидность тучных клеток — те, что локализованы в серозных оболочках полостей тела ив легких Их называют тучными клетками соединительной ткани tissue mast cells). Они отличаются последующим свойствам из сериновых протеаз экспрессируется преимущественно триптаза, из протеогликанов — гепарин, секретиру- ют много из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает Тучные клетки слизистых оболочек отсутствуют у бестимус- ных мышей nude. По-видимому, дифференцировка таких клеток зависит от Т-лимфоцитов, а именно от местной стимуляции клеток-предшественников цитокином IL-3. Дифференцировку клеток-предшественников в соединительнотканный фенотип тучных клеток стимулируют фибробласты. Как соотносятся в плане дифференцировочного «родства» тучные клетки и базофилы, сказать трудно. У них одинаковые существенные функциональные признаки, такие как наличие на мембране высокоаффинного рецептора для и одинаковый список биологически активных медиаторов. Но базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы. На базофилах экспрессированы молекулы адгезии, важные для homing в очаг (CDlla/CD18), (CDllb/CD18), Тучные клетки — тканевая форма, их никто не видел циркулирующими в крови. Вероятно, что тучные клетки дифференцируются из своей собственной клетки-предшественницы, коммитируемой к данной дифференцировке на уровне СКК. Известно, например, что для предшественников тучных клеток специфическим фактором роста является лиганд. Про базофилы известно, что они имеют общую клетку-предше- ственницу с эозинофилами, следовательно, дифференцировка эозинофилов и базофилов альтернативна. Тучные клетки и базофилы активируются следующими сигналами: • гомотипной агрегацией (комплексом IgE с антигеном или антителами к рецептору активированными компонентами комплемента — анафи- С5а»С4а>СЗа; • медиаторами из активированных нейтрофилов нейротрансмиттерами (норадреналином, субстанцией Р). Действие гистамина. На разных клетках есть различные рецепторы для гистамина — и На клетках эндотелия сосудов экспрессированы рецепторы Вазоактивные эффекты гистамина состоят в следующем эндотелиальные клетки претерпевают констрикцию, и плазма выходит из сосуда в ткани гистамин стимулирует синтез в клетках эндотелия про- стациклина и радикала окиси азота (NO·), которые вызывают расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следовательно, вазодилатацию. Если процесс происходит в коже то клинически это выглядит как симптомы «wheal and flare» пузыри и покраснения (крапивница. В случае аллергической патологии снять симптомы помогают препараты — блокаторы рецепторов для гистамина. Если гистамина выделяется достаточно много, то он вызывает клинически значимые сокращения гладких мышц кишки (перистальтику) и бронхов но кратковременные, так как это вещество быстро распадается во внеклеточной среде. Липидные медиаторы При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма а именно фос- фолипаза Этот фермент использует в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую очередь арахидоновую кислоту, депонированные в клетке в липидных тельцах. В результате образуются следующие биологически активные медиаторы. П роста гланд и н вазо- дилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе простагландина из арахидоновой кислоты участвует Фармакологическими ингибиторами этого фермента являются аспирин и ряд нестероидных противовоспалительных препаратов. Но полная фармакологическая блокада биосинтеза парадоксальным на первый взгляд образом может усугублять приступ бронхоспазма при бронхиальной астме, ибо — не единственный и не ведущий медиатор бронхоспазма. Альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кислоты образуются под воздействием — это лейкотриены Комплекс лейкотриенов называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии Именно этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответствен за брон- хоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усугубление астматических приступов аспирином блокируя синтез аспирин высвобождает метаболический шунт арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов. Еще один липидный медиатор тучных клеток — Ρ фактор, активирующий тромбоциты. Назван он так потому, что в экспериментах, в которых его впервые идентифицировали, наблюдали, что он вызывает агрегацию и активацию тромбоцитов синтезируется в реакции ацилирования ли- зоглицерилового эфира фосфорилхолина, получающегося из фосфолипидов мембраны в результате работы фосфолипазы которая отщепляет жирные кислоты, в том числе арахидоновую вызывает также бронхоконстрикцию, но релаксацию гладких мышц сосудов (следовательно, их расширение) и ретракцию эндотелия. PAF продуцируют не только (а может быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эндотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами. Цитокины тучных клеток. Цитокины, продуцируемые тучными клетками, поддерживают иммунное отклонение в дифференцировке субпопуляций в пользу IL-13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов GM-CSF). В случае патологии именно эти клетки составляют дружный и само- поддерживающийся ансамбль, ответственный за реакции гипер- чувствительности немедленного типа (ГНТ): Th2, тучные клетки, базофилы, эозинофилы — их мишени — гладкие мышцы и эндотелий, следовательно, сосуды, бронхи, ЖКТ. Системная реакция ГНТ — анафилактический шок. Мы опишем клинику такого шока в разделе, посвященном патологическим процессам с участием иммунной системы (раздел. Реликтовые свойства антител Белки иммуноглобулины, очевидно, произошли от каких-то белков, которые раньше иммуноглобулинами небыли. Конечно, распознавание антигенов — настолько сильное свойство иммуноглобулинов, что разглядеть под ним остатки предыдущих свойств было непросто. Но тем не менее «разглядели», когда заметили, что в некоторых случаях (редко, но бывает) антитела сами расщепляют свой антиген, функционируя как Видимо, на основе именно этих ферментов и развились в эволюции иммуноглобулины как антитела. Одно время была попытка ввести новый термин (antibody- enzyme), но он не прижился в связи с редкостью употребле- ния. Постепенно у молекул иммуноглобулинов обнаружили еще несколько свойств, параллельных свойствам связывать антиген с одной стороны и комплемент или FcR — с другой. Эти параллельные свойства следующие пептидазная активность способность связывать нуклеотиды и способность расщеплять полинуклеотиды способность связывать металлы способность связывать суперантигены. В настоящее время в некоторых публикациях можно встретить термин «суперантитело» (superantibody activity). Это надо понимать так, что у какого-то конкретного антитела обнаружили ту или иную дополнительную активность, кроме способности связать свой антиген определяющими комплементарность областями (CDR) вариабельных участков молекулы. Молекулярный анализ конкретных антител с пептидазной активностью показывает, что каталитические функции связаны сне подверженными перестройке ДНК участками области цепи (germline components). В каких-то случаях ферментативная активность антител имеет патогенное значение. Например, у пациента с недостаточностью функций щитовидной железы обнаружили повышенное расщепление булина именно аутоантителами к нему. Белки Бенс-Джонса Jones) — это цепи иммуноглобулинов — у больных множественной миеломой, кроме прочих патологических эффектов, проявляют еще и пептидазную активность. Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов и пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию с антигеном в антигенсвязывающем центре. Некоторые антитела, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная активность). Некоторые антитела эффективно связывают металлы, например ртуть и свинец. По-видимому, это свойство — тоже древнее наследие происхождения от ферментов, для которых ионы металлов — необходимые коферменты. В каких-то случаях это свойство антител может иметь отношение к патогенезу заболеваний антитела, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих металлов во внутренней среде. Подобные подозрения возникли в отношении синдрома склеродермии и антител, связывающих свинец. Под связыванием антител с суперантигенами следует понимать связывание не по активному центру антитела другим местом, нос вовлечением именно области. Пока что свойства суперантигена для иммуноглобулинов описаны для веществ протеина А стафилококка (SpA), gpl20 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80 % всех иммуноглобулинов крови, причем при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой специфический антиген. Вот и еще один компонент патогенеза иммунодефицита при ВИЧ-инфекции: иммуноглобулинов в крови много, но для своих антигенов они недоступны. Т-лимфоцитзависимые антителонезависимые эффекторные иммунитета Таких механизмов как минимум ж убийство клеток-мишеней цитотоксическими T- лимфоцитами (ЦТЛ); • иммунное воспаление тканей, называемое гиперчувстви- тельностью типа (ГЗТ), которое организуют Т-лимфоциты субпопуляции а клетка- ми-исполнителями являются активированные макрофаги иммунное воспаление тканей, вызываемое токсичными продуктами эозинофилов, активированных лимфоцитами. Такого рода иммунное воспаление характерно для аллергических заболеваний, а также встречается при отторжении трансплантатов чужеродных орга- нов. 8.2.1. Для осуществления функции антигенспецифичной цитоток- сичности дифференцирована субпопуляция цитов — ЦТЛ. TCR этих лимфоцитов распознает свой антиген в комплексе с молекулами MHC-I на мембране клеток собственного организма, которые в данном случае называют клетками-мишенями для киллерной атаки со стороны ЦТЛ. Т-киллеры есть и среди Туб. Тот же молекулярный механизм убийства клеток-мишеней (который мы сейчас опишем) реализуют и NK. ЦТЛ являются киллерами-специалистами. В иммунной системе есть и иного рода (см. ниже. Специализированный механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Неиммунные зрелые ЦТЛ после выхода из тимуса (или иных мест дифференцировки для имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавания ими своего антигена эта программа начинает действовать происходит синтез de определенных веществ называют цитотоксинами. В виде функционально неактивных молекул-предшественников эти цитоток- сины накапливаются в гранулах, Гранулы с цитотоксинами нив коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они сориентированы локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара Т-лимфо- цита по клетке-мишени. Эта строгая направленность ориентирована через TCR Т-лимфоцита на антиген. Сами цитотоксины неспецифичны по антигену, они одинаковы для всех антигенов. Однако при работе ЦТЛ не ются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма, а только больные клетки, на которых антигены вирусов или других внутриклеточных патогенов. Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ санация организма от внутриклеточных инфекций. Такая векторная цитотоксичность особенно существенна при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым несвойственна физиологическая регенерация (нейронов, желез внутренней секреции и др Не все иммунные механизмы санации настолько векторные. Мы увидим пример менее векторного механизма санации — ГЗТ. В некоторых случаях способен активироваться при контакте с антигенпредставляющей клеткой без содействия Т-лимфоцитов (это в случае вирусинфици- рованных дендритных клеток. Иногда способствуют такой активации антигенпредставляющей клетки, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Собственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим антиген на поверхности клетки- мишени ив области связи быстро формируется межклеточный интерфейс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от гранул ЦТЛ — это минимум два типа белков перфорин; • гранзимы — сериновые протеазы. Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно оха- рактеризован. Перфорин в гранулах в виде предшественника представляет собой растворимый белок. Но, будучи высвобожденным из гранул ив присутствии он в течение секунд полимери- зуется в мембране клетки-мишени: липофильные участки молекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром Через эту пору внутрь клетки-мишени ЦТЛ инъецирует гран- зимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными субстратами которых являются специальные ферменты, предназначенные для инициации программы апоптоза. Таким образом, наилучшим способом удалить из организма инфицированную вирусом клетку является именно апоптоз, поскольку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, активируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только клетки, но и вируса. Таки происходит в норме. Но если в клетке-мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза или эта программа вовсе не поставлена, то ЦТЛ все равно разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае неповрежденные вирусные частицы и нуклеиновые кислоты «разбегутся на свободу по организму и заразят другие клетки. Так тоже происходит в случаях наиболее коварных ин- фекций. На организацию сигнала на апоптоз для клетки-мишени 245 ЦТЛ требуется не более 5 мин, после чего он физически переходит к другой клетке-мишени, те. ЦТЛ является серийным киллером ЦТЛ еще и продуцируют цитокины, что следует обязательно иметь ввиду при анализе конкретного иммунопато- генеза того или иного заболевания. Большинство иммунных ЦТЛ продуцирует IFN-y, TNF-α, TNF-β (он же LT). IFN-y, во-первых, прямо ингибирует репликацию вирусов. Кроме этого, его вклад в противовирусную защиту состоит еще ив том, что он индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул и II, ТАР (пептидтранспортных белков, необходимых для представления антигенов в комплексе смоле- кулами MHC-I), что способствует более эффективному представлению вирусных антигенов для Т-лимфоцитов (и для распознавания, и для киллинга). IFN-y активирует еще и макрофаги, и NK. И наконец является кофактором индукции дифференцировки из ThO-субпопуляции провоспа- лительных Т-лимфоцитов — Последнее означает, что ЦТЛ вносят свой и определенный вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а именно варианта с участием Thl. 8.2.2. Другие механизмы цитотоксичности Мы уже касались этого вопроса в разделе 7.6. ЦТЛ — анти- геннаправленный индуктор апоптоза в клетке-мишени. Но вспомним, существует несколько механизмов индукции апоп- тоза в живой клетке. Есть специальные рецепторы сигналов на апоптоз, например рецептор Fas. Он экспрессируется на активированных лимфоцитах. Лиганд для этого рецептора, в повышенных количествах экспрессируется в определенное время ив определенных местах в организме и на ЦТЛ, и на Нов отличие от фичной гранулоопосредованной цитотоксичности ЦТЛ, прямо направленной на санацию организма от патогена, Fas— FasL-цитотоксичность направлена на лимфоциты, следовательно, играет определенную роль в регуляции иммунного вета в периферических тканях. Гиперчувствительность замедленного типа Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — это второй вариант Т-лимфоцитзависимого/антителонезависимого эффекторного механизма иммунитета. Термин пришел из патологии. Но вспомним, всякий иммунный ответ по сути это распознавание антигена и затем его деструкция следовательно альтерация тканей а значит rubor, tumor, dolor laesae. Ощущаем мы это нашими органами чувств или нет, вопрос дозы антигена, величины очага повреждения и продолжительности процесса. Так что чистая норма — это отсутствие патогенов и иммунного ответа на них, а всякий иммунный ответ — это преодоление патологии, успешное или усугубляющее патологию. Лимфоциты-эффекторы ГЗТ — клетки-партнеры, исполнители воспаления, макрофаги. Программирование дифференцировки ThO в направлении представляется следующим образом. Если TCR связал антиген с высокой авидностью, тона таком Т-лим- фоците устойчиво экспрессируется рецептор для IL-12, содержащий (экспрессия этой субъединицы специфична именно для Thl). Источником для воздействия на рецептор служат дендритные клетки, активированные (у человека и IFN-α). Источником IFN-y в данном случае являются активированные т.е. лимфоциты вносят свой вклад в дифференцировку лимфоцитов в В обоих случаях (отклонение в сторону или дендритные клетки выполняют роль клеток, интегрирующих сигналы из внешней среды (антиген, и сигналы межклеточных взаимодействий в очаге (с В-лимфоцитами, с Т-лимфоцитами). Нов целом именно взаимодействия нескольких типов клеток определяют конечный результат — Thl или Th2. Дифференцировку Thl поддерживает IL-12; IFN-y (у человека, ноне у мышей, еще и IFN-α) является кофактором. IL-12 продуцируют дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы на стадии доиммунного воспаления, a IFN-y — Т-клетки и NK. Ингибирует дифференцировку и подавляет активность цитокин, продуцируемый Th2, — IL-10 (возможно непрямо, а через ингибицию активности макрофагов и соответственно из-за недостатка Макрофаг без поддержки лимфоцитарного иммунитета оказывается недостаточно эффективной клеткой-санитаром вот- ношении многих инфекционных патогенов, которые он способен фагоцитировать. Микобактерии, грибы и многие типы микроорганизмов, будучи фагоцитированными внутрь макрофага, способны не только в нем выжить, но и эффективно размножаться. Но если макрофаг в очаге инфекции активирован взаимодействием с иммунным то микробицидные возможности макрофага существенно повышаются ион разрушает патогены. К сожалению, и при участии лимфоцитов в макрофаге погибают не все патогены (особенно жизнеспособны вирусы, например, ВИЧ). Для иммунной активации макрофага необходимы два воздействия на него со стороны лимфоцитов контактное — молекула CD40L на вступает в связь с молекулой CD40 на макрофаге цитокиновое — IFN-y, продуцируемый ЦТЛ или NK, связывает рецептор на макрофаге. Если в какой-то конкретной ситуации источником интерферона являются только ЦТЛ и отсутствуют ТЫ, то реализации стимулирующего действия интерферона на макрофаги может помочь контактное взаимодействие макрофагаль- ной молекулы CD40 сна иммунном или костимуляция макрофага микробными через рецептор Итак макрофаг активированный взаимодействием с ТЫ, приобретает следующие признаки и функциональные способности на макрофаге увеличивается число иммунорецепторов которыми он связывает комплексы титело и фагоцитирует их IFN-y в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, генерирующих радикалы активных форм кислорода, которые окисляют фагоцитированный антиген в макрофагах под воздействием IFN-y, TNF-α и, возможно индуцируется экспрессия NO-синтазы, продуцирующей радикал который также окисляет фагоцитированный материал в макрофагах индуцируется синтез липидных медиаторов воспаления — PAF, простагландинов и лейкотрие- нов (LTE4); β макрофаг синтезирует тканевый фактор коагуляции factor). В начавшемся процессе коагуляции активируется сывороточный тромбин — протеаза, которая в свою очередь стимулирует клетки эндотелия сосудов, а также нейрофилы к синтезу PAF, что еще собствует прогрессированию воспалительного процесса IFN-y является самым сильным из известных индукторов синтеза и экспрессии молекул МНС-И. Кроме того, на активированных макрофагах (в отличие от неактиви- рованных) индуцируется экспрессия костимуляторной молекулы В, что делает активированные макрофаги более эффективными антигенпредставляющими клетками. Кроме того, на активированных макрофагах возрастает экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3; ® активированные макрофаги интенсивно продуцируют свои цитокины и среди них факторы роста, что может значительно изменить состояние прилегающих к очагу тканей. В защитном режиме возникает очаг воспаления по типу ГЗТ, а в продвинутом патологическом режиме именно цитокины из активированных макрофагов вызывают фиброзное перерождение тканей в результате пролиферации фибробластов и повышенной продукции ими коллагенов. Пролиферацию фибробластов стимулирует вырабатываемый макрофагами тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor), а синтез коллагена стимулирует вырабатываемый макрофагами Кроме того, факторы роста из макрофагов вызывают миграцию и пролиферацию клеток эндотелия, что приводит к образованию дополнительных кровеносных сосудов — к Если такого рода воспалительный процесс затягивается во времени и распространяется по территории, то и наступает замещение функциональной паренхимы органа на фиброзную ткань, те фиброз. Свежий очаг ГЗТ в коже представляет собой следующее. Цитокины активированных макрофагов — TNF-α, IL-1 и хе- мокины — создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера (симптом индурации). Плотность очага обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полимеризацией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в очаге, впервые ч преобладают нейтрофилы, затем макрофаги и Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика. Существенно, что среди Т-лимфоцитов в очаге доля антигенс- пецифичных клеток составляет 1/500 — 1/5000. Подобные соотношения характерны для иммунного ответа, как это не покажется странным большинство лимфоцитов на месте любого иммунного воспаления — это антигеннеспецифичная «толпа», «сбежавшаяся» в очаг позову хемокинов и молекул адгезии и по инициативе антигенспецифичных лимфоцитов. Активированные макрофаги продуцируют IL-12, который является, возможно, главным промотором дифференцировки ГЗТ названа замедленной потому, что между моментом попадания антигена в ткань и развитием характерного очага плотного воспаления проходит не менее 24—48 ч. После связывания антигена TCR примерно 1 ч требуется для индукции первых биосинтезов цитокинов, а также синтеза и экспрессии на мембране молекулы CD40L. Инфицированный макрофаг имеет больше шансов вступить во взаимодействие с иммунным ТЫ, так как последний своим TCR свяжет антиген именно на поверхности макрофага и на негоже направит свои интерферон и Если по каким-то причинам макрофаги не в состоянии фагоцитировать и расщепить внедрившийся в ткани антиген и процесс иммунного воспаления по типу ГЗТ затягивается, то в тканях формируются так называемые гранулемы Образование гранулем характерно для определенных инфекций, вызванных, например, Mycobacterium tuberculosis: при легочной форме туберкулеза гранулемы образуются в легких. В центре гранулемы — фиброзная ткань, по периферии — макрофа- гальный инфильтрат, можно наблюдать и синцитий из макрофагов. При трофической недостаточности центральные массы гранулем претерпевают некроз и размягчение, что патологи называют казеозным некрозом. Кроме того, тозная болезнь, образование множественных гранулем враз- ных участках тела, развивается в результате генетических дефектов в макрофагах литических биохимических механизмов, когда макрофаги фагоцитируют, ноне могут расщепить то, что фагоцитировали. Заболевание тяжелое, со временем, по мере накопления в макрофагах нерасщепленного груза (главным образом инфекционного происхождения — бактериального, грибкового, паразитарного, становится летальным. Ингибиторами активации макрофагов являются цитокины 1; IL-4, 10 и 13, те. продукты Мыши с knock-out по генами (два продукта ТЫ, необходимых и достаточных для активации макрофагов) и, следовательно, с дефектной активацией макрофагов погибают от сублетальных доз таких возбудителей, как spp., spp., Vaccinia vims. |