Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
Иммунологически привилегированные места в организме.фоцитами, не подтвердилось антигены тканей из привилегированных мест покидают их, но действительно не совсем так, как из всех остальных мест в организме во-первых, минуя классический лимфатический дренаж во-вторых, есть особенность барьеров (причем, вероятно, со стороны не соединительнотканных структура функциональной паренхимы, отграничивающих иммунологически привилегированные места, состоящая в том, что их клетки продуцируют имму- носупрессорные цитокины, а именно и/или экспрес- сируют много лиганда, убивающего приблизившийся лим- фоцит. С клинической точки зрения существенно, что именно ткани из иммунологически привилегированных мест статистически чаще прочих становятся объектом аутоиммунного повреждения, например, демиелинизирующие заболевания мозга, включая рассеянный склероз, или симпатическая офтальмия. Что касается рассеянного склероза, при котором антигеном для аутоиммунной атаки является основный протеин миелина (МБР — myelin basic protein), то определенную информацию о его патогенезе позволили получить опыты на мышах, трансгенных TCR, который специфичен кВ организме таких мышей все Т-лимфоциты специфичны к присутствуют в нормальных количествах, но мыши в спокойном состоянии не болеют. Однако если таких мышей проиммунизировать искусственно МБР с адъюван- том, то у них быстро разовьется полная клиническая картина энцефаломиелита (модель рассеянного склероза на грызунах. Это говорит о том, что к антигенам из привилегированных мест (в данном случае мозга) не устанавливается иммунологическая толерантность ни по механизму клона, ни по механизму анергии лимфоцитов. Поскольку основной вывод из этих экспериментов состоит в том, что если неим- мунные лимфоциты в норме не активируются к иммунному ответу на антигены из привилегированных мест, то иммунные лимфоциты легко проникают в эти места и реализуют эффекторный иммунный ответ с альтерацией тканей. Столь же показательна симпатическая офтальмия (sympa- thetic ophthalmia). Это редкое аутоиммунное заболевание глаз: если травмируется один глаз, тов результате может произойти иммунизация лимфоцитов против тканей глаза. Если это происходит, то от аутоиммунной атаки страдает не только ранее травмированный глаз, но и оба глаза одинаково. Наиболее защищенным от иммунной атаки семи-аллоген- ным трансплантатом является плод в матке беременной женщины. Хотя по иммунологии беременности выполнено много работ, цельного представления об этом нет. Особого «интеллектуального» беспокойства эта проблема не вызывает потому, что в отличие от антропогенных трансплантаций беременность природное явление и, следовательно, тут заведомо все устроено правильно Беременность совсем не аналогична искусственным пересадкам органов органы помещают непосредственно во внутреннюю среду организма, а плод отделен от матери плацентой обладающей уникальными свойствами на синцитиотрофобласте не экспрессированы классические молекулы МНС; экспрессированы неполиморфные неклассические молекулы МНС, которые, возможно, необходимы для удержания в правильном режиме работы большого числа матери. Клетки плаценты продуцируют несколько высокоактивных иммуносупрессорных цитокинов (TGF-β, IL-4). Если в эксперименте беременной самке вводить и IL-12 (индукторы дифференцировки ТЫ), то наступает резорбция плода. Кроме того, ив организме беременной женщины наступают существенные физиологические сдвиги. Например, в опытах на мышах можно наблюдать, что вовремя беременности самка не отторгает кожный лоскут отца своих эмбрионов, но после родов отторгнет его обязательно. Иммунная система и опухоли В х годах Ф.Бернет выдвинул гипотезу ком надзоре (immune surveillance) применительно к опухолям. Эта теоретически привлекательная гипотеза, однако, за прошедшие годы не нашла твердой фактической опоры нив клинике, нив эксперименте. Злокачественные опухоли весьма распространенные заболевания (нам месте после инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний среди причин досрочной смерти человека. Поэтому существует огромный практический материал, показывающий, что иммунологический опухолям далеко не всегда которых нет лимфоцитов (те. совсем нет системы частота возникновения опухолей практически такая как у мышей с иммунной системой. Аналогично' происходит и у людей с врожденными иммуно- дефицитами. Если у них и встречаются какие-либо опухоли чаще, чем в среднем по популяции, то это вирусиндуциро- ванные опухоли, те. по сути инфекции трансформирующими вирусами. Инфекции — действительно основной природный предмет иммунологического надзора. Пример такого заболевания с синдромом иммунодефицита как атаксия-телеангиэкта- зия, при котором действительно повышена частота новообразований у пациентов, не является свидетельством существования иммунологического надзора за опухолями. Исследование молекулярного патогенеза этой нозологии показало, что при ней имеется мутация в определенном гене, названном ATM. ген кодирует фермент, по структуре гомологичный прямое отношение к тек пролиферации клеток, а также к рекомбинации ДНК. Это и объясняет повышенную частоту клеточных трансформаций при атак- Опухоли настолько гетерогенны по этиологии и конкретным свойствам, что можно сказать они индивидуальны как сам пациент, или даже более, чем пациент. Экспериментальная иммунология более 100 лет работает с опухолями. За эти годы идентифицированы единицы так называемых опухоль- специфичных трансплантационных антигенов или антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой и иммунный ответ на которые может закончиться отторжением опухоли (табл. 7.14). Наиболее охарактеризованные из этих антигенов антигены меланомы итак называемый обнаруживаемый на клетках рака молочной железы и поджелудочной железы. Опухоль развивается из своих клеток и с самого начала во внутренней среде поэтому понятно, что иммунному ответу далеко да и условий для доиммунного воспаления нет. Немногие известные опухольас- социированные антигены представляют из себя следующее вирусные антигены (тогда это злокачественная вирусная инфекция эмбриональные антигены нормальные клеточные белки, нов состоянии оверэкс- прессии (over-expression), те. в нормальных клетках экспрессия таких белков минимальна, но при опухолевом перерождении клетки белки начинают экспрессировать- ся в больших количествах, достаточных для того, чтобы быть распознанными Т-лимфоцитами. • продукты мутантных онкогенов или проапоптозных бел- ков. Как мы помним, неиммунному лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, недостаточно только связать свой антиген в комплексе с молекулами МНС на той или иной клетке. Нужны еще все необходимые и достаточные молекулы костиму- ляции. Если представляющих клеток, то этих молекул наследует антиген- представляющие клетки не процессируют ные Обычно Иногда в культуре опухолевых клеток сильную иммуносупрессорную активность. Один из таких цитоки- 8-544 225 Таблица Антигены опухолей, распознаваемые иммунной системой Тип антигена Название Характеристика Тип опухолей, на которых такие антигены могут быть экспрессированы Эмбриональные Белки с нарушенной посттранскрип- ционной модификацией Белки тканеспеци- фичной дифференцировки Мутантный онко- ген Мутантный про- апоптозный белок опухолевого роста) Fusion-протеин Белки онковирусов MAGE-1, MAGE-3 Тиро- зиназа Ras Р53 HPV типа 16 (протеины Е6, Е7) Нормальный протеин тестикул Недостаточно гли- козилированный муцин Фермент синтеза меланина Белок клона фоцитов ГТФ-связываю- щий белок, участвующий в проведении сигнала внутрь клетки Регулятор мито- тического цикла Гибридный белок с активностью ти- розинфосфатазы Продукты вирусных генов Меланома; рак молочной железы; глиома Рак молочной железы рак поджелудочной железы Меланома В-клеточные лим- фомы Многие опухоли Опухоли легких, молочной железы, желудочно- кишечного тракта, мозга, ных тканей Продуцируется при транслокации t(9; 22) (филадельфийская хромосома) при хроническом миело- лейкозе Рак шейки матки нов известен — это TGF-β. Другие охарактеризованы пока недостаточно антигенам как таковые в большинстве случаев не Напротив, они вызывают модуляцию антигенов с поверхности клеток Однако серьезные разработки ведутся по получению так называемых иммунотоксинов — ковалентных конъюгатов опу- антител с ядами. Понятие иммунотерапии опухолей учитывая вышесказанное, в большинстве случаев проблематично (если опухоль не объект "для иммунного распознавания. Тем не менее до стадии клинических испытаний в настоящее время доведен ряд предложений по иммунотерапии опухолей. Например, у больного при хирургическом удалении опухоли берут его опухолевые клетки. In vitro в них трансфицируют гены костиму- ляторных молекул — В и/или GM-CSF — и вводят опять больному. Таким образом опухолевым клеткам пытаются привнести свойства профессиональных антигенпредставляющих клеток в расчете на то, что в организме в таком случае может индукция противоопухолевого иммунного ответа локально стимулирует лейкоциты общевоспа- лительного назначения. Что касается методик типа LAK (лимфокинактивированные киллеры, то публикации на эту тему в последние годы практически прекратились в связи со статистически незначимыми результатами. Суть методик такого рода иммунотерапии состоит в что лимфоциты больного in vitro стимулируют большими дозами IL-2 или смеси цитокинов из каких-либо культуральных супернатантов с добавлением клеток или без клеток собственной опухоли (или препаратов антигенов из них. После такой стимуляции in vitro возвращают внутривенно больному. Если после этого наблюдают ремиссию опухоли, то практическая показывает, что частота ремиссии не коррелирует с Весьма существенны успехи химиотерапии опухолей. Возможно, есть перспективы у генетической терапии в плане активизации проапоптозных генов избирательно клетках " " 'Глава 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) антиген рецепторы — TCR на поверхности Т-лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный антиген к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления антигена до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, ЖКТ) (табл. 8.1). 8* 227 Таблица Взаимосвязи факторов лимфоцитарного иммунитета с лейкоцитами — исполнителями деструкции антигенов Факторы лимфоцитарного иммунитета механизмы, опо- средующие взаимодействие лимфоцитов с лейкоцитами исполнителями деструкции Клетки крови исполнители деструкции Механизмы деструкции антигенов и собственных клеток и межклеточного матрикса, с которыми антигены связаны Иммуноглобу- лины (антите- — про В-лим- фоцитов АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ IgM (а также ив составе иммунных комплексов фиксируют компоненты компле- мента и для которых есть рецепторы на эритроцитах (Эритроциты связывают иммунные комплексы и несут их на себе в печень и селезенку На фагоцитах нейтрофилах и макрофагах есть рецепторы, которые связывают иммунные комплексы Наесть- которые связывают, связавшие в свою очередь антигены на поверхности инфицированных клеток Высокоаффин- ные рецепторы для IgE — Эритроциты (как аффинный сорбент) и макрофаги печении селезенки Фагоциты нейтрофилы и макрофаги NK Дендритные клетки в покровных Макрофаги сину- соидов печении селезенки фагоци- тируют эритроциты с иммунными комплексами на поверхности или отдельно иммунные комплексы и расщепляют их Фагоциты поглощают и расщепляют иммунные комплексы убивают клет- ку-мишень, индуцируя в ней апоп- тоз. Мишень для антитела (АЗКЦТ) Через дендритные клетки «улавливают» в Продолжение таблицы Факторы лим- иммунитета Молекулярные механизмы, опо- средующие взаимодействие лимфоцитов с лейкоцитами исполнителями деструкции Клетки крови исполнители деструкции Механизмы деструкции антигенов и собственных клеток и межклеточного матрикса, с которыми антигены связаны есть на дендритных клетках Высокоаффин- ные рецепторы для - — есть на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках Низкоаффинные рецепторы для - - есть на эозинофилах тканях Тучные клетки в покровных тканях и сосудистых руслах. Базофилы в крови Эозинофилы покровных тканях малые количества антигенов (в том числе и растворимых, чем обеспечивают ность инициировать иммунный ответ на них Связывание через высокоаффинные рецепторы для IgE — — антигена приводит к дегрануляции ва- зоактивных медиаторов из тучных клеток и базофилов, что обеспечивает быстрое развитие сосудистых реакций (расширение сосудов, экссудация сыворотки) в тканях или системно и миоконстриктор- ных реакций (спазмы бронхов и ЖКТ) Эозинофилы связывают концы, уже связавшие свой антиген. Типичные природные инициаторы гельминты. Эози- нофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать бел Продолжение таблицы Факторы лим- иммунитета Молекулярные механизмы, опо- средующие взаимодействие лимфоцитов с лейкоцитами исполнителями деструкции Клетки крови исполнители деструкции Механизмы деструкции антигенов и собственных клеток и межклеточного матрикса, с которыми антигены связаны IgA Субпопуляции Т-лимФоцитов ЦТЛ ковые токсины (ЕСР и др, которые убивают гельминта опосредованная АЗКЦТ) Димеры IgA пытаются перехватить антигены еще во внешней среде и не дать им всо- во внутреннюю среду Специальные рецепторы для секреторные компоненты) есть на энтероцитах и эпителиальных клетках других связывают мономеры из крови, димеризуют их и экскретиру- ют их в просвет органа в виде димеров Низкоаффинные Эозинофилы Эозинофилы свя- рецепторы для зывают концы — — IgA, уже связав- есть на эозино- шие свой филах Эозинофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать белковые (ЕСР и др, которые убивают гельминта опосредованная АЗКЦТ) АНТИТЕЛОНЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ 1. Сами непосредственно связывают антигены на поверхности Гибель клеток-ми- шеней помеха- низму индуцированного апоптоза 230 Продолжение таблицы Факторы фоцитарного иммунитета Молекулярные механизмы, опо- средующие взаимодействие лимфоцитов с лейкоцитами исполнителями деструкции Клетки крови исполнители деструкции Механизмы деструкции антигенов и собственных клеток и межклеточного матрикса, с которыми антигены связаны клеток своего организма (вес- тественных условиях вирус- клеток) и убивают эти клетки. Продуцируют в числе Продуцируют токины, в числе Продуцируют токины, в числе: IL-4 Макрофаги. NK Макрофаги В-лимфоци- 1. IFN-y сам по себе ингибирует репликацию ДНК, в том числе вирусной активирует макрофаги, чем способствует реакции активирует к противовирусной атаке. IFN-y является кофактором, способствующим, активированные- у, интенсивно продуцируют и секретируют активные формы кислорода, радикал, протеа- которые создают локально воспаления, называемый ГЗТ Переключает синтез иммуноглобулинов на и Продолжение таблицы Факторы лимфоцитарного иммунитета Молекулярные механизмы, опо- средующие взаимодействие лимфоцитов с лейкоцитами исполнителями деструкции IL-5 IL-10 Клетки крови исполнители деструкции Эозинофилы Макрофаги Механизмы деструкции антигенов и собственных клеток и межклеточного матрикса, с которыми антигены связаны со всеми вытекающими последствиями эозинофилопоэз в костном мозге и активирует эозинофилы в периферических тканях Ингибирует функ- макрофагов В соответствии с двумя типами рецепторов есть и два типа эффекторных механизмов антителозависимые; • Выработка антител тоже зависит отв этом смысле почти все иммунные реакции (кроме биосинтеза антител В-лимфоцитами в ответ на тимус- независимые антигены го типа) можно рассматривать как Т-лимфоцитзависимые. Нона стадии реализации именно эф- фекторных механизмов иммунитета разделение их на «анти- телозависимые» и «Т-лимфоцитзависимые, но антителонеза- висимые» помогает проще понять конкретные иммунные реакции и процессы. «По старинке антителозависимые иммунные реакции называют гуморальным иммунитетом клеточным иммунитетом. Деструкцию патогена, те. собственно то, что и называют эффекторной фазой иммунного ответа, надо осуществлять в тех местах в организме, где он находится — в тканях. Зрелые неиммунные лимфоциты тропны к периферическим лимфо- идным органами тканями именно и только туда они мигрируют по завершении лимфопоэза. Но иммунные лимфоциты имеют уже совсем иные свойства миграции они нужны в разных тканях организма, куда проник патоген. Поэтому на мембране иммунных лимфоцитов есть специальные рецепторы, узнающие эндотелий в очагах поражения (воспаления). Там иммунные Т-лимфоциты останавливаются, претерпевают экстравазацию и достигают мест локализации поврежденных патогеном клеток и межклеточного матрикса. Сюда же цито- кины иммунных Т-лимфоцитов (RANTES и др) привлекают из кровотока лейкоциты, которые и будут исполнителями деструкции патогена. Схема экстравазации лимфоцитов и лейкоцитов показана на рис. 7.3. 8.1. механизмы защиты от патогена Таких механизмов по крайней мере 6: • нейтрализация антителами патогенных свойств антигена самим фактом связывания в комплекс элиминация и деструкция комплексов ло фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами деструкция комплексов активированной системой комплемента; • антителозависимая клеточная цитотоксичность ΝΚ и эозинофилов сосудистые и гладкомышечные контрактильные реакции, инициируемые комплексом с «наймом» тучных клеток и базофилов реликтовые свойства антител (собственная протеазная или нуклеазная активность антител). Сам по себе факт связывания патогена антителом является защитным по крайней мере в двух случаях если патоген — сильный яд, антитело при связывании нейтрализует токсичность если патоген инфекционен (вирус, прион, бактерия, а антитело, связав его, препятствует инфекции патогена в клетки тела. Но ив этих случаях, а тем более во всех остальных, образование макромолекулярного комплекса это еще не конец защитной реакции, так как организм не умеет свободно выводить во внешнюю среду из внутренней макро- молекулярные комплексы. Их необходимо расщепить до мелких метаболитов. Для этого антитела в составе комплексов умеют фиксировать компоненты компле- мента и активировать его при этом (IgM>IgG3>IgGl). Комплексы комплемента в свою очередь фиксируются на эритроцитах рецепторами для компонентов комплемента, и эритроциты уносят такие комплексы в синусоиды селезенки и печени, где их фагоцитируют и расщепят макрофаги. Кроме того, комплексы с антителами и IgG3 прямо через соответствующий на макрофагах и на нейтрофилах будут связаны и фагоцити- рованы и внутри фагоцитов расщеплены до мелких метаболитов. рецепторы (FcR) — это мембранные молекулы, чески связывающие иммуноглобулины за их Fc-фрагменты. Это третий тип иммунорецепторов — плюс к TCR и — потому, что пусть через посредство антитела, но клетка — носитель FcR способна связать антиген и прореагировать в ответ на антиген. FcR есть как на лимфоцитах, таки на всех известных лейкоцитах, и FcR та молекулярная материя, посредством которой факторы лимфоцитарного иммунитета (антитела) нанимают лейкоциты на деструкцию и элиминацию распознанного антителами ан- тигена. Рассмотрим номенклатуру FcR. Аббревиатура обычно содержит или 5 компонентов Fc — (у ε, μ) — (I, II, III) — (А, В) — (1, 2, 3, ...). «Fc» означает, что лиганд для связывания — константный фрагмент (хвост) молекулы иммуноглобулина. Греческая буква обозначает связываемый тип тяжелой цепи, те. изотип иммуноглобулина. Каждый FcR специализирован по какому-то одному изотипу тяжелой цепи молекулы иммуноглобулинов. Римская цифра I, II или обозначает тип рецептора, типы различаются по аффинности связи с лигандом. «I» обозначает рецепторы, способные связывать свободные антитела а не уже комплексы Такие рецепторы известны только для По этой причине еще довоенные физиологи называли реагины (тогда эти антитела еще небыли идентифицированы как иммуноглобулины класса Е гомоцитотропнъши антителами. И и «III» обозначают низкоаффинные рецепторы. Это в свою очередь значит, что такие рецепторы не связывают свободные молекулы иммуноглобулинов, но связывают только комплексы за фрагмент иммуноглобулина. Заглавная латинская буква А, В, С обозначает тот или иной функциональный вариант FcR. Мы уже писали в разделе об активации лимфоцитов (6.2.3), что последствия связывания разных FcR с лигандами различные — активация или ингибиция функций определенной клетки. Арабская цифра или иные обозначения после латинской заглавной буквы обозначают генетическую изоформу конкретной молекулы либо существует более одного гомологичного гена, либо имеет место альтернативный сплайсинг первичного крипта РНК). В табл. 8.2 приведена характеристика известных типов FcR. 234 |