Генетика. Вопросы к экзамену. Генетика. Вопросы. Вопросы для сдачи экзаменов по дисциплине Общая и медицинская генетика
 Скачать 1.29 Mb.
|
|
Влияние средовых факторов – некоторые признаки могут быть унаследованными, но их проявление будет определяться факторами внешней среды. Так, ангарская окраска у кроликов (черные пятна) является доминантной, но фермент, проявляющий окраску шерсти, активен лишь при низкой температуре, поэтому в теплое время года кролики остаются белыми, а чернеть начинают с дистальных отделов, которые охлаждаются быстрее и сильнее. Геномный импринтинг – является эпигенетическим изменением и не связан с изменениями в самой нуклеотидной последовательности. Связан с тем, что в процессе созревания гамет некоторые участки ДНК могут метилироваться – становиться неактивными, и свойственно это, как правило, для ДНК лишь одного из родителей. Основное – связано с метилированием и гаметами родителей еще до образования зиготы. Носит название импринтинг от одноименного названия у утят – кого первым они видят, того и считают «мамой» Цитоплазматическая наследственность – связана с тем, что некоторые признаки и заболевания носятся не в ядерной ДНК, а в митохондриальной или хлоропластной (актуально для растений) Как мы помним, митохондрии приходят в зиготу и организм ребенка с яйцеклеткой, т. к сперматозоид лишь впрыскивает свой генетический материал. Поэтому цитоплазматическое наследование связано с полом, но не связано с половыми хромосомами. Наследуется по женской линии (материнское наследование). Обычно все копии мтДНК идентичны, и такое состояние называют гомоплазмией. Иногда в мтДН К возникают мутации. Вследствие не очень совершенной работы митохондриальной ДНК-полимеразы и репаративных систем мутации в мтДНК возникают в 10 раз чаще, чем в ядерной ДНК. Появление мутации в одной из молекул мтДНК может привести к возникновению двух популяций мтДНК в клетке, что называют гетероплазией. В результате деления клеток мутантная мтДНК попадает в другие клетки, где она продолжает размножаться. Энергетические потребности разных тканей организма различны. Наиболее энергопотребляющей является нервная система. Именно поэтому эта система в первую очередь поражается при митохондриальных болезнях. Летальные и стерильные гены – это гены, вызывающие смертельный исход (или стерильность) в гомозиготном состоянии. Наряду с ними известно большое число полулетальных факторов, приводящих очень часто к рождению различного рода нежизнеспособных уродов или просто тем или иным способом отражающихся на жизнеспособности организмов. Летальные мутации вызывают такие изменения в развитии, которые несовместимы с жизнедеятельностью, стерильные – несовместимость с воспроизводством потомства. Доминантные летальные гены трудны для изучения, и сведения о них ограничены. Гены с рецессивным действием изучены гораздо лучше. Ненаследственная изменчивость. Изменчивость – способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Изменчивость отражает взаимосвязь организма с внешней средой. Ненаследственная изменчивость связана с изменением фенотипа. Фенотипические изменения, вызываемые известными факторами внешней среды, называют модификациями. Предел модификационной изменчивости, обусловленный генотипом, называется нормой реакции. Изменений самого генотипа не возникает. Модификации не передаются следующему поколению и исчезают после того, как прекратилось действие фактора, вызывающего их. Факторы внешней среды (свет, температура, влажность) влияют на функции генов и развитие организма. Например, примула имеет в комнатных условиях при температуре 18-20°С красную окраску цветков. Если увеличить влажность и повысить температуру до 30-35°С, то действие генов, отвечающих за окраску, подавляется, и цветки будут белыми. Если растение вернуть в прежние условия, то примула будет иметь красные цветки. Семена, собранные от растений с красными и белыми цветками, дадут потомство в зависимости от условий среды. Наследуется не признак, а тип биохимической реакции на условия внешней среды. Модификационной изменчивости подвержены такие признаки, как рост, масса, окраска и др. Одни признаки организма широко варьируют. Это количественные признаки (масса тела, окраска цветков). Другие имеют узкую норму реакции. Это качественные признаки. Таким образом, строго говоря, организм наследует не признаки как таковые, а норму реакции. По выраженности нормы реакции признаки бывают пластичные и непластичные. Степень выраженности пластичных признаков зависит от внешней среды, для них характерна широкая норма реакции. Непластичные признаки остаются практически неизменными при любых условиях среды (окраска радужки глаз, группа крови человека). Пример пластичного признака: количество эритроцитов в 1 мм3 крови увеличивается почти вдвое у альпинистов, поднимающихся на высоту 4000 м. Большинство модификаций имеют приспособительное значение и способствуют адаптации организма к изменению среды. Модификационная изменчивость характеризуется тремя особенностями: 1) массовым характером изменений, затрагивающих большинство особей̆ в популяции (например, воздействие ультрафиолетовых лучей̆ на кожу человека приводит к изменению пигментации); 2) адекватностью изменений – чем интенсивнее воздействие фактора, тем сильнее изменение (например, увеличение времени нахождения на солнце приводит к повышенной̆ выработке пигмента); 3) кратковременностью большинства модификаций (например, при прекращении пребывания на солнце пигментация кожи возвращается к обычному уровню). Модификационная изменчивость в практике сельского хозяйства она играет значительную роль, (например, повышение удоев молока у коровы, продуктивность, жирность зависят от условий ухода, рационального питания и т. д.) Наследственная изменчивость. У потомка появляются новые признаки из-за изменения генотипа: модификационная и мутационная изменчивость (кроссинговер и все виды мутаций). Геномные и хромосомные мутации. Было. Классификация наследственной патологии. Клинические особенности наследственной патологии. Особенности НЗ: 1. Семейный̆ характер наследования – если врач при обследовании больного получает сведения о сходных случаях заболевания в семье, то это прямо указывает на их возможную наследственную природу. 2. Хроническое и рецидивирующее течение – НЗ, начинающиеся в любом возрасте, имеют хроническое течение с прогрессирующей клинической̆ картиной. Хронический̆ процесс развивается в результате постоянного действия мутантного гена. Рецидивирующее течение обусловлено и генетическими, и средовыми факторами. 3. Специфические симптомы – редко встречающиеся симптомы или их сочетания дают основание думать о наследственной̆ природе заболевания. Например: - вывих и подвывих хрусталика (синдром Марфана, гомоцистинурия, синдром Вейля-Марчизани); - голубые склеры – частый признак несовершенного остеогенеза и болезней соединительной ткани; - мышиный запах при фенилкетонурии; - нарушение пропорций тела и симметрии лица при многих наследственных заболеваниях 4. Множественные патологические изменения органов и систем – универсальная генетическая закономерность, имеющая прямое отношение к клиническим проявлениям наследственной̆ патологии. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента. Вторичная обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. 5. Врождённый̆ характер заболевания – нормальные и патологические аллели включаются в работу в разные периоды онтогенеза – от эмбрионального до старческого. Не менее 25% всех форм генных наследственных болезней̆ и почти все хромосомные болезни начинают формироваться еще внутриутробно. 6. Резистентность к наиболее распространенным принципам терапии – одна из особенностей НЗ, хотя она и не является абсолютной̆. Классификация генных болезней. Как и для других заболеваний, классификация генных болезней условна и многокомпонентна. Выделяют 3 подхода к классификации: Генетический принцип – болезни подразделяются по типу наследования и выделяют следующие виды: Аутосомно-доминантные – синдром Марфана, полидактилия, катаракта. Мальчики и девочки рождаются больными с одинаковой частотой, шанс появления в потомстве 50%, а действие мутантного гена проявляется почти всегда. Аутосомно-рецессивные – 90% от всех болезней обмена, альбинизм, глухота и многие другие. Так наследуются большинство менделируюших заболеваний. Шанс проявления в потомстве снижен и не связан с полом. X-сцепленные доминантные – витамин D-резистентный рахит, дальтонизм, такие заболевания поражают женщин в потомстве в два раза чаще и протекают легче, чем у мужчин, т. к. есть вторая X-хромосома. Мужчины страдают болезнями тяжелее, но не передают патологию своим сыновьям. X-сцепленные рецессивные – гемофилия, гидроцефалия, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшена; женщины почти никогда не болеют этими заболеваниями, но являются их носителями. Сыновья в их потомстве страдают с частотой в 50% при браке со здоровым мужчиной. Y-сцепленные (голандрические) заболевания – ихтиоз, гипертрихоз ушной раковины, азооспермия, перепончатые пальцы. Болезнью страдают только мужчины и передают ее по мужской линии, манифестирует у всех лиц мужского пола в линии. Митохондриальные – синдром Пирсона, синдром MELAS, болезнь Лея наследуются цитоплазматически, т. е. наследуемость по материнской линии. Мужчины болеют, но не могут передать болезнь. Клинический принцип: во внимание принимается система или орган, наиболее вовлеченные в патогенетический процесс. Выделяют нейрогенетику, дерматогенетику, офтальмогенетику и т. д., но такая классификация весьма условна, ведь многие болезни протекают по-разному. К примеру, муковисцидоз у некоторых больных протекает в легочной форме, а у некоторых сильнее поражает ЖКТ, нейрофиброматоз может поражать кожу, а может более явно поражать нервные стволы. Патогенетический принцип: подразделяется на 3 категории, в зависимости от того, какое звено патогенеза является основным. Выделяют: патологии обмена (пример: фенилкетонурия) – среди них принято выделять какую метаболическую цепь, которую повреждает заболевание – обмен углеводов, жиров, витаминов, аминокислот и т. д. патологии морфогенеза (полидактилия) смешанные патологии Диагностика генных болезней. Синдром Марфана. Этиология, патогенез, клиника, диагностика. Синдром Марфана – панэтническое аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, вызванное мутациями в гене фибриллина 1 (FBN1). Имеет встречаемость около 1:10 000. Приблизительно 25-35% пациентов имеют новую мутацию, они разбросаны по гену, и каждая мутация обычно уникальна. Локализация гена – 15q21. В результате происходит повышение синтеза коллагена типа 3 и уменьшение содержания коллагена типа 1, в норме соотношение 1/ 3 = 6/4, а при синдроме = 3/7. Во время внутриутробного развития происходит нарушение формирования волокон коллагена, утеря ими прочности. Наибольшие атипичные изменения претерпевают крупные сосуды, клапаны сердца, связки глаза, твердое небо, скелет и мышцы. Исследования позволили предположить, что патогенез у болезни доминантный отрицательный, т. е. синтез мутантного фибриллина 1 тормозит образование нормальных микрофибрилл или стимулирует их протеолиз. Кроме того, микрофибриллы фибриллина 1 в норме связывают и уменьшают концентрацию и активность факторов роста суперсемейства TGFβ. Потеря фибриллина увеличивает сигналы свободного TGFβ, значительно содействующие заболеванию, так как антагонисты TGFβ устраняют легочные и клапанные изменения, наблюдаемые у мышей с недостаточностью этого белка. В зависимости от количества пораженных систем выделяют несколько форм синдрома Марфана: • стертую – со слабо выраженными изменениями в 1-2-х системах; • выраженную – со слабо выраженными изменениями в 3-х системах; выраженными изменениями хотя бы в 1-ой системе; выраженными изменениями в 2-3-х и более системах. Степень тяжести изменений может быть легкой, средней и тяжелой. По характеру течения дифференцируют прогрессирующий и стабильный синдром Марфана. Особенности фенотипических проявлений синдрома Марфана: • проявляется в раннем детстве; • скелетные аномалии включают несоразмерно высокий рост, арахнодактилию, аномалии грудины, сколиоз, разболтанность суставов, готическое нёбо; • аномалии глаз включают подвывих хрусталика, уплощение роговицы, гипоплазию радужки; • сердечно-сосудистые – пролапс митрального клапана, аневризму и разрыв аорты; • легочные – спонтанный пневмоторакс, расширение концевых пузырьков; • сердечно-сосудистые осложнения обнаруживаются в любом возрасте и развиваются в течение всей жизни. Основные причины преждевременной смерти пациентов с синдромом Марфана – сердечная недостаточность вследствие регургитации клапанов, затем – аневризма и разрыв аорты. Тем не менее, в связи с улучшением хирургической и терапевтической помощи выживание улучшилось. С 1972 по 1993 г. ожидаемый возраст выживания для 50% пациентов поднялся с 49 до 74 лет для женщин и с 41 до 70 лет для мужчин. В настоящее время диагностика синдрома Марфана базируется на соответствии клинической картины Гентским критериям. Они описывают ряд признаков патологии для костно-скелетной системы, органов зрения, сердца и сосудов и других систем и органов. Чтобы определить степень соответствия, врач собирает анамнез (в том числе семейный), проводит тщательный осмотр больного с проведением фенотипических тестов, назначает лабораторные анализы и инструментальные исследования, в число которых входят: • выявление генотипа ДНК; • проведение ЭКГ и ЭхоЭКГ для выявления патологий сердца и сосудов; • проведение УЗИ сердца; • рентген грудной клетки для фиксации деформаций скелета, сердца и легких; • компьютерная и магнитно-резонансная томография. Специфической терапии не существует. Лечение только симптоматическое. Некоторые осложнения патологии можно успешно корректировать, другие – устранять оперативным путем. Основное направление терапии – поддержка функций сердца и сосудов. Методы лечения: прием препаратов (АБ, антиаритмиков, антикоагулянтов и т. д.); хирургия пороков сердца, аорты, протезирование клапанного аппарата. Нормализация зрения проводится при помощи коррекции миопии (ношение очков, линз), лечения катаракты, глаукомы, имплантации искусственного хрусталика. При поражении суставов и позвоночника проводится оперативное лечение. Из медикаментозных средств используются миорелаксанты, витамины группы В. Также применяется физиолечение, занятия ЛФК. Беременность больными синдромом Марфана должна строго планироваться и развиваться под контролем группы врачей, специализирующихся на лечении людей с подобными патологиями. Родоразрешение – только при помощи кесарева сечения. Еще до наступления беременности желательно обследоваться на предмет возможного прогрессирования расслойки аорты и, по возможности, провести операцию по замене части сосуда. Консультация генетика позволит рассчитать риск передачи заболевания по наследству. Нейрофиброматоз тип I. Этиология, патогенез, клиника, диагностика. Нейрофиброматоз I типа – панэтническое аутосомно-доминантное заболевание с симптомами, чаще проявляющимися в коже, глазах, скелете и нервной системе. НФ I типа вызван мутациями в гене нейрофибромина (NF1). Болезнь встречается с частотой 1:3500, что делает ее одним из наиболее частых аутосомно-доминантных заболеваний. Частота мутаций в гене NF1 – одна из самых высоких, приблизительно 1:10 000 живых новорожденных. Около 80% новых мутаций отцовского происхождения, однако влияние возраста отцов на частоту мутации не подтверждено. Патогенез: NF1 – большой ген (60 экзонов), 17q11. Описано более 500 мутаций, большинство из которых уникальны для каждой семьи, 80% вызывает укорочение белка. Ген кодирует белок – опухолевый супрессор, который инактивируется у пациентов с этим заболеванием. В результате в течение болезни появляются опухоли разного происхождения и локализации. Фенотип и развитие нейрофиброматоза I типа: из-за отсутствия общепринятого генетического теста диагноз основан на клинических проявлениях. Они не всегда присутствуют с рождения, проявляясь в разные периоды жизни. Для постановки диагноза достаточно обнаружения двух или более признаков: шесть или более пятен цвета «кофе с молоком», имеющих в диаметре 5 мм (до) или 15 мм (после пубертата); две или больше нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; веснушки в подмышечной или паховой области; глиома зрительного нерва; два или более узелков Лиша; характерный костный фенотип (сфеноидная дисплазия и уменьшение коры длинных трубчатых костей); наличие родственника первой степени родства с нейрофиброматозом I типа. Почти все больные без семейного анамнеза не имеют клинических критериев ранее 8 лет. Детям диагноз обычно может быть установлен клинически уже на первом году жизни, так как для них требуется наличие только одного симптома болезни. Хотя пенетрантность, по существу, полная, проявления чрезвычайно вариабельны. Множество пятен цвета «кофе с молоком» присутствуют почти у всех больных, веснушки наблюдают в 90% случаев. У многих есть только кожные симптомы болезни и узелки Лиша на радужке. Многочисленные нейрофибромы обычно присутствуют у взрослых. Плексиформные встречаются реже. Глазные проявления включают глиомы зрительного нерва и узелки Лиша на радужке. Наиболее тяжелые осложнения со стороны костной системы – сколиоз, дисплазия позвонков, псевдоартрозы и избыточный рост. Наиболее частые опухоли у детей с НФ I типа (кроме нейрофибром) – глиомы, опухоли мозга и злокачественные миелоидные болезни. У больных с симптомами НФ I типа, ограниченными одной областью тела, имеющих здоровых родителей, может диагностироваться локальный нейрофиброматоз I типа. Он может представлять случайное необычное распределение клинических симптомов или соматический мозаицизм. |