Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
крупных сосудов артериит —10 мг/сут. Кортикостероиды обычно принимают около лет, после чего возможна ремиссия в течение нескольких лет. Только в случае неэффективности стероидов назначают аза- тиоприн или циклофосфамид или подбирают иммунодепрессанты Артериит (Takayasu) встречается у молодых людей в возрасте, у женщин на порядок чаще, чему мужчин, преобладает в странах Азии (особенно в Японии). К лини ческа яка рт и на. Выделяют 3 клинические стадии Первая преходящая, саморазрешается за несколько недель. Симптомы гриппоподобны: лихорадка, слабость, тошнота, головная боль, ночные поты, потеря массы, миалгии, артрал- гии. Вторая атака имеет признаки васкулита крупных артерий (подключичных, сонных, почечных, ниспадающей дуги аорты, мезентериальных, легочных и подвздошных артерий, но также саморазрешается, после чего наступает бессимптомный период налет. Третья атака у большинства больных заканчивается вазоокклюзией. ставят по клиническим данным, подтверждают на третьей стадии ангиографией Сначала применяют кортикостероиды, при их неэффективности — иммунодепрессанты. Болезнь Кавасаки (Kawasaki) чаще встречается у детей с частотой 60—200 на 100 000 населения. К лини ческа яка рт и на. Развивается как острое феб- рильное мультисистемное заболевание впервые дней высокая температура тела и лимфаденопатия на шее. Через 2— 4 нед присоединяются симптомы системного васкулита и миокардита (похоже на polyarteritis nodosa). С й пою неделю симптомы васкулита стихают, но появляются симптомы фиброза. В течение времени вплоть до последующих 4 лет происходят процессы образования аневризм, рубцов и организации тромбов. Примерно у 25 % пациентов развиваются аневризмы коронарных артерий. Летальный исход возможен на любой стадии заболевания нетрадиционно эффективны препараты донорских иммуноглобулинов. Механизм их действия точно неизвестен. Весьма вероятна инфекционная природа заболевания. Болезнь Бехчета (Behcet) — мультисистемный васкулит, для которого характерны рекуррентные ульцеративные процессы в полости рта и половых органах, также возможны кожный васкулит, воспаление синовиальных оболочек, уве- ит, менингоэнцефалит. Заболевание ассоциировано с В51. 331 Болезнь Острый увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока) (болезнь Бехтерева) Синдром (Goodpasture) Рассеянный склероз Болезнь Грейвса (Graves) Myasthenia Системная красная волчанка Инсулинзависимый сахарный диабет Ревматоидный артрит Пузырчатка вульгарная Тиреоидит Хашимото (Hashimoto) HLA-аллель В27 » DR3 » » DR3, Риск заболевания 88 5 4 2 6 3 4 14 Соотношение женщин и мужчин 1:3 1:1 10:1 4:1 1:1 15:1 1:1 3:1 1:1 4:1 можно поставить только по клиническим признакам. Специфических лабораторных тестов нет нестандартное колхицин (0,6 мг 2—3 раза вдень, дапсон и нестероидные противовоспалительные средства. На стероиды и иммунодепрессанты ответ не всегда есть, при необходимости иммунодепрессанты подбирают. В заключение приведем известные ассоциации аутоиммунных болезней с МНС и распределение по полу (табл. Глава 14. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ. Определение терминов Термин аллергия в 1906 г. ввел австрийский педиатр К.Пир- ке (Clemens Von Pirquet) для обозначения состояний необычно повышенной реактивности у детей, которые он наблюдал иногда при инфекционных болезнях или при сывороточной болезни — другой, иной, не такой как все. Синоним аллергии реакции гиперчувствительности. Острое и сильно выраженное проявление гиперчувствительности называют еще анафилаксией (anaphylaxis как противоположность prophylaxis). 332 Суть аллергических реакций, позволяющая отличать их от других реакций, заключается в том, что они в принципе не защитные, так как развиваются равно как на биологически безопасные воздействия, таки на опасные, те. факт опасности воздействия не имеет никакого значения. Поэтому аллергия всегда патология, защитного смысла в ней нет. Механизмы развития аллергических реакций — те же (но только с элементом патологии иммунные и доиммун- ные механизмы резистентности млекопитающих к воздействиям факторов внешней среды. При аллергии человек может смертельно задохнуться в ответ на попадание на его барьерные ткани минимальных количеств пыльцы березы или от запаха рыбы и др. В 1930 г. Р.Кук классифицировал реакции гиперчувствитель- ности на немедленные (развиваются в пределах 30 мин от момента воздействия) и замедленные (развиваются спустя 24— 48 ч или позже после воздействия Немедленные реакции — это гладкомышечные и сосудистые реакции спазмы мускулатуры бронхов и желудочно-кишечного тракта, расширение сосудов, падение давления крови в сосудах, повышение проницаемости сосудистых стенок, выпот сыворотки или плазмы в ткани, увеличение секреции слизи на слизистые оболочки. Эти процессы вызваны дружным выбросом в участок тканей (местный процесс) или в кровь (системный процесс) биологически активных медиаторов из гранул тучных клеток и базофилов, что называют активацией и тучных клеток и базофилов. В главе 8 приведены перечень и характеристика свойств медиаторов тучных напомним: медиаторов 4 группы ны (гистамин (лейкотриены, простагландины, химаза, сипептидаза, катепсин IL-4, -13, -5, GM-CSF). На тучных есть несколько видов — рецепторов для фрагментов иммуноглобулинов. Среди них имеются рецепторы, через которые клетки активируются, и рецепторы, через которые активация клеток подавляется. Активирующий иммунорецептор — рецептор для свободные — связывание этого рецептора че- дегрануляцию тучных ф есть и другие факторы, способные вызвать дегра- нуляцию безучастия и антигенов. Сточки зрения той иммунологии, дегрануляция тучных клеток по любому механизму удовлетворяет понятию аллергия, если порог дражения у конкретного человека много ниже, чему большинства людей. Нов классической аллергологии антигенза- висимую дегрануляцию тучных клеток и базофилов и патофизиологические последствия этого принято называть истинной аллергией а антигеннезависимую дегрануляцию с теми же патофизиологическими последствиями псевдоаллергией. Будем придерживаться этого деления. Есть еще один термин, который следует определить без разночтений — это аллергия. Факторы, приводящие к дегрануляции тучных клеток и базофилов, приведены в табл. Хотя в некоторых контекстах термины аллерген и антиген синонимы по сути, следует иметь ввиду, что на практике любой аллерген — это антиген, ноне наоборот не всякий антиген — аллерген Это означает, что аллергены отличаются некими особыми физическими и химическими свойствами, а также особенностями поступления в организм, те. аллергены как бы подмножество во множестве антигенов вообще. Если аллергены — белки, то чаще всего это ферменты протеазы. Аллергены имеют относительно невысокую молекулярную массу, способны сорбироваться или агрегировать 14.1. Факторы активации и дегрануляции тучных клеток и базофилов При истинной аллергии При псевдоаллергиях Перекрестная сшивка антигеном. Перекрестная сшивка лами к этому рецептору. Перекрестная сшивка FcyRIII агрегированными. Субстанция Ρ 4. Продукты деградации коллагена Хемокины (IL-8, RANTES) 6. Цитокины GM-GSF) 7. Продукты активированного комплемен- та — анафилотоксины — С5а, СЗа 8. Лекарственные препараты (опиаты, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, цитостатики, ра- диоконтрастные вещества. Физические факторы (физические нагрузки, переохлаждение, инсоляция ся в мелкие частицы ив таком виде проникать (диффундировать) в слизистые секреты и покровные ткани без видимого травмирования покровных тканей При этом аллергены хорошо растворимы и легко элюируются в жидкие среды организма. Аллергены отличаются химической стабильностью in не метаболизируются, по крайней мере быстро. Если аллергены не белки, то их отличает способность вступать в химические соединения с собственными белками организма. Аллерген проявляет свое действие в крайне малых дозах, например патогенно значимая суммарная доза аллергенов амброзии может составлять всего 1 мкг за год Аллергены Перечислим группы веществ на которые у людей чаще, чем на другие вещества, развиваются аллергические реакции Белки. Пищевые компоненты (яйца, молоко, орехи, ракообразные, моллюски, бобовые) Яды пчел, ос Компоненты вакцин (кори, гриппа, столбнячного ток- соида) Гормоны (инсулин, АКТГ, ТСГ) Сыворотки и препараты крови Ферментные препараты (стрептокиназа, химопапаин) Латекс (хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки, презервативы и др.) Белковые компоненты клещей домашней пыли, пыльцы трави деревьев, выделений животных я Антибиотики (пенициллин, цефалоспорин) Миорелаксанты Витамины (тиамин и др.) Цитостатики (цис-платина, циклофосфамид, цитозин арабинозид) Опиаты и Полисахариды. Декстран Декстран-железо Полигелин 14.3. Замедленные реакции гаперчувствителыюети Замедленные реакции гиперчувствительности — это иммунное воспаление по любому другому эффекторному механизму, кроме клетки или базофилы [ГЗТ 335 макрофаги ЦТЛ АЗКЦТ и др (II, III и IV типы по Джелу и Кумбсу), при котором интенсивность воспалительного и деструктивного процесса неадекватна биологической опасности и дозе аллергена. Замедленность означает, что патологический процесс развивается в течение от суток до нескольких десятков суток после попадания аллергена в организм. Эпидемиология аллергических болезней Как любой иммунный ответ, аллергический иммунный ответ это взаимодействие внешнего аллергена и внутренних факторов организма. Ни у кого не вызывает сомнений объективная статистика во всемирном масштабе, показывающая необыкновенно большое возрастание частоты встречаемости аллергических болезней во второй половине XX в. по сравнению с первой половиной и предыдущими периодами. В западных странах количество больных аллергиями в настоящее время составляет в среднем 20 % всего населения, местами до 40—50 %. Существенно меньше таких больных (единицы процентов) в сообществах, ведущих более «первобытный» образ жизни. Такая быстрая динамика прироста числа больных аллергиями определенно свидетельствует, что в этиологии аллергий имеет значение не генетическая предрасположенность как таковая, а быстро нарастающее несоответствие физиологической нормы реакции биологического вида Homo sapiens факторам внешней среды, очевидно антропогенным. Причем проблема не только в загрязнениях окружающей среды неоантигенами. Для современных больных аллергией вполне аллергенны пыльца березы, тимофеевки, эпителий кошки их не отнесешь к экологически новым. Проблемы образа жизни современных людей (особенно в городах) глубоки и многофакторны. Достоверная научная эпидемиология аллергических болезней четко показывает, что людям как обществу, чтобы меньше болеть необходимо не столько делать новые лекарства (а перед этим наживать новые болезни), сколько познать законы своего существования в согласии с природой и следовать им, а не нарушать с безумными массовым упорством. Недавние исследования по эпидемиологии аллергических болезней в сочетании с исследованиями в области молекулярной иммунологии дали довольно неожиданные результаты. Например, получены данные о закономерностях индукции ответа в виде синтеза на гельминтные инфекции. Концентрация IgE в крови на пике ответа в среднем едва достигает 30 мкг/мл, что на порядок с лишним центрации самого малочисленного из субклассов G его концентрации в мкг/мл).* Но относительно исходных фоновых концентраций прирост составляет не менее двух порядков (а то и три, что значительно больше, чем для любого из субклассов G. Самое интересное, что природное место в крови более 99 % IgE декретирует в кишки. ства известных вдвдзий., Зоологам позвоночных животных гельмин- тные инфекции являются самым сильнодействующим внешним фактором, контролирующим численность и ареалы обитания популяций животных. Вероятно, гельминтные инфекции мощный фактор естественного отбора защитных структур и функций в иммунной системе позвоночных. И человек по своей природе вряд ли имеет основания быть исключением. Эпидемиологические исследования показали, что у людей прослеживается сильная обратная корреляция между гельмин- тозами и аллергическими чем меньше тозов, тем больше аллергических болезней. Исследования проводили в экологически однородных регионах, нона группах населения, ведущих значительно различающийся образ жизни (разные социальные слои). В Венесуэле, водной стране, на одном экологическом фоне обследовали группу богатых и образованных людей, ведущих санированный образ жизни, и группу аборигенов, ведущих антисанитарный образ жизни. Среди «антисанитарных» аборигенов гельминтозы выявлены у 88 % человеку детей тотально, средний уровень общего у них составил 13 088 МЕ/мл, но при этом лезни в этой группе выявлены менее у 2 Другая картина у богатых и образованных сограждан гельминто- зы обнаружены менее чему человек, средний уровень общего в сыворотке крови МЕ/мл, аллергические болезни — у 43 % человек специалисты из США в течение 5 лет, предполагать гипо- или ги- пердиагностику аллергий нет оснований. Сходную картину выявили при сравнительном обследовании цивилизованных жителей западной Австралии и живущих неподалеку аборигенов из Папуа Новая Гвинея. Среди западных австралийцев бронхиальная астма обнаружена у 28 % взрослого населения и у 7 % детей, среди аборигенов у взрослых — у 0,3 населения, у детей астмы не Мы нив коем случае не предлагаем сделать отсюда рабочий вывод, что для профилактики аллергий детей надо заражать гельминтозами. Но эти данные свидетельствуют об очень большом значении внешних факторов среды и образа жизни для онтогенеза иммунной системы в постнатальном периоде. Естественно оставшу- 337 юся Конечно, фактор, программирующий постнатальное развитие иммунной системы, но это пример. Приведем примеры реакций (и соответствующих нозоло- гиперчувствительности немедленного и замедленного типов (табл. 14.2; Кратко опишем бронхиальную астму, системную анафилаксию, крапивницу и синдромы эпидермального некролиза (как осложнения при приеме лекарственных препаратов 14.2. Примеры аллергических болезней Синдром Системная анафилаксия (анафилактический (пузыри и покраснение Аллергический ринит (сенная лихорадка) или Бронхиальная астма Пищевая аллергия Типичные аллергены Продукты крови (сыворотка); лекарственные препараты яды; арахис Укусы насекомых внутри- кожное введение разных аллергенов Пыльца растений аллергены клещей, домашней пыли Пыльца растений аллергены Аллергены различных пищевых продуктов Путь поступления («входные ворота») аллергенов Внутривенно или быстрая абсорбция со слизистых оболочек клинические Расширение сосудов (коллапс); проницаемости сосудов (отеки); окклюзия трахеи и бронхо- спазм гладкой мускулатуры Высока вероятность летального исхода Локальное увеличение проницаемости сосудов и кровотока в участках кожи Отек, раздражение оболочки носа; Воспаление дыхательных путей спазм усиление секреции слизи в бронхах Тошнота; диарея зуд кожи; к р а пи в ниц а (сыпь); анафилаксия Таблица Примеры реакций гиперчувствительности с разными механизмами повреждения тканей ТИП аллергенов Исполни- тели реакций Примеры Механизм повреждения тканей тип Th2, Раствори- мый Тучные клетки и базофилы Системная анафилаксия аллергический ринит аллергическая астма тип Ассоции- рованные с мембранами клеток с матрикс- ным ве- шеством Компле- мент; FcyR+ клетки (фагоциты, NK) Аллерги- ческие реакции на некоторые медикаменты (пенициллин тип IgG Раствори- мые Компле- мент; нейтро- филы; макрофаги Сыворо- точная болезнь; реакция Артюса IV- Раствори- мые Активиро- ванные макрофаги (ГЗТ) Контакт- ный дерматит ran ЦТЛ Клеточные Контакт- ный дерматит синдромы Стивен сон а - Джонсона и Лайела 14.5. Бронхиальная астма Суть заболевания заключается в хроническом воспалении слизистой оболочки дыхательных путей с синдромом гиперреак- тивности бронхов (ГРБ). Определяющие клинические кашель, свистящее дыхание, затрудненный выдох, поверхностное дыхание, возможны диспноэ, потеря голоса, цианоз, синкопальные состояния от физических нагрузок (как следствие гипоксии. Вспомним, что без кислорода мозг может жить малое количество минут, поэтому заболевание, приводящее к затрудненному дыханию, весьма серьезно. Д и ф ф ере н ц и аль н ы й диагноз требует исключения опухолей в крупных дыхательных путях, попадания туда инородного тела (в том числе пищи при гастроэзофагальной аспирации, недостаточности левого желудочка сердца, рекуррентных малых сосудов легких, васкулита Бронхиальная астма бывает (intrinsic Предположительно эту форму относят к иммунным процессам. В большинстве случаев бронхиальная астма (в том числе и аллергическая бронхиальная астма) обусловлена внешними этиологическими факторами (extrinsic Из таких факторов имеют значение вирусные инфекции к эпителию дыхательных путей (рино- и коронави- русы). Большую роль играют профессиональные вредности, наносящие удар по системе дыхания (изоцианаты, соли платины, карбид вольфрама, смолы, мучная и древесная пыль и При любой этиологии астмы патом о р ф о логическая воспалительного процесса вдыхательных путях сходна обструкция мелкокалиберных дыхательных путей слизью, содержащей фибрин и эозинофилы эпителий бронхов истончен и слущивается в просвет воздухопроводящих путей; базальная мембрана тоже истончена в субэпителиальном слое фиброз слизистая оболочка в целом отечна, кровеносные сосуды расширены в тканях выраженный клеточный инфильтрат из эозинофилов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Состояние эозинофилов своеобразно они не только активированы, но и разрушаются цитолизом с высвобождением кластеров свободных гранул эозинофилов, обозначаемых английской аббревиатурой Cfegs (Clusters of free eosinophil granules). Существенным патоморфологическим процессом в стенке дыхательных путей при бронхиальной астме является выраженная экс- судация белков плазмы из сосудов микроциркуляторного русла. Для всех форм заболевания характерно повышение неспе- цифической реактивности бронхов (НРБ), выражающееся в том, что приступ обструкции дыхательных путей может возникнуть в ответ на разные раздражители типа холодного воздуха, неорганической пыли, табачного дыма, запахов парфюмерии, красок и т.п. Рассмотрим патогенез аллергической бронхиальной астмы (АБА). В последние 10 лет он более или менее изучен, открытым остается все тот же вопрос о первичных причинах начала болезни (почему пыльца березы или мятлика, например, для данного человека так вредоносна?). Механизм развития хронического воспалительного процесса вдыхательных путях при АБА заключается в патологическом сдвиге дифференцировки аллергенспецифических Т4-лимфо- цитов в сторону Th2 именно в лимфоидной ткани слизистой дыхательных путей, а не системно и соответственно локальной гипертрофии Тп2-зависящих эффекторных процессов иммунного воспаления с участием тучных клеток и эозинофилов. При попадании специфического аллергена вдыхательные пути у больного развивается либо только однофазная ранняя реакция бронхоспазма, которая заметна уже через мин (с пиком через 15—20 мин) от момента попадания аллергена вдыхательные пути (ОРФ — ответ ранней 14.4. вклад отдельных медиаторов тучных клеток в формирование патологических симптомов приступа бронхиальной астмы Отек слизистой Секреция слизи Хемотаксис и активация лимфоцитов и лейкоцитов в тканях дыхательных путей Повышение не- специфической реактивности бронхов (НРБ) Медиаторы гистамин — лейкотриены LTD, > LTC, кратковременно не более мин фазы, либо, кроме ОРФ, через 3—9 ч (с пиком в среднем нам часу) развивается еще ответ поздней фазы (ОПФ). ОРФ разрешается через 1—2 ч, ОПФ продолжается от нескольких часов до нескольких суток. В отличие от ОРФ ОПФ объясняется не спазмом крупных дыхательных путей, а закупоркой множества мелких дыхательных путей. Наличие ОПФ свидетельствует о более тяжелой клинической форме бронхиальной астмы в случаях, когда есть только ОРФ. Механизмы развития ОРФ и ОПФ зависят от аллергенспецифических IgE и тучных клеток. Только ОРФ результат действия медиаторов гранул тучных клеток, выбрасываемых немедленно после связывания аллергена сна в первую очередь гистамина. Поэтому симптоматика ОРФ может быть купирована антигистаминными препаратами. ОПФ — результат действия медиаторов тех же активированных тучных клеток, но других медиаторов, для синтеза и секреции которых требуется несколько часов, — метаболитов арахидоновой кислоты (лейко- триены, простагландины, PAF) и цитокинов (IL-4, -13, -8, -1, -5, -6 и -3; TNF; GM-CSF). Липидные медиаторы ответственны за длительную обструкцию дыхательных путей за счет как бронхоспазма, таки повышенного отделения слизи. Ци- токины ответственны за хемотаксис, экстравазацию, активацию лимфоцитов (в первую очередь Th2), эозинофилов и (табл. 14.4). Лейкотриены ив совокупности патофизиологи называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии Чтобы в дальнейшем были понятны точки приложения лекарственных препаратов, приведем основные биохимические пути синтеза липидных медиаторов тучных клеток. Из фосфолипидов мембран клетки под катализом фосфо- липазы образуется арахидоновая кислота. Из нее как из субстрата под катализом разных ферментов образуются разные продукты под катализом 5-липоксигеназы — Из под катализом образуется а под катализом и Под катализом циклооксигеназы из той же арахидоновой кислоты образуются простагландины является весьма сильным для нейтрофилов и эозинофилов. В патогенезе бронхиальной астмы эозинофилам принадлежит особая роль как клеткам-эффекторам деструкции тканей GM-CSF и IL-3, продуцируемые в повышенных количествах у больных и активированными тучными клетками, являются активаторами как эозинофилопоэ- зав костном мозге, таки зрелых эозинофилов на месте — в тканях дыхательных путей. Активированные эозинофилы, как мы помним, продуцируют и секретируют по сигналу сна несколько высокотоксичных белков (ЕСР, МБР, ЕРО), а также Кроме того, пероксидаза эозинофилов (ЕРО) катализирует образование супероксидного аниона и перекиси водорода, а также гипохлорной кислоты. Эозинофилы секретируют эти метаболиты в свое микроокружение, что в совокупности вызывает повреждение тканей, в том числе гибель эпителия. Кроме того, стимулированные Th2 начинают вырабатывать повышенные количества что стимулирует миофибробласты к пролиферации и продукции коллагенов III и V типов в интерстициальных пространствах под базальной мембраной. В результате нарушается водно-со- левой обмен и эластичность в тканях воздухопроводящих путей аллергической бронхиальной астмы ставят по совокупности данных анамнеза, физикально выявляемым симптомам, поданным лабораторного анализа на аллергенспе- цифические IgE или/и кожных проб с предполагаемыми аллергенами, инструментального обследования параметров функции внешнего дыхания (патогномоничен для астмы параметр объема форсированного выдоха ОФВ). Подозрение именно на аллергическую этиологию бронхиальной астмы возникает, если у пациента уже есть диагноз других проявлений атопии, в первую очередь аллергического ринита. В случае обнаружения причинных аллергенов возможно провокационное исследование с вдыханием дозированных количеств аллергена и измерением ОФВ, что выявить ответы ранней и поздней фаз и тем самым подтвердить диагноз и оценить степень тяжести заболевания. Однако следует иметь ввиду, что некоторые тяжелобольные, у которых ОПФ, могут в результате такого диагностического обследования войти в status asthmaticus и намного недель или месяцев потерять работоспособность Программа лечения складывается из трех больших направлений) улучшение функции внешнего дыхания и снижение не- специфической реактивности бронхов за счет направленной интенсивной противовоспалительной терапии дыхательных путей) строгий самоконтроль пациента своего поведения с целью избегания контактов с аллергеном, а также неспеци- фическими факторами раздражения бронхов (холодный воздух, табачный дым, острые запахи, запыленность и т.д.) 3) кризис-план. Поскольку заболевание бронхиальной астмой чревато смертельным приступом удушья, у каждого больного в сознании и на бумаге должен быть разработанный врачом план экстренных мер по спасению жизни, которые можно попытаться реализовать вне стационара (там, где случится приступ). П рот ив о воспалительная терапия. Уже много лет основными патогенетически обоснованным) лечением бронхиальной астмы являются кортикостероиды. Нечасто, но бывают случаи стероидрезистентной бронхиальной астмы. Они представляют большую проблему для лечения, чем случаи, курируемые стероидами. Стероидные гормоны давно известны своим противовоспалительным действием. Чтобы дифференцировать случаи стероидрезистентной астмы (если возникли такие подозрения, назначают недельный курс преднизолона перорально при стероидчувствительной форме наступает видимое улучшение. В последние годы для основного курса лечения применяют ингаляторные лекарственные формы стероидов (топические), например беклометазон дипропи- онат (beclomethasone будезонид (budesonide), флютиказон (fluticasone). Однако не следует забывать, что и топические стероиды (кроме флютиказона) всасываются со слизистых оболочек и при дозах 1600—2000 мкг вдень при длительном применении могут вызывать типичные побочные эффекты (остеопороз, истончение кожи, задержку роста у детей и др. Поддерживающую терапию топическими стероидами обычно проводят дозами мкг 2 раза в день. Эффект оценивают по объему форсированного выдоха и уровню неспецифической реактивности бронхов. Иногда непрерывный курс стероидов продолжается до 6 мес в году, в тяжелых случаях — перманентно. Вострой ситуации приступа или в тяжелых хронических случаях назначают перорально преднизолон в дозе 30—40 мг в течение 5 дней с постепенным уменьшением доз в последующие 10 дней до минимальных клинически значимых (10—20 мг, лучше 7,5 Клинический ответ на ударную дозу преднизолона должен проявиться уже через 2 ч и достигнуть максимума примерно через 16 ч. Такая доза перорально входит в кризис-план. Краткосрочная пероральная терапия преднизолоном вызывает незначительные побочные эффекты (задержка жидкости в организме, головная боль) и не всегда. Альтернативными противовоспалительными препаратами при бронхиальной астме являются кромогликат (cromoglycate) или недокромил натрия. Кромогликат натрия forte) применяют в виде ингаляции твердого порошка по 10— 20 мг 4 раза вдень. Препарат не метаболизируется, эффект достигается быстро, продолжается 2—6 ч. Обычно эти препараты назначают на период вынужденной экспозиции с аллергенами (например, на период цветения причинных растений, на период физических нагрузок, холодного времени года, после вирусных инфекций. Механизм действия этих препаратов неизвестен. Предполагали, что они являются стабилизаторами мембран тучных клеток, но молекулярных доказательств этому предположению нет. Кромогликаты на физиологическом уровне ингибируют активность блуждающего нерва, на клеточном уровне — транспорт ионов хлора — это средства симптоматической терапии. К ним относятся [сальметерол (salmeterol), формотерол (formoterol), бамбутерол (и другие препараты, действующие непосредственно на цепторы гладких мышц, вызывая их расслабление, и, следовательно, бронходилатацию. Обычно их назначают вовремя приступа бронхоспазма. Эффект наступает уже через 10 мин, достигает максимума через 2 ч, продолжается 6—12 ч (в зависимости от формы препарата и индивидуального ответа). Для типичны серьезные побочные эффекты (ги- покалиемия, тремор, тахикардия, возможна сердечная аритмия. При назначении рекомендуют соблюдать следующие правила) монотерапия не показана, за исключением случаев единичных приступов с нормальными показателями функции внешнего дыхания вне приступа) показано сочетание с топическими стероидными препаратами для перорального применения (являются компонентом кризис-плана и рекомендуются для попытки прерывания внезапно возникшего приступа — теофиллин (theophylline), амино- филлин (aminophylline) — в настоящее время влечении астмы отходят на второй план. Они вызывают бронходилатирую- 344 щий эффект, усиливают мукоцилиарный клиренс бронхов, до некоторой степени улучшают сократительную способность ослабленных воспалением мышц бронхов, но имеют выраженные побочные эффекты (раздражение центральной нервной системы, гипотензия, тахикардия, аритмия сердца. Тем не менее вовремя острого приступа астмы иногда еще применяют внутривенно аминофиллин. Теофиллин иногда назначают в схеме поддерживающей терапии у пациентов, у которых проявились побочные эффекты А н тихо лине р г и чески й препарат ипратропиум бромид (ipratropium bromide, Atrovent) — относительно избирательно действует (снижает тонус) на ветви блуждающего нерва, иннервирующие дыхательные пути, синергичен с агонистами в отношении эффекта бронходилатации. Показан в сочетании с топическими стероидами больным с признаками повышенного отделения слизи вдыхательные пути и мучительным кашлем. Вовремя острого приступа астмы ат- ровент (500 мкг в аэрозольной форме, каждые 4 ч) добавляют к до снятия приступа. А др е на ли н не является средством поддерживающей терапии при бронхиальной астме, но, как при всех аллергических болезнях, он является средством спасения жизни в случае острого состояния с угрозой или явлениями системной анафилаксии если процесс развития анафилаксии начался, то адреналин начинают вводить внутримышечно по 0,5 мл раствора в разведении 1:1000 каждые 30 мин под контролем основных симптомов общего состояния (артериального давления, явлений бронхоспазма, отеков, спазма гладкой мускулатуры ЖКТ и др.). Таким образом, аптечка кризис-плана больного астмой должна содержать как минимум адреналин, преднизолон, агонисты плюс индивидуальные совместимые препараты для коррекции сопутствующих заболеваний, если таковые имеются. Кроме того, больному следует носить, например, браслет с информацией о своем заболевании и кризис-планом. В щадящем образе жизни больного астмой имеет значение исключение из диеты ряда продуктов содержащих раздражающие компоненты, которые могут неспецифически спровоцировать приступ) пищевые консерванты Е, 221,222, содержащие двуокись серы и метабисульфит, обладающие прямым раздражающим действием на дыхательные пути) пищевые добавки — тартразин и красители) пищевые продукты, содержащие) нитриты, глютамат натрия. Несмотря на современный прогресс в средствах диагностики ив производстве фармакологических препаратов, мировая статистика показывает, что в последние 5 лет во многих странах смертность от астмы возросла. Угрожающие жизни приступы могут развиваться у пациентов, клиническая картина у которых расценивалась как умеренно выраженная, а не только у заведомо тяжелобольных. Выделяют следующие группы повышенного риска среди больных бронхиальной астмой. Больные, имеющие (или имевшие) эпизоды анафилаксии в ответ на: а) пищевые добавки (метабисульфит, глютамат натрия, тартразины); б) лекарства (аспирин и нестероидные противовоспалительные средства); в) ингаляцию двуокиси серы, табачного дыма, специфических химических соединений, бытовых аэрозолей г) укусы насекомых; д) инъекции пенициллина. Психически лабильные больные с выраженной повышенной неспецифической реактивностью бронхов, плохо понимающие свое состояние и недооценивающие его серьезность, впадающие в панику, неспособные применить кризис-план или вовсе не имеющие его. Больные с рекуррентным ангионевротическим отеком гортани и языка, попавшие в специальные клинические ситуации (например, необходимость интратрахеаль- ного наркоза при хирургических вмешательствах и т.п.). Системная анафилаксия Системная анафилаксия — наиболее драматическое клиническое проявление массивного высвобождения медиаторов из гранул тучных клеток и базофилов. Она характеризуется быстрым наступлением симптомов (в пределах 30 мин от момента воздействия причинного фактора) во многих органах и потенциально смертельно опасна. Собственно анафилаксией принято называть патологический процесс, инициация которого происходит через взаимодействие антиген — — тучная клетка/базофил. Но, как мы помним, дегрануляция тучных клеток/базофилоЁ может происходить под действием множества других факторов, кроме (см. табл. 14.1). процессы принято называть Клинически анафилаксия и анафилактоидные реакции неотличимы но терапевтическая тактика одинакова только вострый период и различна в межприступные периоды. Поэтому дифференциальная диагностика, с одной стороны, нужна, с другой — представляет немалые трудности и посильна клиницистам высокой квалификации. В дальнейшем при описании клинической картины болезни мы будем говорить для краткости об анафилаксии, но все тоже самое применимо к анафилактоидным ре- акциям. К лини ческа я Анафилаксия развивается через несколько минут после причинного воздействия, и смерть может наступить через несколько минут. Но процесс может затянуться и на несколько часов и даже дней наблюдают следующее) отек верхних дыхательных путей (включая гортань, что может привести к острому удушью) бронхоконстрикцию, усиленную секрецию слизи в нижних дыхательных путях, субмукозный отек, застой крови, эозинофильную инфильтрацию) отек легких, иногда геморрагии и ателектазы; 4) системную вазодилатацию периферических сосудов, повышение проницаемости сосудов, отеки в тканях и уменьшение объема крови внутри сосудов, соответственно резкое падение кровяного давления, «побледнение» сердечной мышцы (ухудшение кровоснабжения миокарда, ишемию почек и других внутренних органов) застойные явления в печени, селезенке, стенке кишечника) отек кожи) спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей и кишечника. Проявления со стороны респираторной системы превалируют в 70 % случаев системной анафилаксии, со стороны кар системы — в 25 % случаев. Патогенез анафилаксии объясняется системным массивным выбросом медиаторов тучных клеток и базофилов (см. выше). Клиническая манифестация анафилаксии чаще всего выглядит следующим образом сыпь, часто в виде крапивницы; симптомы ринита и конъюнктивита ангиоэдема, особенно в области лица и шеи, верхних дыхательных путей и конечностей симптомы астмы рвота, диарея и колики в животе непроизвольное мочеиспускание, гипотензия. Могут наблюдаться также цианоз, аритмия сердца и потеря сознания. При анафилаксии на пищевые аллергены симптомы могут развиваться во времени двухфазно: после первичной манифестации наступает относительно бессимптомный периода за ним вновь симптоматический и, как правило, более тяжелый и продолжительный в некоторых случаях больных поддерживают на искусственной вентиляции легких и на вазопрессорных препаратах в течение нескольких дней и даже недель Из причинных аллергенов системную анафилаксию вызывают как правило, 3 типа яды жалящих насекомых перепончатокрылых пчел и ос, пищевые аллергены и лекарственные препараты. При этом анафилаксия на укусы насекомых незначительно коррелирует с атопией, на пищевые аллергены в высокой степени. Как всякая пищевая аллергия, системная анафилаксия на пищевые аллергены чаще поражает маленьких детей, но может быть и у взрослых, особенно с тяжелыми воспалительными заболеваниями ЖКТ. В раннем детстве (до 3 лет) наиболее часто причинными продуктами бывают яйца, коровье молоко, соя, в более старшем возрасте и у взрослых арахис, древесные орехи (бразильский, фундук, грецкий, ракообразные. В случае истинной аллергии на пищевые продукты тесты на специфические сильно положительны. Анафилаксию могут вызвать следовые количества специфических аллергенов (запахи, следы на посуде). Специального внимания при сборе и анализе анамнеза, а также специальных приемов физикальной диагностики требуют случаи анафилаксии, инициируемой физическими факторами холодовой, связанный с физическими нагрузками (особенно после приема определенной пищи). Лечение. Востром периоде системная анафилаксия требует экстренных, часто реанимационных мер. Если ведущим симптомом является бронхоспазм, тов первую очередь применяют аэрозольные формы бронходи- лататоров Если симптоматика тем не менее продолжает нарастать и присоединяются сосудистые явления, то применяют кислородную маску и адреналин внутримышечно мл раствора 1:1000 (у детей по мл/кг) с интервалами 5—10 мин под контролем ответа организма. Внутривенное введение адреналина резервируют на случай развития тяжелого шока или респираторной асфиксии (кроме того, внутривенное введение адреналина может вызвать аритмию сердца. При внутривенном введении применяют метод инфузии раствора в разведении 000 со скоростью не больше 1 мл/мин. В тяжелых случаях адреналин вливают с большим объемом кровезаменителей (предпочтительны коллоидные растворы типа поли- гелина) в течение нескольких часов в дозе 5—15 мкг/мин. В остром периоде антигистаминные препараты и кортикостероиды неэффективны, и применять их не имеет смысла. Однако для профилактики поздней фазы стероиды иногда используют. В межприступном периоде в случае удачной диагностики, выявившей этиологические факторы, главное — строго избегать контактов с аллергеном, холодом и другими провоцирующими воздействиями. В случае анафилаксии на укусы перепончатокрылых насекомых эффективна специфическая иммунотерапия в течение 3—5 лет (иммунизация специфическим антигеном в течение 4—6 нед 1 разв год. Пищевая аллергия аллергия, поскольку она особенно трудна для диагностики ее отличать от явлении непереносимости тех или иных лежит дефицит пищеварительных фер- или кофакторов а также от пищу необходимо) четко выявить воспроизводимость патологических симптомов в слепых провокационных тестах на инкапсулиро- ванные пищевые антигены) методами лабораторной диагностики показать наличие иммунных механизмов патогенеза. Пищевая аллергия встречается у 4—6 % детей в возрасте до 3 лету детей более старшего возраста и менее чему взрослых. Склонность детей младшего возраста к пищевой аллергии объясняется тем, что у детей выше проницаемость кишечного барьера для нерасщепленных пищевых веществ. Если аллергия проявляется в возрасте до 2—3 лет то, как правило, к подростковому возрасту человек из нее (укрепляется и аллергии ляется у ребенка после 3 лет, то что он из нее Наиболее ляют собой с массой 18 000— 36 000. Они к среде. Для 80—90 % детей с пищевой содержатся в небольшом числе продуктов — это молоко, арахис, соя, пшеница. Для большинства аллергенны арахис пищевых продуктов проявляется головной болью, недомоганием, вялостью, миалгией. Нередко отмечают симптомы, неотличимые от аллергии крапивница и реже ангиоэдема. К лини чески е проявления пищевой аллергии у детей это чаще всего экзема и рас- высоком уровне аллергена per os вероятны острые проявления языка и горла чувство жжения, затем рвота, спазмы в животе, боль и диарея. По мере всасывания аллергена и распространения его по организму могут развиться ге- 349 нерализованная крапивница, бронхоспазм, в тяжелых случаях системная анафилаксия анализов на титела к пищевым аллергенам имеют большое диагностическое значение в плане исключения аллергической природы подтверждения диагноза пищевой аллергии слепые, контролируемые провокационные тесты. Дифференциальный диагноз поставить трудно, помогает высокоточная лабораторная диагностика Элиминационная диета, причем исключают не только продукты, в которых выявлены специфические аллергены, но и довольно много продуктов, содержащих факторы неспецифической дегрануляции тучных клеток природные салицилаты, консерванты (двуокись серы, метабисульфит), пищевые добавки (тартразин, красители и др. В случае астматических проявлений пищевой аллергии применяют описанное выше противоастматическое лечение, в случае общей анафилаксии — описанную выше интенсивную терапию, в случаях, когда ведущим проявлением служит крапивница, — лечение (см. далее значения пищевых продуктов в этиологии заболевания начинают после сбора анамнеза с апробации элимина- ЦИОННЫХ fi содержанием природных пищевых сервантов и р салицилаты, консерванты и со цилатов относятся многие фрукты и овощи (малина, красная смородина, черная смородина, вишня, слива, ананас, апельсины, мандарины, грейпфрут, киви, авокадо, томаты, баклажаны, огурцы, арбуз и др, травы и приправы (мята, укроп, острые перцы и др, мед, чай, натуральный кофе, цикорий, вина (портвейны, ликеры, сухие вина, ром, пиво. Не следует также забывать, что салицилаты могут быть в парфюмерных изделиях, зубных пастах, а также в медикаментах (аспирин и др. Таким образом, на период испытания элиминационной диеты надо тщательно подобрать средства личной гигиены и медикаменты и исключить все, что содержит салицилаты. Кроме того, следует избегать бытовых аэрозолей и прочей бытовой химии. Консерванты добавляют вовсе коммерческие продукты питания длительного хранения во фруктовых соках используют бензоаты, в сухофруктах — сорбат или двуокись серы, в мясных изделиях — нитриты, в продуктах, содержащих дрожжи пропионат, в жиросодержащих продуктах — антиоксиданты Пищевые красители (тартразин, эритрозин и др) исполь- во многих коммерческих продуктах. Производители обязаны уведомлять на этикетках изделий о содержании конкретных консервантов и красителей. При первой попытке применения элиминационной диеты исключают все коммерческие продукты длительного хранения (консервированные, сушеные) и составляют меню из основных свежеприготовленных продуктов (говядина, пина, свинина, домашняя птица без кожи, крольчатина, свежая рыба, яйца, любая крупа, кроме кукурузы, свежее масло без антиоксидантов, бананы, груши, петрушка, чеснок и т.п.), не применяя перечисленные выше продукты с высоким содержанием природных Если через нед диагностически значимый результат не получен, то еще на 2—3 нед назначают более узкую диету. Например, разрешены баранина, телятина, домашняя птица без кожи, яйца, подсолнечное масло без тепловой обработки и антиоксидантов, белый картофель, белый рис, саго, пшеничные хлопья, груша без кожуры, белый сахар, из приправ — соль, петрушка, лимонная кислота. Исключены все виды соленого и обработанного мяса (колбасы, ветчина и т.п.), сыры, все виды маргаринов и масел с антиоксидантами, все фрукты (кроме очищенной груши, другие крулы, мед, заменители сахара, уксус, специи, натуральный лимонный сок. Если ив данном случае диагностичес- ки значимый результат не получен, пробуют ные диеты с исключением каких-либо частных продуктов, если об этом есть данные в анамнезе больного. Если при- продукты) не выявлены, то, вероятно, у больного не пищевая аллергия и значение пищевых продуктов в этиологии невелико. Есть еще такое редкое проявление иммуноопосредованной патологии ЖКТ, как гастроэнтерит Как правило, он бывает у пациентов с тяжелой атопией. Слизистые оболочки желудка и кишечника инфильтрированы эозинофилами. Клин и чески болезнь проявляется хроническими или рекуррентными желудочно-кишечными симптомами, сопровождаемыми железодефицитной анемией, иногда асцитом кортикостероидами, per os кромо- гликатом натрия и кетотифеном. 14.8 Крапивница и Крапивница — четко очерченный процесс в коже в виде зудящих папул или пузырей размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров с эритематозом по периферии пузырей и между ними. Крапивница развивается быстро после этиологического воздействия. Острая крапивница самораз- 351 решается в течение нескольких часов. Встречается рекуррентная хроническая крапивница. Ангиоэдема — отек подкожных и субмукозных тканей, преимущественно в области головы, шеи, ладоней рук, подошв стоп и половых органов. В 45 % случаев ангиоэдема сочетается с крапивницей, так как они имеют общий патогенез. Крапивница и ангиоэдема в той или иной форме поражают не менее 15—25 % всех людей. Крапивница и ангиоэдема представляют собой локализованные в отдельных участках дермы или в подкожных и суб- мукозных тканях отеки и покраснения, обусловленные расширением сосудов микроциркуляции и повышением их проницаемости для жидких компонентов сыворотки крови действием на них гистамина, гепарина и нейтральных протеаз, секретированных из тучных клеток. На биопсии кожи больных хронической крапивницей в периваскулярной соединительной ткани выявляют враз больше тучных клеток ив раза больше чем в норме. В случаях острой крапивницы клеточного периваскулярного инфильтрата нет. Вероятно, фактором, предрасполагающим к крапивнице, является дефицит биохимических механизмов распада гистамина в межклеточной соединительной ткани (клиренс гиста- мина). Выброс гистамина из тучных клеток при крапивнице также может зависеть от но может зависеть и от любых других факторов, способных вызвать дегра- нуляцию тучных клеток (см. табл. Более 70 % всех случаев крапивницы являются хроническими или рекуррентными. Большинство же случаев хронической крапивницы — не истинная аллергия, те. не зависят от ка- ких-либо аллергенов. Как уже отмечалось, в большинстве случаев хронической крапивницы тучных клеток вызывают к рецептору При отсутствии специальных методов лабораторного выявления таких аутоан- тител свидетельством их присутствия в крови больного может быть появление пузырей и покраснения кожи при инт- радермальном введении небольших количеств собственной сыворотки больного. У 20—30 % больных с хронической крапивницей имеется и васкулит. В таких случаях кожные симптомы могут держаться не менее 24 ч, обычно сут. Зуд может быть, но умеренный, превалирует чувство потепления или жжения в очагах. После исчезновения проявлений крапивницы как таковой на ее месте остаются синяки или окрашенные пятна. У 70 таких пациентов имеются также симптомы артралгии и артрита, а также возможны боли в животе, тошнота, общая слабость или даже лихорадка. СОЭ обычно повышена и определяется С-реактивный протеин Этиологическим фактором рекуррентной ангиоэдемы без крапивницы (наследственный ангионевротический отек) может быть генетический дефект компонента системы комплемен- та — Нормальные концентрации тора в сыворотке составляют 18—22 мг/л. С1-Ингибитор является ингибитором сериновых причем не только компонентов комплемента и (для них он единственный ингибитор, но также кининовой системы и фибрино- лиза (факторов При дефиците повышены активность системы комплемента в целом, а также продукция вазоактивного брадикинина. Именно брадикинин и ответствен за незудящую (гистамина нет) ангиоэдему. Для профилактики и поддерживающей терапии назначают андрогены, которые, как оказалось, усиливают транскрипцию и трансляцию danazol 400—600 мг/сут или stanozolol 4—6 мг/сут. При острой атаке необходима заместительная свежезамороженной плазмой или концентратом Инъекция такого концентрата показана и перед стоматологическими манипуляциями, операциями в области рта и гортани или перед интубацией. Редко, но встречаются случаи ангионевротического отека, в основе которого лежит не дефект гена а появление в организме инактивирующих анти-С1-антител. В этой ситуации показана иммуносупрессирующая терапия. Острая крапивница составляет около 30 % всех случаев крапивницы и, как правило, имеет аллергическую природу, т.е. есть специфический(е) аллергены. Различают крапивницу на пищевые аллергены (чаще других аллергены яиц, молока, орехов, ракообразных, контактные аллергены (латекс, растительные и животные продукты, медикаменты (пенициллин, сульфаниламиды). Преходящая крапивница характерна для вирусных инфекций, вызванных, например, вирусами гепатита В и вируса Эпштей- на — Барр. При переливаниях крови и введении кровепродуктов (например, иммуноглобулинов) может произойти излишняя активация системы комплемента иммунными комплексами, и анафилатоксины С5а и СЗа вызовут дегрануляцию тучных клеток, в том числе в микроциркуляторном русле кожи, что проявится крапивницей. Крапивницу могут вызвать физические факторы сдавление, холод, перегрев, инсоляция, вибрация, физические нагрузки. Среди лекарственных веществ есть такие средства, которые способны вызвать дегрануляцию тучных клеток напрямую, безучастия и соответственно лекарственную ноне аллергическую крапивницу аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, индометацин и др.), радиоконтрастные препараты, местные анестетики - 544 353 Есть компоненты пищи, способные также безучастия напрямую вызвать дегрануляцию тучных клеток. Это все те же продукты, богатые природными салицилатами, а также консерванты (двуокись серы, метабисульфит) и пищевые добавки (тартразины, бензоаты и др. Этих продуктов следует избегать всем пациентам, причем как с истинной аллергенза- висимой аллергией, таки с псевдоаллергией. Выше приведен краткий список нерекомендуемых продуктов. Бывает итак называемая или крапивница (крапивница на нервной почве. Высыпания чаще образуются на туловище и конечностях, отмечается некоторое повышение температуры тела и потоотделения (например, при физических нагрузках. Папулы при такого рода крапивнице мелкие, окруженные интенсивным покраснением При всех формах крапивницы необходимы эли- минация причинного агента или воздействия, диета, небес- покоящая» тучные клетки, избегание перечисленных выше лекарств, также беспокоящих тучные клетки. Подбор диеты требует большого труда от пациента, от семьи и от врача. Если меры по подбору диеты оказались неэффективными, то крапивницу лечат неседативными антигистаминными препаратами, как правило, антагонистами для гистамина, Индивидуальный ответ организма больного на разные антигистаминные препараты может быть различен, поэтому целесообразно подбирать подходящий препарат. На метаболизм в печени астемизола и терфенадина значительно влияют антибиотики типа эритромицина и кетоконазола, их совместное применение недопустимо (осложнением может стать аритмия сердца). В трудных случаях хронической крапивницы может оказаться полезным — трициклический антидепрессант и сильный блокатор Также в трудных случаях к блокаторам Н.-рецепторов добавляют блокаторы (ranitidine, famotidine). Иногда оказываются эффективны nifedipine, danazol. |