Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
Ι дуцент IL-2 ТЫ, ThO, некоторые INF-y Лимфотоксин ТЫ некоторые Стимулирует пролиферацию стимулирует синтез цепи молекулы Дифференцировка и переключение синтеза Ig на Ингибирует пролиферацию и ференцировку Действие на различные клетки-мишени Т-лимфоциты Стимулирует пролиферацию Апоптоз (?) Апоптоз макрофаги Активация, возрастание экспрессии мнс-п Активирует; индуцирует NO-синтазу лейкоциты Стимулирует >ера- К Активация Активирует нейтрофилы другие клетки тела Ингибиция пролиферации, в числе вирусов MHC-I, мнс-п Апоптоз опухолевых клеток и фибробластов Что происходит при knock-out гена цитокина Снижены Т-клеточные реакции Возрастает к инфекциям Отсутствие лимфатических узлов; дезорганиза- ция структуры селезенки Фактор некроза опухолей некоторые некоторые и Стимулирует дифференцировку переключение на классы и Стимулирует дифференцировку и биосинтез Выживание и дифференцировка Ингибирует ровку Ингибирует активацию Ингибирует продукцию Активирует, индуцирует NO-синтазу Стимулирует дифференцировку тучных клеток Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эозинофилов Костимулятор пролиферации предшественников тучных клеток Фактор роста ранних предшественников всех ростков миелопоэза Полное отсутствие Th2 Резистент- к септическому шоку, вызванному грамотрицательными бактериями Продолжение таблицы Гранулоцит- моноцит- фактор Трансформи- рующий фактор роста (TGF-β) дуцент некоторые (Действие на различные клетки-мишени Стимулирует ровку Ингибирует пролиферацию переключает синтез иммуноглобулинов на Ингибирует пролиферацию макрофаги Активирует Ингибирует активацию лейкоциты Усиливает пролиферацию и ференцировку макрофагов и дендритных клеток Активирует другие клетки тела ? Стимулирует пролиферацию фибробластов Что происходит при knock-out гена цитокина • Смерть в возрасте около 10 нед Приведем данные о биологических эффектах в разных клет- ках-мишенях наиболее охарактеризованных цитокинов Т-лим- фоцитов (табл. 7.6). 7.3.3.1. Хемокины — специального назначения они воспаления лимфоциты и лейкоциты из циркулирующей крови невелики, состо- аминокислотных остатков. ством межклеточного матрикса, с одной и обратимо связывать свои молекулы-лиган- ды на мембране с другой. Хемокин диффундирует по матриксу, при градиент концентрации, нарастающей по к месту продукции хемокина. Нужный лейкоцит прыгает по молекулам хемокина, фиксированным на матриксе, как с кочки на кочку. ящее время идентифицировано не менее 40 особенностям химической структуры, а именно по конфигурации остатков цистеина (в однобуквенном обозначении Св конце молекулы хемокины делят минимум на групп (семейств СС — содержат два остатка цистеина подряд — содержат в том же месте два остатка цистеина, разделенных вариабельной аминокислотой (передними расположены остатки глутамина (Елей- цина (L), аргинина (R) — такие хемокины являются для нейтрофилов — содержат в том же месте два остатка цистеина, разделенных вариабельной аминокислотой передними расположены другие аминокислоты (не — такие хемокины являются аттрактант- ными для лимфоцитов С — содержит один остаток цистеина в гомологичном месте молекулы СХХХС (или СХЗС) — содержат два остатка цистеина, разделенных какими-либо 3 аминокислотными остатками 6-цистеин-СС — содержат, кроме двух остатков цистеина, еще один остаток цистеина в м положении. Приведем краткую характеристику ряда хемокинов сука- занием рецепторов для них, если они известны (табл. Рецепторы для хемокинов в последние привлекают к себе особое внимание появились факты, свидетельствующие о том, что вирус иммунодефицита человека (по крайней мере некоторые его квази-виды) пользуется некоторыми указан Таблица Семейство С 7.7. Хемокины и их рецепторы Хемокины Лимфо- тактин IL-8 ENA-78 LDGF-PBP GCP-2 PF4 Mig MlP-loi MDC TARC RANTES Хромосома, в которой локализован ген 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 10 17 17 2 9 16 ? 16 17 Клетки-мишени Т-лимфоциты, NK Нейтрофилы, базофилы, Т-лимфоциты Нейтрофилы » » » Фибробласты, нейтрофилы Нейтрофилы Фибробласты Активированные Т-лимфоциты Активированные Т-лимфоциты (ТЫ > Th2) клетки костного мозга, Т-лимфоциты, дендритные клетки Моноциты/макро- фаги > Th2, базофилы, дендритные клетки, В-лимфоци- ты, клетки костного мозга Моноциты/макро- фаги, Thl>Th2, базофилы, дендритные клетки, клетки костного мозга Т-лимфоциты памяти, мононуклеары периферической крови, дендритные клетки костного мозга Неиммунные Т-лимфоциты Дендритные клетки (?), NK, Th2 > ТЫ Макрофаги, дендритные клетки, тимоциты Перевивные линии Т-клеток Моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты памяти Рецеп- торы 9 CCR1, 5, 9 CCR1, 9 ? 3, 5 184 Продолжение таблицы Семейство 6-Цистеин (или СХЗС) Хемокины НСС-1 НСС-4 DC-CK1 МСР-2 МСР-3 МСР-4 Эотаксин 2/MPIF-2 MIP-5/ НСС-2 MPIF-1 6Ckine Хромосома, в которой локализован ген 17 17 17 17 17 17 17 ? 17 17 16 Клетки-мишени (ТЫ > Th2), базофилы, эозинофилы, дендритные клетки » Неиммунные Т-лим- Т-лимфоциты, циты, базофилы Т-лимфоциты, циты, базофилы, эозинофилы Т-лимфоциты, циты, базофилы, эозинофилы, дендритные клетки То же Эозинофилы Эозинофилы, базофилы, Т-лимфоциты Нейтрофилы (только ТСА-3), Т-лимфоциты Т-лимфоциты, циты, дендритные клетки, нейтрофилы (Моноциты, неактивные Т-лимфоциты, нейтрофилы (?) Неиммунные Т-лим- фоциты, В-лимфоци- ты, мезангиальные клетки (?) Т-лимфоциты, циты, нейтрофилы Рецеп- торы 9 CCR2, 9 CCR2, 9 CCR2, 9 CCR2, 3, 9 CCR3, 9 CCR3 CCR8 CCR1, 3 ? ? CX3CR1 Расшифруем некоторые аббревиатуры для обозначения хе- мокинов, но обращаем ваше внимание на то, что в настоящее время в литературе встречается множество синонимов. Это свидетельствует о том, что мы пока не достигли той глубины знания, которая позволяет унифицировать номенклатуру на международном уровне. MIP-1 — macrophage inflammatory — воспалительный макрофагов МСР-1 (2, 3, 4) — monocyte-chemoattractant protein-1 (2, 3, 4) — протеин-хемоаттрак- тант для (2, 3, 4); RANTES — regulated upon activation, normal Τ expressed and secreted. RANTES вырабатывается нормальными иммунными на — е сутки от начала активации лимфоцита. Кроме Т-лимфоцитов, RANTES продуцируют фибробласты и клетки эпителия покровных тканей после их стимуляции IL-1 и/или фактором некроза опухолей является хемоаттактантом для Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов ными рецепторами для проникновения в клетки человека. При всем разнообразии конкретных форм все рецепторы для хе- мокинов имеют похожую характерную третичную структуру гармошку из 7 трансмембранных слоев связывающих протеинов Рецепторы для цитокинов По структуре рецепторы для цитокинов делят на 3 семейства рецепторы для гематопоэтинов; • рецепторы для фактора некроза опухолей (TNFR); • рецепторы для хемокинов. Кроме того, некоторые вирусные белки на поверхности клеток связывают ряд цитокинов, например белки цитомега- ловируса связывают такие хемокины, как RANTES, Молекулы на поверх- клеток эндотелия связывают хемокины, например. Такое связывание не вызывает проведение сигнала "внутрь эндотелиальных клеток. Его предназначение иное на поверхности эндотелия связывает за рецепторы себе лейкоциты из потока крови, что обеспечивает их экстравазацию и попадание в очаг воспаления в ткани. Рецепторы из семейства гематопоэтиновых представляют собой гетеродимерные молекулы. Это семейство включает и уцепи рецептора для рецепторы для 4, 5, 6, 7, 9 и 15; рецептор для рецептор для эритропо- этина; рецептор для гормона роста. У рецепторов для и GM-CSF одинаковая У, 7, 9 рецептора й — высокоаффинный (связывает лиганд с состоит из 3 цепей (мол. масса 55 β (мол. масса 000, CD122) и у (мол. масса 64 000). Как гетеротример этот рецептор экспрессирован на Т-лимфоцитах памяти, некоторых В-лимфоцитах и ΝΚ; й вариант — низкоаффинный рецептор — это только одна Μ (CD25). Молекула экспрессирована на активированных Т- и В-лим- фоцитах, моноцитах. Гетеродимер связывает лиганд с Рецепторы из семейства рецепторов для TNFR представляют собой одну трансмембранную полипептидную цепь. К ним относят TNFR-I и II, молекулу CD40, Fas (CD95), CD30 и, рецептор для фактора роста нервов (Рецепторы семейства представляют собой трансмембранную 7-слойную гармошку и включают по крайней мере рецепторы для MIP-1, МСР-1 и Схема структуры рецепторов к цитокинам показана на рис Суперсемейство иммуноглобулинов I типа типа Семейство рецепторов I типа TNFR II типа, CD40; Fas, CD30, CD27; NGFR (рецептор для фактора роста нервов) р55 трицепные рецепторы Рецепторы для IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 и 15; GM-CSF; Еро (эритропоэтина); рецептор для гормона роста α-цепь р-цепь γ-цепь Семейство рецепторов для хемокинов Рецепторы для и др. 7-складчатая трансмембранная "гармошка 7.4. Структурные семейства рецепторов для цитокинов. Приведем более подробный список известных на сегодня рецепторов для хемокинов семейства СС, а также молекул, не являющихся только рецепторами для цитокинов, но способных связывать те или иные конкретные цитокины (табл. Эта информация в определенных аспектах имеет большое не только научное, но и практическое значение. Например, один из вариантов рецепторов для хемокинов CCR5 оказался значимым кофактором для проникновения в клетки. Вероятно, он не единственный. При проведении сигналов от разных рецепторов для различных цитокинов тем не менее происходят общие внутриклеточные события цитоплазматические участки рецепторов Таблица 7.ί Рецептор CCR1 CCR2 CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7 CCR8 CCR10 CMV DARC гликаны Рецепторы для семейства СС Лиганды RANTES, МСР-3, MIP-5, МСР-3, МСР-4 Эотаксин, МСР-2, МСР-3, МСР-4, MIP-5, TARS RANTES, Exodus- RANTES, МСР-4 МСР-1, RANTES, RANTES и другие хемокины семейств СС и и др. Это рецептор рецептор для хемокинов семейства СС; — протеин DARC — антиген группы крови эту же молекулу использует малярийный плазмодий для проникновения в эритроциты, DARC связывает многие хемокины не только семейства СС, но и СХС; Lkn-1 — лейкотактин; МРС — хемоаттрактант- ный протеин MPIF — миелоидный ингибиторный фактор TARS — thymus and activation regulated LARS — liver and activation regulated — макрофагальный воспалительный протеин. для цитокинов ассоциированы с киназами определенного семейства называемого Название Janus происходит от имени двуликого древнеримского бога Януса и объясняется тем, что в молекулах киназ этого семейства обязательно присутствуют два домена один является собственно ферментом — киназой (JH1, в активном центре молекулы содержатся аминокислотные остатки второй — псевдокиназ- ный домен (JH2), осуществляющий регуляторные в отношении ки- назной активности функции. Всего в молекуле Janus 7 доменов, из которых используются для обеспечения связывания с лигандами. Известно 4 члена этого семейства, близких по структуре. Их молекулярная масса составляет рот НО 000 до 140 000. Эти киназы в клетке ассоциированы с разными цепями рецепторов для цитокинов. После связывания рецептора с цитокином киназы Janus фосфорилируют внутриклеточные участки цепей рецепторов по остатку тирозина, после чего к этим участкам через могут присоединяться молекулы из семейства STAT (signal transducers and activators of transcription) — проводники сигналов и активаторы транскрипции. Затем те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина. Фосфорилированные отделяются от внутриклеточных цепей рецептора для цитокина, димеризуются (гомо- или гетеро-) и в виде димера физически перемещаются в ядро, где вступают в связь с ДНК и активируют транскрипцию. В ДНК димеры STAT находят полупалиндромные последовательности нуклеотидов и садятся на них верхом. Для того чтобы началась транскрипция с ДНК, необходимо участие еще так называемых коактиваторных протеинов, которыми могут быть, например, рецепторы для глюкокортикоидов, протеины N-Myc, СВР/рЗОО и др. Показано, что онкопроте- ин аденовирусов Е1А способен блокировать функции пример механизма повреждения иммунных функций при аденовирусных инфекциях). Описано 7 молекул 5a, 5в, кулярная масса 000 до концевые домены молекул STAT используются для их димеризации. Существуют также спиральный домен, центральный ДНК-свя- зывающий домен и С-концевой домен (он обеспечивает собственно активацию транскрипции с ДНК. В молекулах существуют консервативные остатки тирозина. Их фосфорилирование необходимо для димеризации. С-кон- цевой домен фосфорилируется по остатку серина. Ниже при описании отдельных цитокинов мы приведем ряд известных экспериментальных данных о молекулярных механизмах проведения сигналов от конкретных рецепторов для цитокинов. 7.3.3.3. Биологические свойства пар цитокин — клетка-мишень Приведем краткую феноменологическую харакеристику наиболее изученных цитокинов, но еще раз подчеркнем, что биологический эффект не является свойством цитокина, а определяется характером дифференцировки клетки-мишени носителя рецептора для данного цитокина. Напомним, что семейством называют гомологичные по структуре молекулы, синтезируемые с гомологичных по составу генов, которые когда-то произошли путем дупликаций одного предкового гена и дивергировали в в той или иной мере. Семейство цитокинов — Общность их структуры состоит в том, что полипептид формирует 4 спиральных домена. Е ров молекуле 165 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — EpoR. Клетки-продуцен- ты — клетки почки и гепатоциты. Биологический эффект: стимуляция эритропоэза. Нокаут гена Еро или гена рецептора для него приводит к гибели периоде. -Инте р лейки н - 2 ( I L - 2 ) : в молекуле 133 аминокислотных остатка, мономер CD122 189 и CD132 (у-цепь). Цепь связывает лиганд β- и уцепи обеспечивают проведение сигнала в клетке асс киназой Jakl, у-цепь у для людей с деструктивной в уцепи или в гене киназы Jak3 имеется тяжелый комбинированный иммунодефицит с полным отсутствием Т-лимфоцитов и NK и с дефектами В-лимфоцитов. Анализ нокаута соответствующих генов умы- шей показывает, что главный компонент в патогенезе иммунодефицита в данном случае — отсутствие сигналов от Клетки — продуценты IL-2: активированные Т-лимфоциты (субпопуляция В проведении сигнала от IL-2 участвуют молекулы STAT5a, 5b, 3 и 1. Они связываются с фосфорилированным остатком тирозина в рецептора. Молекула образует не только гомодимеры, но и гетеродимеры, в том числе с рецепторами для глюкокортикоидов. Таким образом, глюкокортикоиды на этом этапе развития иммунного ответа способны вызывать эффекта не иммуносупрессорный). Нокаут гена приводит к тому, что животных умирает перинатально от невыясненных пока причин, выжившие особи сильно отстают в росте, самки бесплодны и с дефектом развития молочных желез, отсутствуют, нарушена пролиферация лимфоцитов. Нокаут гена STAT3 приводит к ранней эмбриональной летальности (на е сутки развития. STAT3 участвует в проведении сигналов, кроме как от еще от IL-6 и 10. Известен и альтернативный путь проведения сигнала от рецептора для IL-2 через и фосфатидилинозитол-3-киназу, которая ассоциирована си индуцирует синтез антиапоптозных активируются сигналом от неизвестны, кроме гена рецептора для самого IL-2 (CD25). Основные биологические эффекты от сигнала IL-2 стимуляция пролиферации Т- и клеток. Нокаут гена приводит к резкому снижению пролиферации Т-лимфоцитов и досрочному апоптозу Т-лимфоцитов. приводит к недоразвитию аутоиммунных развитию тя- ф ( комбинированного иммунодефицита (за счет отсутствия сигналов от IL-7, рецептор для которого имеет туже у-цепь). ( I L - 3 ) , мультиколониестимулирую- щий фактор, костимулятор пролиферации и дифференцировки всех ранних ростков гемопоэза. В молекуле 133 аминокислотных остатка, мономер. Рецептор — ки-продуценты: Т-лимфоциты, эпителиальные клетки стромы тимуса. Нокаут гена IL-3 приводит к нечувствительности ткани костного мозга к воздействиями. На клеточном уровне нарушено развитие эозинофилов. И н тер лейки н - 4 ( I L - 4 ) : в молекуле 129 аминокислотных остатков, мономер. Рецепторы CD124 CD132 (общая у-цепь). Клетки-продуценты: Т-лимфоциты с (NK-T), Th2, тучные клетки. Цепь ре- с киназой у-цепь — с Jak3. IL-4 способен также связываться с рецептора для. Внутри клетки рецепторы для IL-4 активируют главным образом молекулы STAT6. Молекулы STAT6 и Вс1-6 обладают сродством к одними тем же последовательностям в ДНК но Вс1-6 ингибирует, a STAT6 активирует транскрипцию. Биологические эффекты иммунное отклонение дифференцировки Т-лимфоцитов в сторону Th2, активация В-лимфоцитов, переключение синтеза класса иммуноглобулинов на Ε (STAT6 индуцирует промотор. В макрофагах индуцирует биосинтез антагониста рецептора для (это единственный известный для сигнала от IL-4 тивовоспалительный эффект. Нокаут гена IL-4 или цептора, а также гена снижению биосинтеза Нокаут пертрофии Th2 и патологическому преобладанию Тп2-зависи- мых процессов иммунного воспаления. И н тер лейки н - 5 ( I L - 5 ) : в молекуле 115 аминокислотных остатка, гомодимер. Рецептор — CD125 Клетки- продуценты субпопуляция Th2 и тучные клетки. Биологические эффекты дифференцировка и активация эозинофилов. Нокаут гена IL-5 приводит к снижению уровня эозинофилов, снижению биосинтеза IgE и а также биосинтеза и Инте р лейки н - 6 ( I L - 6 ) : в молекуле 184 аминокислотных остатка, мономер. Рецепторы («-цепь), Клетки-продуценты: Т-лимфоциты, макрофаги, клетки эндотелия. Биологические эффекты локально стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. Системные эффекты стимуляция продукции печенью белков острой фазы, индукция лихорадки. Поддерживает рост клеток линии (эмбриональные стволовые клетки. Нокаут гена приводит к ингибиции системных реакций острой фазы, а также снижению биосинтеза И н тер лейки н - 7 ( I L - 7 ) : в молекуле 152 аминокислотных остатка, мономер. Рецепторы CD127, CD132 (общая у-цепь). Клетки-продуценты — строма костного мозга. Поддерживает пролиферацию пре-В- и пре-Т-лимфоцитов. Нокаут гена IL-7 приводит к существенному повреждению пролиферации ранних лимфоидных клеток-предшественников и развитию синдрома тяжелого комбинированного иммунодефицита Инте р лейки н - 9 ( I L - 9 ) : в молекуле 125 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — IL-9R (общая 132). Клетки-продуценты — Биологический эффект — усиление активности тучных клеток ( I L - 1 1 ) : в молекуле 178 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — CD130. Клетки-проду- центы — фибробласты стромы костного мозга и лимфоидных органов. Биологические эффекты синергичное поддержание гемопоэза си. Поддерживает рост клеток линии ES. (P600): в молекуле аминокислотных остатка, мономер. Рецепторы IL-13R (общая у-цепь вероятно включает еще и молекулу CD24. Клетки-продуценты — Th2. Биологические эффекты аналог — сдвигает иммунное отклонение в пользу Th2, способствует переключению биосинтеза иммуноглобулинов на ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами ингибирует дифференцировку поддерживает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. 5 ): в молекуле аминокислотных остатков, мономер. Рецепторы IL-15R (CD122), 132 — общая у-цепь. Биологические эффекты стимулирует пролиферацию Т-лим- фоцитов и NK подобно IL-2; стимулирует пролиферацию эпителия кишки (энтероцитов). Нарушение проведения сигнала с рецептора для приводит к тому, что в организме отсутствуют Гранулоцит- колон и ест им ул и р у ю щи й фактор мономер. Рецептор — Клетки-продуценты: фибробласты, моноциты. Биологический эффект — поддерживает развитие нейтрофилов в костном мозге. При генетическом нокауте — дефекты миелопоэза, нейтропения. Г рану л о ц и т - моноцит- колон и ест им ул и р у ю - щи й фактор в молекуле 127 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — CD116 Клетки-про- дуценты: макрофаги, Т-лимфоциты. Биологические эффекты: поддерживает пролиферацию и дифференцировку ростков миелопоэза и моноцитопоэза в костном мозге. При нокауте гена развивается легочный альвеолярный О н кос тати н Μ ): в молекуле 196 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — 130. Клетки-продуцен- ты Т-лимфоциты, макрофаги. Биологические эффекты стимулирует пролиферацию клеток саркомы (Kaposi's sarcoma), но ингибирует пролиферацию клеток меланомы. Поддерживает рост клеток линии ES (эмбриональные стволовые клетки»). Л ей коз- ингибирующий фактор в молекуле аминокислотных остатков, мономер. Рецепторы 130. Клетки-продуценты — фибробласты стромы костного мозга. Поддерживает рост клеток линии ES. Нокаут гена LIFR приводит к смерти животного при рождении или вскоре после него, при этом наблюдают острое истощение пула стволовых кроветворных клеток. Семейство (IFN). Известно 3 типа интерфе- ронов: IFN-α, Интерфероны были открыты как продукты инфицированных вирусами клеток млекопитающих, обладающие противовирусным действием Interfere with — мешать (репликации вирусов. Хотя интерфероны (все три типа) имеют одно родовое название, между ними есть существенные различия по ряду признаков — единственный, который называют еще иммунным интерфероном, так как именно и только его продуцируют иммунные Т-лимфоциты — субпопуляции ЦТЛ и. IFN-y, продукт единственного структурного гена, поли- пептид из 143 остатков аминокислот, мономер. Рецептор для, мембранная молекула 119, состоит из аи пей. Внутри клетки ассоциирована с Jakl, с Jak2. Jakl фосфорилирует тирозин в участке с последовательностью, после чего фосфотирозин связывает, в молекуле которого Jakl фосфорилирует тирозин-701 и серин. Мыши с нокаутом гена STAT1 не отвечают на. Описаны люди с мутациями в генах обеих цепей рецептора для IFN-y, клинически у них наблюдается иммунодефицит со снижением резистентности к внутриклеточным бактериальным инфекциям. IFN-y индуцирует также экспрессию супрессорной молекулы У мышей с нокаутом гена наблюдают хроническую активацию задержку роста, анемию, лимфопению, повышенный апоптоз лимфоцитов и летальный исход через несколько недель после рождения. Главные биологические эффекты IFN-y следующие является самым сильным активатором макрофагов. Именно посредством цитокина IFN-y, ЦТЛ и нанимают макрофаги для выполнения деструктивных функций в отношении тканей, поврежденных антигеном в очаге воспаления. В деструкцию вовлекаются и прилегающие клетки окружающих тканей. Активированные макрофаги выделяют кислородные радикалы, радикал окиси азота, гидролитические ферменты, которые, пытаясь разрушить патоген, травмируют и собственные клетки. Очаги ТЫ — макрофаг»-опосредованного воспаления в коже и есть то, что называют исторически оставшимся в употреблении термином «гиперчувстви- замедленного типа (ГЗТ). Мы подробнее опишем ГЗТ в разделе об эффекторных механизмах иммунного ответа - 544 193 • активирует также NK к осуществлению ими цитолиза клеток-мишеней; • индуцирует экспрессию на клетках белков MHC-I и МНС-П, тем самым способствуя представлению антигенов (в том числе и вирусных) для Т-лимфоцитов, следовательно, способствуя прогрессивному развитию противовирусного иммунного ответа IFN-y, продуцируемый ЦТЛ, вносит свой вклад в противовирусное действие ЦТЛ; • является локальным кофактором в направлении дифференцировки клеток в ТЫ участвует в переключении биосинтеза имму- ноглобулинов. При нокауте гена IFN-y или рецептора для наблюда- сниженную резистентность инфекциям, особенно микобактериальным, а также к неко- что IFN-y индуцирует по крайней мере такие гены, как гены интерферонов и β, хемокина молекулы адгезии ICAM-1, NO-синтазы (iNOS), MHC-I, Fas, FasL и каспаз. Внутри клетки сигнал от рецептора для IFN-y проводят молекулы В некоторых опухолевых клетках не находят молекул Нокаут гена и особенно двойной нокаут генов STATl/p53 приводят к бурному развитию у мышей опухолей. Это наблюдается и при нокауте генов цепей рецептора для Есть экспериментальные наблюдения, показывающие, что ' IFN-y процессы ангиогенеза опухолевой ткани α — это семейство из близкородственных полипептидов, состоящих из 166 аминокислотных остатков (мол. масса 18 000), мономеры. Рецептор для них один — 118. IFN-α продуцируют лейкоциты, поэтому его(их) еще называют лейкоцитарным интерфероном Ν -β продуцируют фибробласты, поэтому его называют интерфероном IFN-β — продукт одного гена, также состоит из 166 остатков аминокислот, мономер. Рецептор -Биологические свойства IFN-α и β, насколько они известны, одинаковы, поэтому мы опишем их вместе. По совокупности эти интерфероны проявляют противовирусное действие и усиливают экспрессию молекул Естественным индуктором биосинтеза IFN-α и β являются РНК которых в норме не бывает в эукари- отических клетках, но которые являются характерным продуктом в жизненном цикле многих вирусов. При нокауте гена IFN-α наблюдают снижение противовирусной резистентности организма Рецептор для IFN-α и β, как и все рецепторы для цито- кинов, связан внутри клетки с тирозинкиназами семейства, которые фосфорилируют и тем самым активируют белки (это активаторы транскрипции с определенных генов и β индуцируют транскрипцию с генов, продукты которых способны подавлять репликацию вирусов и редуп- ликацию собственной ДНК клетки и, следовательно, пролиферацию клеток. На этом основано применение интерферо- нов при онкологических заболеваниях в тех случаях, когда на опухолевых клетках экспрессированы рецепторы для интерфе- Один из известных антипролиферативных механизмов действия интерферонов заключается в индукции ими синтеза особого фермента — олигоаденилатсинтетазы, которая поли- меризует АТФ в олигомеры, тогда как в нормальных природных нуклеиновых кислотах нуклеотиды связаны по Аномальные 2'-5'-олигонуклеотиды активируют эндорибонуклеазы, которые расщепляют РНК, в том числе вирусную. Еще один известный белок, индуцируемый и β — серин/треонинкиназа (Р. Эта киназа избирательно фос- форилирует и тем самым некий фактор инициирующий синтез белков в эукариотических клетках, в результате чего тормозится трансляция белков, что препятствует в том числе и репликации вирусов в клетке и β индуцируют экспрессию молекул MHC-I (ноне МНС-П в отличие от а также протеинов ТАР (транспортеров пептидов-антигенов) и компонентов протеа- сом и 7, что способствует распознаванию вирусинфи- цированных клеток (ЦТЛ). IFN-α и активируют ΝΚ к лизису вирусинфицированных клеток. Повышение экспрессии MHC-I на неинфицированных клетках способствует их защите от киллерной атаки ΝΚ. |