Генетика. Вопросы к экзамену. Генетика. Вопросы. Вопросы для сдачи экзаменов по дисциплине Общая и медицинская генетика
 Скачать 1.29 Mb.
|
|
Синдром Шерешевского-Тернера. Этиология, клиника, диагностика. Хромосомная патология, обусловленная частичной или полной Х-моносомией. Нередко встречаются мозаичные формы. Многие признаки синдрома, в частности, низкий рост, связаны с отсутствием одной копии гена SHOX, расположенном на Х-хромосоме. Более чем в 60% случаев наблюдается полная моносомия (кариотип 45, Х0), в 20% – синдром Шерешевского-Тёрнера обусловлен структурными перестройками Х-хромосомы: делецией короткого или длинного плеча, изохромососмой по длинному или короткому плечу, транслокацией Х/Х, кольцевой Х-хромосомой и пр. В оставшихся 20% вариантах имеет место мозаицизм. Механизм возникновения синдрома Шерешевского-Тёрнера у мужчин объясняется транслокацией или хромосомным мозаицизмом. Частота в популяции: 1:2500-3000. Возраст манифестации: чаще диагностируется в период полового созревания. Основные клинические проявления: у новорожденных – низкая масса и рост, лимфатический отек стопы и ладоней. В более зрелом возрасте отмечается низкий рост, широкая грудная клетка с широко расставленными сосками, низкое расположение линии роста волос, кожные складки на шее, излишняя подвижность кожи на шее, эпикант, птоз, сросшиеся брови. Признаки нарушения функции яичников (недоразвитость молочных желез к 12 годам, нет менструации 14 годам, повышение уровня ЛГ И ФСГ). Патоморфологические исследования указывают на недоразвитие половых желез, которые или вовсе отсутствуют, или имеют вид соединительнотканных тяжей с остатками яичниковой ткани и интерстициальных клеток. Практически все больные бесплодны. При обучении могут возникать трудности с математикой и визуально-пространственными заданиями. Комплекс указанных симптомов является показанием для исследования соскобов слизистой оболочки полости рта на половой хроматин. Большинство больных с синдромом являются хроматин-негативными. При делециях, кольцевой Х-хромосоме, мозапцизме клинические признаки менее выражены. В соскобах со слизистой определяются мелкие тельца Барра в меньшем количестве, чем у нормальных девочек. Диагноз верифицируется исследованием кариотипа лимфоцитов периферической крови. Специфические медицинские мероприятия: гормонозаместительная терапия соматотропином, эстрогенами. Риск развития у плода синдрома Шерешевского-Тёрнера никак не связан с возрастом матери. Истинными причинами аномалий Х-хромосомы является нарушение мейотического расхождения хромосом либо нарушение дробления зиготы. Практически во всех случаях при кариотипе 45, Х0 имеет место утрата отцовской Х-хромосомы. Беременность плодом с синдромом сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов. Синдром добавочной Х-хромосомы у женщин. Этиология, клиника, диагностика. Заболевание, встречающееся только у женщин и характеризующееся наличием добавочной Х-хромосомы (47, ХХХ). Реже встречаются кариотипы 48, ХХХХ. Причиной возникновения считается нерасхождение хромосом во время гаметогенеза или нарушение дробления. Распространенность: 1:1000, 90% не знают этого. К симптомам данного заболевания относят высокий рост, нарушения речевого развития, диспраксию (синдром «неуклюжего ребенка»), гипотонус мышц, клинодактилию (отклонением фаланг пальца под углом относительно оси пальца), иногда обнаруживается небольшая задержка в развитии. Нередко некоторые пациентки могут не иметь выраженной симптоматики. Считается, что синдром тройной Х-хромосомы не наследуется и возникает спорадически. У большинства женщин с синдромом наблюдается «классический» кариотип 47, ХХХ. В случаях 48, XXXX аналитическая чувствительность и специфичность теста составляет 99%, в случаях мозаицизма уровень точности исследования может быть снижен. В редких случаях причиной хромосомной аномалии у ребенка может быть наличие сбалансированной транслокации хромосом у одного из родителей (риск 50%). Кроме этого, пациенты с парциальной трисомией хромосом также могут передавать мутацию потомству. Рекомендовано генетическое обследование родителей для выявления риска развития заболевания у сибсов. Синдром добавочной У-хромосомы у мужчин. Этиология, клиника, диагностика. Хромосомное заболевание, характерное только для мужчин. Носитель синдрома имеет дополнительную Y-хромосому, общий хромосомный набор составляет 44 аутосомы и три половые хромосомы. Внешне мужчины с дополнительной Y-хромосомой обычно не имеют существенных отличий от мужчин с обычным набором хромосом, но могут иметь ряд особенностей. Последующие исследования показали, что абсолютное большинство носителей синдрома никогда не имели отношения к преступности или психическим заболеваниям, но могут иметь повышенный риск проблем с обучением. Дополнительная Y-хромосома сама по себе не ведёт к чрезмерной агрессивности. Распространённость: примерно 1:1000, большая часть носителей не знает о своей особенности Причиной возникновения синдрома является нерасхождение Y-хромосом процессе сперматогенеза. Синдром не является наследуемым состоянием, риск рождения второго ребёнка с этим синдромом не выше, чем в среднем в популяции. Несмотря на наличие лишней хромосомы, сперма XYY-мужчины обычно несёт нормальный набор хромосом ввиду того, что лишняя Y-хромосома элиминируется. В то же время число сперматозоидов с хромосомными аномалиями у некоторых мужчин с XYY-синдромом выше, но неизвестно, насколько существенно это повышает риск появления детей с хромосомными болезнями у таких отцов. Клиника: наличие второй Y-хромосомы в большинстве случаев не ведёт к каким-либо физическим отклонениям. В то же время многие мужчины часто быстрее растут в детстве. В среднем, во взрослом состоянии носитель выше, чем 75% мужчин того же возраста. Некоторые мужчины с синдромом XYY имеют небольшие нарушения координации движений, в результате чего могут казаться неуклюжими. Фертильность чаще всего не нарушена, обычно такие мужчины гетеросексуальны и имеют нормальную сексуальную функцию. Тем не менее, описаны случаи существенного снижения фертильности вплоть до бесплодия. У небольшого числа носителей также повышен уровень половых гормонов, связанных со сперматогенезом, что может вести к бесплодию ввиду нарушения образования спермы. Неизвестно, насколько высоко число случаев бесплодия у мужчин с XYY-синдромом. IQ находится в пределах нормы, но часто несколько ниже, чем у родных братьев и сестёр. Примерно половина носителей имеет проблемы с обучением, в частности, могут быть нарушения речи и чтения. В интеллектуальной сфере отмечается незначительное отставание от популяции, но это связано с тем, что у таких детей с раннего детства повышенная отвлекаемость, лабильность внимания, неусидчивость, они труднее усваивают материал, именно со школы наблюдается указанное отставание. Может быть повышен риск поведенческих проблем, таких как синдром гиперактивности, мужчины с XYY-синдромом часто импульсивны и эмоционально незрелы. Диагностика: клинически специфической симптоматики, позволяющей диагностировать наличие добавочной Y-хромосомы без цитогенетического обследования, не имеется. При цитогенетическом исследовании с помощью люминесцентной микроскопии в буккальных мазках обнаруживается Y-хроматин. При анализе кариотипа выявляется дополнительная Y-хромосома. Лечение: специфического лечения не существует. Проводят симптоматическую, в частности седативную, терапию. Основное же значение имеет коррекционно-воспитательная работа, а в более старшем возрасте — рациональная психотерапия. Профилактика наследственной патологии. Профилактика – это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития НЗ и врождённых болезней. Различают первичную, вторичную и третичную профилактики. Первичная профилактика наследственных болезней – это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребёнка. Реализуется это планированием деторождения и улучшением среды обитания. Планирование деторождения включает три основные позиции. Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребёнка с врождённой патологией). Отказ от деторождения в случае высокого риска наследственной и врождённой патологии (при отсутствии надёжных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных). Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между гетерозиготами с патологическим геном. Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жёстким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека. Вторичная профилактикаосуществляется за счёт прерывания беременности в случае высокого риска заболевания у плода или установления диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием в элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности – решение явно не лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжёлых и смертельных генетических дефектов. Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение развития заболевания у родившегося ребёнка или его тяжёлых проявлений. Она проводится как при НЗ, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологии. Предотвратить развитие НЗ можно внутриутробно или после рождения. Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии). Развитие заболевания также можно предотвратить после рождения больного. Типичными примерами такой третичной профилактики могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка манной кашей. В основе болезни лежит аллергия на злаковый белок глютен. Исключение глютена из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ. Мероприятия по профилактике можно проводить до зачатия и заканчивать общепопуляционным обследованием. При этом желательно использовать одновременно два принципиально разных подхода: семейный и популяционный. Есть 4 типа подходов к профилактике НЗ: управление экспрессией генов – зная механизмы действия патологических генов, можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, другими словами, управлять пенетрантностью и экспрессивностью. Клиническим примером управления экспрессией генов, уже прошедшим длительную проверку практикой, является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врожденного гипотиреоза. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить профилактическое лечение, предупреждающее развитие патологического фенотипа. Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребенка. Это важно для семей, в которых уже есть больные дети, а также для популяций с высокой частотой патологических генов. В перспективе могут быть разработаны новые методы внутриутробной коррекции патологического проявления генов, что особенно важно для семей, в которых по религиозным соображениям неприемлемо прерывание беременности. Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Ей поддаются все моногенные формы наследственной предрасположенности. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его – прямой путь к профилактике таких болезней. элиминация эмбрионов и плодов с НЗ – механизмы элиминации отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды. Конечно, не все они происходят по причине неполноценности эмбриона или плода; часть из них связана с состоянием женского организма. Однако определенно не менее чем в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются либо врожденные пороки развития, либо НЗ. Установление диагноза наследственного заболевания у плода служит показанием для прерывания беременности. генная инженерия на уровне зародышевых клеток – профилактика НЗ будет наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена. Сложности этих задач очевидны, но интенсивные экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности их решения. Генно-инженерная профилактика наследственных болезней стала уже не утопией, а перспективой, хотя и неблизкой. Планирование семьи – при высоком (более 20%) риске рождения больного ребенка и отсутствии возможностей пренатальной диагностики рекомендуется отказ от деторождения. Понятно, что такая рекомендация должна быть дана после квалифицированной медико-генетической консультации, когда нет методов пренатальной диагностики или для семьи по различным соображениям неприемлемо прерывание беременности. Медико-генетическое консультирование. Медико-генетическая консультация – представляет собой расчет вероятности рождения ребенка с патологией, консультирования семьи с целью решения о дальнейшем деторождении. Метод эффективен на стадии планирования и ранней беременности, состоит из трех этапов – диагностики, прогнозирования и вывода. Консультирование всегда начинается с уточнения диагноза, поскольку он является необходимой предпосылкой любой консультации. Уточнение диагноза проводится с помощью генетического анализа. При этом во всех без исключения случаях применяется генеалогический метод. Не менее чем в 10% случаев применяется цитогенетическое исследование. Это необходимо для прогноза при установленном диагнозе хромосомной болезни, а также для уточнения диагноза в неясных случаях при врожденных пороках развития. На втором этапе определяют прогноз для будущих детей. Генетический риск может быть определен или путем теоретических расчетов с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики, или с помощью специальных таблиц эмпирического риска. При моногенных болезнях прогноз основывается на расчете вероятности появления потомства соответственно генетическим закономерностям. Третий этап консультирования включает формулирование вывода и совета родителям. Консультирование не достигнет желаемого результата, если пациенты неправильно поймут объяснения врача-генетика. Чтобы этого не случилось, во время общения с пациентами следует учитывать уровень их образования, социально-экономическое состояние семьи, свойства личности и взаимоотношения в семье. Толкование риска должно быть приспособлено к каждому случаю индивидуально. Кроме того, роль врача не должна сводиться только к объяснению сути риска. Врач может помочь и в принятии решения. Итак, целью генетического консультирования в общепопуляционном смысле является снижение груза патологической наследственности, а цель отдельной консультации – помощь семье в принятии правильного решения по вопросам планирования семьи. Медико-генетическое консультирование наиболее эффективно тогда, когда оно проводится проспективно. При этом риск рождения больного ребенка определяется до наступления беременности или в ранние ее сроки. Такие консультации проводят в случае близкородственного брака, при отягощенной наследственности по линии мужа или жены, при риске влияния возможных или известных тератогенов в первые три месяца беременности. Если консультирование проводится до наступления беременности, то после количественной оценки риска наследственной и врожденной патологии у будущих детей семья получает рекомендации такого содержания: - оптимальные мероприятия подготовки к беременности, - индивидуальное наблюдение за будущей матерью во время беременности, - возможные способы подтверждения или опровержение конкретного НЗ в различных триместрах беременности. Включает 3 этапа: 1. Уточнение диагноза с использованием специальных генетических методов: генеалогическое обследование и составление родословной, биохимико-генетические методы, позволяющие выявить генетически обусловленные изменения обмена веществ, диагностика гетерозиготного носительства рецессивных аллелей, пренатальная диагностика (УЗИ, биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке беременной, амниоцентез — забор околоплодной жидкости для кариотипирования плода). 2. Определение прогноза потомства на основе первого шага 3. Формулировка заключение и доступное объяснение генетического риска родителям. В идеале медико-генетическое консультирование лучше проходить всем семьям, планирующим завести ребенка, это так называемое проспективное консультирование. Прямые показания для посещения врача-генетика: · Подозреваемая или установленная наследственная болезнь в семье · Близкородственная связь · Контакт с мутагенами или тератогенами до или в первом триместре беременности · Значимые отклонения биохимического скрининга у беременной · Выявление у плода маркеров и стигм при пренатальных исследованиях. Какие исследования проводятся? Непосредственно врач-генетик при сборе анамнеза может провести генеалогический и семейный анализ, провести теоретическое скрещивание с целью расчета вероятности патологии. Лабораторные исследования это: · УЗИ, хорионбиопсия – хромосомный анализ ворсин хориона, амниоцентез – хромосомный анализ амниотической жидкости, кордоцентез – хромосомный анализ пуповинной крови. |