Генетика. Вопросы к экзамену. Генетика. Вопросы. Вопросы для сдачи экзаменов по дисциплине Общая и медицинская генетика
 Скачать 1.29 Mb.
|
|
Первичное нерасхождение возникает у особей с нормальным кариотипом. Вторичное нерасхождение возникает в гаметах у особей с избытком (трисомией) одной хромосомы в кариотипе. В результате этого в процессе мейоза образуются и биваленты, и униваленты. Третичные нерасхождения наблюдают у особей, имеющих структурные перестройки хромосом. Все хромосомные перестройки могут быть подразделены на сбалансированные и несбалансированнные. При сбалансированных перестройках изменяется порядок локусов на хромосоме, но не происходит количественных нарушений генетического материала. При возникновении несбалансированных перестроек всегда имеет место нарушение «дозы» определенных сегментов хромосомы. Это сопровождается изменением баланса генов и манифестацией той или иной формы болезни. При сбалансированных хромосомных мутациях нет утраты или избытка генетического материала, поэтому они не имеют фенотипических проявлений, кроме тех случаев, когда в результате разрыва хромосомы в месте разрыва оказывается функционально важный ген. В то же время у носителей сбалансированных хромосомных мутаций могут образовываться несбалансированные по хромосомному набору гаметы, и, как следствие этого, у плода развиваются тяжелые клинические проявления патологии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития. Делеция участка хромосомы обусловливает моносомию по этому участку, которая, как правило, оказывается летальной. Считается, что делеция более 2% хромосомного материала от гаплоидного набора будет летальной. Дупликация – удвоение участка ДНК. Микродупликации могут также быть результатом неравного кроссинговера в гомологичных хромосомах. Обычно дупликации не приводят к появлению столь выраженных аномалий развития, как делеции. Свободная дупликация – образование новой копии с теломерами и центромерой. Тандемные дупликации – результат неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию). Транслокации (обычные, реципрокные, робертсоновские). При реципрокных остаётся 46 хромосом, а транслокация может быть выявлена только при детальном анализе. Такие транслокации приводят к образованию несбалансированных гамет, когда хромосомы проходят мейоз: в одну гамету попадают две нормальные, а в другую – две транслоцированные (такой тип расхождения называется альтернативным) хромосомы, или в обе гаметы попадают по нормальной и транслоцированной. В случае робертсоновских транслокаций разрывы в двух акроцентрических хромосомах локализуются в области центромер или в непосредственной близости от них. Длинные плечи хромосом сливаются, а короткие теряются. Поскольку короткие плечи акроцентрических хромосом содержат гены рРНК, то их потеря никак не проявляется, так как множественные копии этих генов содержатся также в других акроцентрических хромосомах. Поэтому робертсоновская транслокация функционально является сбалансированной. В кариотипе число хромосом уменьшается до 45. В том случае, когда робертсоновская транслокация является результатом слияния длинных плеч хромосом 21, все гаметы будут несбалансированными. В семье, в которой один из родителей является носителем такой транслокации, все дети будут с болезнью Дауна. Инсерции– когда сегмент одной хромосомы переносится и вставляется в другую хромосому. Для этого необходимо не менее 3 разрывов хромосом. Поскольку в случае возникновения инсерции не теряется и не добавляется новый генетический материал, такую перестройку считают сбалансированной. Однако у носителей такой инсерции 50% гамет окажутся несбалансированными, поскольку они будут нести хромосому либо с делецией, либо с инсерцией. Вследствие этого будут образовываться зиготы с частичной моносомией или частичной трисомией. Инверсии– если в инвертированный сегмент попадает центромера, то такую инверсию называют перицентрической, а если инверсия сегмента хромосомы происходит в пределах одного плеча – парацентрической. При инверсии не происходит потери генетического материала, кроме тех случаев, когда разрыв хромосомы может затронуть функционально важный ген. Поэтому носители обоих типов инверсий не имеют, как правило, каких-либо патологических симптомов. Более того, некоторые инверсии, например перицентрическая инверсия в хромосоме 9, встречаются как нормальный признак с достаточно высокой частотой в некоторых этнических группах. Изохромосомы – возникают в тех случаях, когда центромера делится не продольно, а поперечно. В результате одно из плеч теряется, а второе удваивается. Чаще всего выявляется изохромосома, составленная из длинных плеч хромосомы X. В этом случае у носителя обнаруживают проявления синдрома Шерешевского-Тернера. Кольцевые хромосомы – возникают в том случае, когда разрывы наблюдаются в обоих плечах какой-то хромосомы. Ацентрические фрагменты при этом теряются, а центральная часть хромосомы замыкается в кольцо. Если такая кольцевая хромосома образуется из аутосомы, то гамета и зигота оказываются несбалансированными, что должно привести к ранней потере зародыша с кольцевой хромосомой. Если все-таки зародыш образуется, то кольцевая хромосома имеет тенденцию теряться во время митотических делений. Как следствие, возникает мозаицизм. Хромосомные перестройки обычно не имеют фенотипического эффекта, если они сбалансированы, поскольку весь хромосомный материал присутствует, даже если он иначе упакован. Важно различать разницу между истинно сбалансированными перестройками и теми, которые цитогенетически представляются сбалансированными, но на молекулярном уровне не сбалансированы. Даже когда структурные перестройки истинно сбалансированы, они могут представлять угрозу последующим поколениям, поскольку носители могут иметь высокую частоту несбалансированных гамет и, следовательно, имеют повышенный риск аномального потомства с несбалансированными кариотипами; в зависимости от специфической перестройки, риск может колебаться от 1 до 20%. Существует также возможность, что один из хромосомных разрывов повредит ген, вызвав мутацию. Тератогенез. Тератогенные факторы окружающей среды. Особенности тератогенного действия физических, химических и биологических факторов. Основные «ошибки» морфогенеза. Примеры дизрупции, деформации, ассоциации. Мальформация – собственно порок развития или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. Дизрупция – морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате внешнесредового воздействия на развитие эмбриона или плода. Дизрупция – это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция? Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама – это порок, а при талидомидном синдроме – это дизрупция. Деформация – анатомическое нарушение формы или положения органа или части тела в результате внешних, чаще механических, воздействий на плод без нарушений эмбриональной дифференцировки. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая приведет к необычному положению конечностей или частей тела плода, уменьшению размеров конечностей. Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе. Дисплазия – ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многие примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло и др. Клинико-генеалогический метод. Задачи и этапы. Одним из основоположников медицинской генетики является Давиденков. Он впервые применил идеи генетики в клинике, дал анализ ряда НЗ и разработал методы медико-генетического консультирования. Исследование генетики человека связано с определенными трудностями: невозможностью экспериментального скрещивания, медленной сменой поколений, малым количеством потомков в каждой семье, значительным количеством хромосом и групп сцепления. Для решения генетических задач применительно к человеку в настоящее время используются следующие методы: генеалогический, близнецовый, цитогенетический, молекулярно-цитогенетический, биохимический, генетики соматических клеток и моделирования, популяционно-статистический, иммуногенный, ДНК-диагностики. Клинико-генеалогический метод – метод родословных, основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряду поколений с указанием родственных связей между членами родословной. Метод основан в конце ХIХ века Гальтоном и относится к наиболее универсальным методам в генетике человека. Он применяется при установлении наследственного характера признака, определении типа наследования, выяснения зиготности пробанда, пенетрантности и экспрессивности признака, вычисления вероятности рождения детей с той или иной наследственной патологией у пробанда. Этапы: сбор сведений о семье и составление родословной с последующим генеалогическим анализом. Сбор данных начинается с пробанда. Затем делают графическое изображение родословной. После составления родословной начинается генеалогический анализ, целью которого является установление генетических закономерностей. Первая задача при анализе родословной – установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак несколько раз, то можно сделать предположение о его наследственной природе. При анализе необходимо учитывать возможные взаимодействия гена и окружающей среды. Так, некоторые болезни могут проявляться только при определенных условиях окружающей среды. Признак может зависеть от нескольких генов. Внешне сходные признаки не всегда тождественны генетически. Так, например, атрофия мышц может быть основным проявлением миопатий и развиваться вследствие алиментарной дистрофии; подвывих хрусталика – один из основных признаков синдрома Марфана, но может быть травматического происхождения. Признаки, имеющие тождественность на одном уровне, например, физиологическом, могут быть различны на другом, например, биохимическом. Важно также установить, являются ли два совпадающих друг с другом признака результатом действия одного гена или обусловлены действием нескольких генов. После того как установлена полная тождественность признаков, изучение предков и потомства по выбранным маркерам позволяет с определенной степенью достоверности установить распределение соответствующих генов среди членов семьи. При выявлении многократной повторяемости признака в родословной необходим тщательный генетический анализ для дифференциации НЗ от сходных нарушений другой этиологии. Например, микроцефалия в сочетании с умственной отсталостью может быть редким НЗ; в то же время некоторые ЛС, принимаемые матерью во время беременности, или рентгеновское облучение плода могут обусловить аналогичные дефекты. Краснуха, перенесенная в первые три месяца беременности, вызывает многообразные изменения у плода (глухота, пороки сердца, поражение глаз), напоминающие признаки известных наследственных болезней. Иногда (слабо выраженная краснуха) мать не знает о перенесенной ею болезни. В этом случае приходится проводить серологическое обследование матери и ребенка, чтобы выяснить, обусловлены патологические признаки у ребенка воздействием инфекции или влиянием гена. После того как будет обнаружен наследственный характер признака, необходимо установить тип наследования. Кроме того, анализ родословной позволяет установить предполагаемое носительство мутантного гена членами родословной, а также генетический риск рождения больного ребенка у разных членов семьи. Типы наследования, их критерии. Типы наследования признаков определяются тем, какой признак наследуется, доминантный или рецессивный, и в какой хромосоме локализован ген, контролирующий этот признак, в аутосомах или половых хромосомах. Информация о механизмах наследования имеет важное значение в медико-генетическом консультировании при определении риска рождения ребенка с наследственной болезнью. Для анализа типа наследования используется генеалогический метод. В настоящее время определяют 6 типов наследования признаков: аутосомно-доминантный; аутосомно-рецессивный; сцепленный с полом доминантный; сцепленный с полом рецессивный; голандрический (сцепленный с Y-хромосомой); цитоплазматический. Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно: 1) признак проявляется в каждом поколении; 2) редкий признак наследуется половиной детей – это наследование связано с неполной пенетрантностью и низкой экспрессивностью; 3) оба родителя в равной мере передают признак детям; 4) одинаковое соотношение фенотипов самок и самцов в F1, и F2. Пример: ахондроплазия (укороченные конечности, туловище нормальное), свободная мочка уха по отношению к приросшей мочке, семейная гиперхолестеринемия. Для аутосомно-рецессивного типа наследования характерно: 1. Рецессивный признак может отсутствовать в поколении детей и может проявиться в поколении внуков у 25%. 2. Признак проявляется при анализирующем скрещивании (Аа)х(аа) с вероятностью 50%. 3. Признак наследуется потомками как мужского, так и женского пола. Пример: муковисцидоз; фенилкетонурия; адреногенитальный синдром Для сцепленного с полом (х) доминантного типа наследования признака характерно: 1. Женщины наследуют признак чаще, чем мужчины. 2. Если признак есть у матери, то наследуют либо все дети (мать гомозиготна), либо половина детей, безотносительно к их полу (мать гетерозиготна). 3. Если признак есть у отца, то он наследуется всеми детьми женского пола Пример: наследование коричневой эмали зубов, рахита, не поддающегося лечению витамином D, гемофилия А; синдром Леша-Нихена; дальтонизм. Для рецессивного, сцепленного с полом (х) признака характерно: 1) мужчины наследуют этот признак чаще, чем женщины; 2) девочки наследуют признак от отца. 3) если у родителей признак не выражен – мать является носителем, 50% сыновей будут его наследовать; 4) прослеживается тенденция к чередованию поколений с большим и меньшим числом мужчин, имеющих данный признак. Например, так наследуется гемофилия. Для голандрического (сцепленного с Y-хромосомой) типа наследования признаков характерна передача признака от отца к сыну. Проявляется, если ген, определяющий признак, находится в Y-хромосоме. Поскольку в норме у мужчин только одна Y-хромосома, он всегда находится в гемизиготном состоянии. Все сыновья носителя такого признака также будут обладать им, а дочери – никогда. Пример: волосатые уши; оволосение средней фаланги пальцев. Митохондриальный тип объясняется цитоплазматической наследственностью, когда ген, определяющий признак, находится в геноме митохондрий. Поскольку при слиянии половых клеток от сперматозоида остается только пронуклеус (гаплоидное ядро), а вся цитоплазма оплодотворенной зиготы происходит от яйцеклетки, митохондриальный тип наследования означает передачу признака от матери ко всем ее потомкам. Мутации митохондриального генома, как правило, приводят к тяжелым нарушениям обмена веществ. Пример: митохондриальная миоэкзенцефалия, атрофия зрительного нерва Лебера, болезнь Кернса-Сейра, ихтиозис. Не всегда наследование идет строго по одному какому-то типу. Например, более чем 100 генов вовлечены в наследственную глухоту, они локализованы почти на каждой хромосоме. Около 75-85% мутаций являются аутосомно-рецессивными, 15% – аутосомно-доминантными и 1-2% сцеплены с Х-хромосомой. Индивидуумы, имеющие определенные мутации митохондриальной ДНК, являются высокочувствительными к антибиотикам, в частности к стрептомицину. Неменделевское наследование. К этому блоку относится любое наследование, не описываемое законами Грегора Менделя. Можно сказать, что очень многие признаки не подвержены законам Менделя. Проще сказать какие признаки наследуются по теории Менделя это признаки, кодируемые в аутосомах с абсолютной пенетрантностью и экспрессивностью, кодируемые одной аллелью. Классические примеры неменделевского наследования: Множественный аллелизм (кодоминирование) – по законам Менделя каждый признак должен наследоваться по одной аллели, но в природе многие признаки кодируются сразу несколькими аллельными парами. Для человека самый ходовой пример – наследование групп крови. Она определяется тремя аллелями – I0, IA, IB и имеет 4 варианта. С вероятностью 99,9 у вас спросят про Бомбейский феномен – тип неаллельного наследования, связанного с рецессивным эпистазом. Суть феномена – наследование рецессивного признака h, который в гомозиготном состоянии блокирует синтез агглютиногенов на поверхности эритроцита – делает группу крови первой, даже если генетически человек должен обладать второй, третьей или четвертой. Сцепленное наследование – возможно при случаях, когда наследуемые гены расположены в одной и той же хромосоме и в идеальной модели при отсутствии между ними кроссинговера. Классический пример – наследование, сцепленное с полом. Приведите пример гемофилии, сцепленной с X-хромосомой, дальтонизм. Наследование, ограниченное полом и связанное с ним – существуют признаки, гены которых могут находиться в аутосомах или половых хромосомах обоих полов, но проявляются лишь у одного из них. Такие признаки называют ограниченными полом. К данным признакам относится продуктивность животных, например молочность и жирность молока у крупного рогатого скота. Быки несут эти гены, но они свое действие у быков не проявляют. Петухи также несут гены яйценоскости и размера яиц, хотя у них действие этих генов подавлено. С другой стороны, существуют признаки, характер доминирования которых зависит от пола. Такие признаки называются зависимыми от пола. Например, у овец развитие рогов определяется доминантным геном – Н, отсутствие рогов – геном h. Однако доминирует данный ген только у самцов, у самок он является рецессивным. Поэтому гетерозиготные (Hh) самцы оказываются рогатыми, а гетерозиготные самки – безрогими. Лишь в гомозиготном состоянии доминантный ген рогатости (НН) и его рецессивная аллель (безрогость – hh) проявятся у обоих полов одинаково. Таким же образом наследуется плешивость у мужчин и женщин. У мужчин ген плешивости доминирует, а у женщин нет. Поэтому у мужчин для облысения достаточно одной доминантной аллели гена, тогда как у женщин для облысения необходима гомозиготность по этой доминантной аллели. Проявление зависимых от пола признаков определяется соотношением количества мужского и женского полового гормона в крови, женский половой гормон в данном случае препятствует проявлению доминантного гена, а мужской гормон – способствует. Гены, определяющие вторичные половые признаки животных и человека, имеются как у мужчин, так и у женщин, но их проявление так же контролируется гормонами. |