Генетика. Вопросы к экзамену. Генетика. Вопросы. Вопросы для сдачи экзаменов по дисциплине Общая и медицинская генетика
 Скачать 1.29 Mb.
|
|
Диагностика: помимо видимых клинических проявлений диагностика основана на данных офтальмологического обследования, КТ, МРТ. Идентификацию мутаций в настоящее время стандартно не проводят из-за большого размера гена и крайней аллельной гетерогенности. Лечение и профилактика: эффективного лечения нет, поэтому помощь сфокусирована на симптоматической терапии. Постоянное наблюдение пациентов должно включать ежегодный медицинский осмотр, проводимый знакомым с этим заболеванием врачом, ежегодный осмотр окулиста в детстве (реже у взрослых), регулярную оценку психомоторного развития в детстве и контроль АД. Проводятся оперативное лечение опухолей, корректоры поведения, ноотропные препараты в случаях задержки развития, лечение костных деформаций, улучшение минерализации костной ткани и др. Следует заместить, что удаление нейрофибром нередко способствует усилению роста новообразований, поэтому в большинстве случаев рекомендуется выжидательная тактика. Показаниями к оперативному лечению служат: болевой синдром, значительный неврологический или косметический дефект, подозрение на малигнизацию опухоли. Риски наследования: пациенты имеют 50% риска родить ребенка, пораженного болезнью, хотя симптоматика у ребенка может отличаться от имеющейся в семье. Пренатальная диагностика доступна в семьях с известной мутацией в гене NF1, вызывающей болезнь, или информативных по сцеплению. Адреногенитальный синдром, простая вирильная форма. Этиология, патогенез, клиника, диагностика. Генетическое нарушение: гомозиготная мутация в одном из генов, кодирующих ключевые ферменты стероидогенеза (наиболее часто – в гене 21-гидроксилазы, CYP21, находящемся в 6p21.3). Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Частота заболевания: 1:5000 – 1:15000. Возраст манифестации: от момента рождения до подросткового возраста. Основные клинические проявления: в зависимости от остаточной активности фермента выделяют 3 формы: сольтеряющую (с полной потерей ферментативной активности), простую вирильную и неклассическую (позднюю), характеризующуюся снижением уровня фермента и проявляющуюся только в подростковом возрасте. Простая вирильная форма сопровождается прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскреции коры надпочечников. У новорожденных девочек с нормальным кариотипом наблюдается маскулинизация различной выраженности – от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса. Внутренние половые органы сформированы правильно по женскому типу. У мальчиков при рождении обычно не распознается. Диагноз устанавливают лишь на 5-7 м году жизни при появлении первых признаков преждевременного полового развития. Специфическая лабораторная диагностика: биохимический скрининг новорожденных (определение уровня 21-, 17-, 11-гидроксипрогестерона в крови), ДНК-диагностика. Специфические медицинские мероприятия: гормонотерапия. Фертильность: у женщин – бесплодие, невынашивание беременности. Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой (синдром Мартина-Белл). Этиология, патогенез, клиника, диагностика. Данное заболевание является второй после синдрома Дауна причиной задержки умственного развития с коэффициентом IQ менее 50 и наиболее частой причиной семейных случаев умственной отсталости. Генетическое нарушение: увеличение числа тринуклеотидных (ЦГГ) повторов в гене FMR1, Xq27.3. Приводит к метилированию протомера и снижению экспрессии белка FMRP, необходимого для нормального развития нервной системы. Тип наследования: X-сцепленное рецессивное с неполной пенетрантностью. Выраженные клинические проявления, как правило, развиваются, если количество тринуклеотидных повторов в гене FMR1 превышает 200 («полная мутация»). Здоровые индивиды обычно имеют <45 повторов; носители «промежуточных» аллелей (45-54) также не имеют симптомов. Наличие 55-200 повторов называется «премутацией». Частота заболевания: 1:4000 мужчин. Возраст манифестации: любой. Основные клинические проявления: умственная отсталость различной степени выраженности, речевые нарушения. Типичны гиперактивность и дефицит внимания, а аутизм выявляется в 23% случаев. Удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, гипоплазированная средняя часть лица, выступающий подбородок. Небо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута, оттопыренные ушные раковины. Возможна повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов, пролапс митрального клапана. Женщины, являющиеся носителями полной мутации одной из Х-хромосом, обычно имеют нормальный фенотип. Приблизительно в 35% случаев отмечается задержка умственного развития, обычно легкая, а у 15% пациенток отмечается пограничный уровень интеллекта, сложности в обучении или и то и другое. Кроме того, приблизительно у 10% женщин с нормальным интеллектом, являющихся носительницами патологической хромосомы, могут отмечаться психиатрические заболевания, в особенности аффективное или шизоидное расстройство Специфическая лабораторная диагностика: ДНК-диагностика, цитогенетическое исследование. Дополнительные сведения: у мужчин-носителей премутации во взрослом состоянии может развиться синдром тремора-атаксии. Это прогрессирующее заболевание, характеризующееся снижением когнитивных способностей, мозжечковым тремором, атаксией. У женщин-носительниц может наблюдаться преждевременная менопауза (до 40 лет). Половая активность больных – минимальна. Продолжительность жизни не снижена. Классификация хромосомных болезней. Было. Диагностика хромосомных болезней. Основным методом диагностики хромосомных заболеваний является цитогенетическое обследование. Наибольшее значение имеет метод кариотипирования и определение полового хроматина. Кариотип изучают в делящихся клетках на стадии метафазы митоза, т. к. в этой стадии хромосомы максимально спирализованы и хорошо видны в световой микроскоп. В зависимости от особенностей материала методы приготовления хромосомных препаратов подразделяются на две категории. 1. Прямые методы применяются при исследовании тканей, обладающих высокой митотической активностью (костный мозг, лимфатические узлы, любые ткани эмбриона на ранних стадиях развития и хорион/плацента до 20-й недели беременности), а также при исследовании мейотических хромосом. 2. Непрямые методы включают получение препаратов хромосом из любой ткани после стимулирования пролиферации клеток в условиях in vitro. Определение Х- и Y-хроматина часто называют методом экспресс-диагностики пола. Исследуют клетки слизистой оболочки ротовой полости, вагинального эпителия или волосяной луковицы. В ядрах клеток женщин в диплоидном наборе присутствуют две хромосомы Х, одна из которых полностью инактивирована уже на ранних этапах эмбрионального развития и видна в виде глыбки гетерохроматина, прикреплённого к оболочке ядра. Для выявления полового Х-хроматина в ядрах клеток мазки окрашивают ацетарсеином и препараты просматривают с помощью обычного светового микроскопа. В норме у женщин обнаруживают одну глыбку Х-хроматина, а у мужчин её нет. Для выявления мужского Y-полового хроматина (F-тельце) мазки окрашивают акрихином и просматривают с помощью люминисцентного микроскопа. Y-хроматин выявляют в виде сильно светящейся точки, отличающейся по величине и интенсивности свечения от остальных хромоцентров. Спектральное кариотипирование (SKY) и флуоресцентная гибридизация (FISH) являются дополнительными методами цитогенетических исследований. На них обычно направляет врач-генетик в случаях, когда необходимо дополнительное цитогенетическое обследование. Спектроскопический анализ хромосом (SKY). При этом методе используются флюоресцентные красители, имеющие сродство к определенным участкам хромосом. При использовании набора специфических зондов с разными красителями каждая пара хромосом имеет свои уникальные спектральные характеристики. Особенность метода – использование интерферометра, аналогично используемого для измерения спектра астрономических объектов. Незначительные вариации в спектральном составе, не различимые человеческим глазом, учитываются при компьютерной обработке, и затем программа назначает каждой паре хромосом легко распознаваемые цвета. Результат в виде цветного изображения чаще используется в цифровой форме. Анализ кариотипа значительно облегчается, поскольку гомологичные хромосомы имеют один и тот же цвет, а аберрации становятся легкоразличимыми. Кроме того, спектральное кариотипирование используется для выявления транслокаций, не распознаваемых традиционными методами. Метод FISH-анализа (Fluorescence In Situ Hybridization) позволяет объективно выявлять индивидуальные хромосомы и их отдельные участки на метафазных пластинках или в интерфазных ядрах (деконденсированные хромосомы, без четкой морфологической структуры) на основе особенностей их молекулярно-генетического строения. Классический метод FISH-анализа основан на гибридизации известной по нуклеотидному составу ДНК-пробы с участком тестируемой хромосомы и с последующим выявлением результата гибридизации по метке – флуоресцентному сигналу в ожидаемом месте. Метод FISH-анализа превратился в необходимую аналитическую процедуру в ходе цитогенетического исследования и стал востребованным сегодня в пре- и постнатальной диагностике. Синдром Дауна. Этиология, клиника, диагностика. Синдром Дауна – наследственная хромосомная болезнь человека, одна из самых частых. Трисомия по 21 хромосоме. Частота 1:700 живорожденных, зависит от возраста матерей и повышается с его увеличением. У женщин старше 45 лет частота рождения детей с синдромом Дауна достигает 1:50. Цитогенетическими причинами являются регулярная трисомия – 95%, транслокация хромосомы 21 – 3% и мозаицизм – 2%. Локализация, ответственная за развитие болезни – 21q22. При семейной транслокации показатели риска варьируют 1-3%, если носителем транслокации является отец, и 10-15%, если мать. Трисомия обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя, в этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. При мозаицизме же нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития. Данный вариант развития синдрома называется «мозаичным» (46, XX/47, XX, 21), как правило, является более лёгким (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более труден для пренатальной диагностики. По данному типу синдром появляется в 1-2% случаев. Клинические проявления: представляет собой сочетание врожденного слабоумия и ряда физических пороков развития. Больных характеризует низкий рост, маленькая круглая голова, плоский затылок, своеобразное лицо (косой разрез глаз, короткий, с плоской переносицей нос). Рот у таких больных обычно полуоткрыт, язык толстый, неповоротливый. Пальцы на руках и ногах укорочены, мизинцы искривлены. Мышечный тонус резко снижен, больные неуклюжи и вялы. Умственная отсталость таких детей выражена очень резко, речь развита плохо. Встречается как у мужчин, так и у женщин. Раньше среди взрослых людей больные синдромом Дауна встречались чрезвычайно редко, так как дети, пораженные этим врожденным недугом, очень восприимчивы к инфекциям, и большинство из них погибали в первые годы жизни. Сегодня, в век антибиотиков, люди с болезнью Дауна доживают до 50 и более лет. Диагностика: в России беременные женщины проходят скрининг на предмет вероятности рождения ребёнка с синдромом Дауна, с другими анеуплоидиями (синдромы Эдвардса, Патау, Тёрнера и т. д.) и с дефектом развития нервной трубки (расщепление позвоночника, называемое Spina bifida). Комбинированный тройной тест первого триместра беременности: при сроке беременности от 11 до 14 недель беременная женщина направляется на пренатальную диагностику для диагностики нарушений развития ребёнка, включающей УЗИ и определение материнских сывороточных маркёров с последующим расчётом индивидуального риска рождения ребёнка с хромосомной патологией. Расчёт риска производится по трём показателям с учётом возраста женщины: количество ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (ниже нормы); количество свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ); ультразвуковые признаки (увеличение объёма жидкости в воротниковом пространстве, укорочение костей носа, укороченные костей голени, изменение структур мозга и другие). Перечисленные методы не позволяют поставить точный диагноз, и в результате проведённого скрининга лишь формируется группа риска с повышенной (индивидуальный риск 1/100 и выше) вероятностью рождения больного синдромом Дауна. На втором этапе в группе риска проводится инвазивная процедура для получения плодного материала. В зависимости от срока беременности это может быть биопсия ворсин хориона (8-12 недели), пункция амниотической оболочки (14-18 недели) или получение пуповинной крови (на более поздних сроках). В полученных образцах проводится определение хромосомного набора. В случае постановки диагноза хромосомных нарушений и врождённых аномалий (пороков развития) у плода с неблагоприятным прогнозом для жизни и здоровья ребёнка после рождения прерывание беременности по медицинским показаниям проводится независимо от срока беременности по решению перинатального консилиума врачей после получения информированного добровольного согласия беременной женщины. Тройной тест второго триместра беременности: При сроке беременности от 16 до 18 недель производится биохимическое исследование крови женщины, при котором оцениваются следующие показатели. количество α-фетопротеина (альфа-ФП); количество свободной β-субъединицы хорионического гормона человека (бета-ХГЧ); количество эстриола свободного. При сроке беременности от 18 до 21 недели беременная женщина направляется на пренатальную диагностику (УЗИ) для исключения поздно манифестирующих врождённых аномалий развития плода. Амниоцентез и биопсия хориона считаются инвазивными обследованиями, так как при них в матку женщины вводят различные инструменты, что несёт в себе риск повреждения стенки матки, плода или даже выкидыша. Существует две категории неинвазивных обследований: пренатальная скрининговая программа и пренатальная диагностика основных трисомий. В первом случае результат выражен риском, во втором диагнозом. Диагностика основных трисомий – это новый метод неинвазивного обследования, основанный на полногеномном секвенировании ДНК плода. В сравнении с инвазивными методами она более достоверная, так как при инвазии врач-генетик может ошибиться, поэтому достоверность инвазивных методов составляет 90%, а у секвенирования – 99,9%. Однако современный способ обследования позволяет выявить хромосомные аномалии только часто встречаемых заболеваний новорождённых (в процентном выражении обследуемые хромосомы встречаются в 95% от всех патологий), тогда как инвазивные методы позволяют выявить 99% патологий. Послеродовая диагностика: выделение характерных черт. Точная диагностика возможна на основании анализа крови на кариотип. На основании исключительно внешних признаков постановка диагноза невозможна. Синдром Клайнфельтера. Этиология, клиника, диагностика. Цитогенетически синдром проявляется в виде полисомии по Х-хромосоме при моносомии по Х-хромосоме. Самым частым является кариотип 47, ХХУ, однако встречаются и кариотипы 48, ХХХУ, 49, ХХХХУ. Клинические проявления усиливаются с увеличением числа хромосом Х в кариотипе. Из мозаичных кариотипов самым частым является 46, ХУ/47, ХХУ. Частота: 1:400-500. Клиническая картина: несмотря на множество вариантов, довольно схожа. Наиболее характерным признаком является нарушение функций семенников, которые частично или полностью атрофированы. Подавляющее большинство больных бесплодно. У большинства больных обнаруживается половой хроматин, свойственный женщинам (тельца Барра). Уже в период новорожденности обращают на себя внимание особенности телосложения ребенка – непропорционально длинные ноги и руки, узкая грудная клетка. Психическое развитие чаще нормальное. У больных с 3 и более X-хромосомами все симптомы более выражены, обязательно отмечается задержка психического развития, тем более глубокая, чем больше Х-хромосом, могут быть гигантизм, акромегалия. Ввиду отсутствия характерных симптомов синдром Кляйнфельтера редко диагностируется до периода полового созревания. Недостаточная гормональная активность семенников ведет к ненормальному для мужчины половому и физическому развитию, появлению ряда черт, свойственных женскому организму (узкие плечи, широкий таз), отложению жира и оволосению по женскому типу, гинекомастии. Ранее считалось, что пациенты бесплодны и возможности к размножению у них нет. В настоящее время данная концепция пересмотрена в связи с внедрением новых методов экстракорпорального оплодотворения и появлением данных о возможности присутствия зародышевых клеток в яичках больных. В отдельных случаях сперматозоиды действительно были получены путём биопсии яичка, причём даже у пациентов с азооспермией. Они были использованы для оплодотворения яйцеклеток, что привело к получению потомства. При этом описано рождение здоровых детей, зачатых таким образом. На данный момент возможно использование методики преимплантационной генетической диагностики (ПГД) для выбора эмбрионов с нормальным набором хромосом до эмбриотрансфера. Диагностика: в России крайне редко проводится анализ кариотипа будущего ребёнка. Поэтому диагноз, как правило, устанавливается в постпубертатном возрасте, когда начинают проявляться симптомы гипогонадизма. На этапе беременности возможна инвазивная пренатальная диагностика (амниоцентез, биопсия хориона, кордоцентез – берут кровь из пуповины) с последующим анализом кариотипа, также ставят количественную флуоресцентную ПЦР. Постнатальная диагностика проводится эндокринологами, андрологами и генетиками. Диагноз верифицируется исследованием кариотипа в лимфоцитах периферической крови, при котором в большинстве случаев выявляется 47 хромосом вследствие добавочной Х-хромосомы. |