9 занятие. Xvi. Внутриутробные инфекции
 Скачать 0.59 Mb.
|
|
92 Глава Специфическая терапия при ВУИ возможна только после постановки нозологического диагноза подтвержденного иммунологическими и/или микробиологическими исследованиями. Токсоплазмоз. Специфическая терапия должна быть проведена в каждом случае врожденного токсоплазмоза или внутриутробного инфицирования ток- соплазмами, даже в случае субклинического или латентного течения инфек- ции. Препараты и дозы: Пириметамин (дараприм, хлоридин, тиндурин) + сульфадимезин — недельный курс. Оба препарата ингибируют синтез фолиевой кислоты, нона разных уровнях, те. действуют синергично. К сожалению, они, также как и антибиотики, не оказывают выраженного влияния на внутриклеточные и инцисти- рованные формы токсоплазма потому лечение при врожденном токсоплазмозе длительное. Хлоридин впервые дня дают внутрь в нагрузочной дозе мг/кг/сут., разделенной на два приема далее — в дозе 1 мг/кг/сут. (в 2 дозах для приема внутрь) один разв дня, ибо период полувыведения препарата из организма — около 100 ч Сульфадимезин назначают в дозе 50—100 мг/кг/сут. в 2 или 4 приема внутрь. Для предотвращения гематологической токсичности хлоридина и сульфадимезина три раза в неделю дают фолиевую кислоту внутрь или парентерально в дозе 5 мг (оптимально 10 мг лейковорина). Спирамицин (антибиотик из группы макролидов) — месячный курс в дозе 100 мг/кг/сут., разделенной на 2 приема, внутрь. Кортикостероиды (преднизолон) в дозе 1,0 мг/кг/сут., разделенной на два приема, внутрь (утром и днем) назначают при доказанном активном воспалительном процессе до его стихания (в частности, до снижения уровня белка в ЦСЖ до 1 гл или до визуального стихания хориоретинита). Прежде чем отменить препарат, дозу снижают постепенно. В м издании книги золотого стандарта J.S.Remington и J.O.Klein «Infection Disease of the Fetus and Newborn Infant» (1995) авторы рекомендуют сочетание пириметамина и сульфадиазина + фолиевая кислота назначать непрерывно в течение 2—6 мес, далее делать месячный перерыв и вновь возвращаться к аналогичному курсу (те. не чередовать с курсами спирамицина). J.S.Remington и соавт. (1995) подчеркивают, что эритромицин обладает меньшей активностью против токсоплазм, чем спирамицин. В настоящее время другие препараты при врожденном токсоплазмозе не используют. Бисептол (бактрим) эффективен при экспериментальном токсоплазмозе, нов клинике эффект его не доказан. Клиндамицин также эффективен при экспериментальном токсоплазмозе, но его не рекомендуют назначать детям из-за высокой частоты побочных эффектов (язвенно-некротический энтероколит, токсико-ал- лергические реакции). Показания для специфической терапии (Remington J.S., Desmonts G., 1990): 1. Очевидный токсоплазмоз (врожденный) — общая длительность специфической терапии 1 год 4—6 нед. — комбинация хлоридина с сульфадимезином + фолиевая кислота 2 раза в неделю в течение года — 4 курса, разделенных месячными курсами спирамицина. При втором варианте длительность комбинированного назначения хлоридина и сульфадимезина — 6 мес, а далее (до 1 года) месячные курсы этих препаратов, чередующиеся с курсами спирамицина. После Внутриутробные инфекции года лечения обычно необходимости в специфической терапии нет, но надо руководствоваться клинической картиной и результатами иммунологических исследований. Очевидный токсоплазмоз (врожденный) с доказательствами активного воспалительного процесса (хориоретинит, менингоэнцефалит, генерализован- ная инфекция, желтуха тоже+ кортикостероиды. Субклинический врожденный токсоплазмоз, но доказанный иммуноло- гически, — тоже, что и при очевидном. Оптимально недельный курс хлори- дина + сульфадимезина и недельный курс спирамицина и далее недельные курсы хлоридина и сульфадимезина, чередующиеся с недельными курсами спирамицина. Итак до 1 года. Здоровые дети без убедительных серологических доказательств наличия инфекции, нос доказанным активным приобретенным токсоплазмозом ума- тери вовремя беременности недельный курс хлоридина и сульфадимезина, далее курс спирамицина ив дальнейшем — в зависимости от результатов исследований. Здоровые дети с положительными результатами иммунологического обследования на токсоплазмоз спирамицин в течение 1 меси далее курс хлори- дина и сульфадимезина, в последующем — в зависимости от результатов обсле- дования. Побочные эффекты хлоридина: анорексия, рвота, диарея, боли в животе; тремор, атаксия, судороги агранулоцитоз, апластическая или мегалобласти- ческая анемия, лейкопения, тромбоцитопения; многоформная эритема (синдром Стивенса—Джонсона), токсический эпидермонекролиз (синдром Лай- елла). Побочные эффекты сульфаниламидных препаратов олигурия, анурия, крис- таллурия, гематурия из-за токсического нефроза тошнота, рвота, боли в животе, стоматит гемолитическая анемия и повышение уровня непрямого билирубина в крови с увеличением риска ядерной желтухи лейкопения, нейтропе- ния, тромбоцитопения; судороги фотосенсибилизация и различные кожные сыпи многоформная эритема и токсический эпидермонекролиз. Необходимость длительного лечения врожденного токсоплазмоза и соавт. (1995) обосновывают тем, что при явных его формах смертность до 5 лет составляет 12%; у 85% больных детей отмечается задержка или резкое отставание умственного развития у 75% детей — судороги, параличи у 50% — плохое зрение. При рано начатой терапии у детей даже с острым врожденным токсоплазмозом возможно нормальное развитие. Установлено, что при субклинических и латентных, но доказанных иммунологически, формах врожденного токсоплазмоза у 65—85% пациентов к 20 годам развивался хо- риоретинит и у 38% — неврологические последствия. У леченных же повыше- указанной схеме пациентов частота развития хориоретинитов — менее 5%, неврологических последствий не было. Несколько иной подход к показаниям (табл. 16.11) и длительности терапии при врожденном токсоплазмозе у экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ); он описан в издании Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций» (ПДВУИ, М, 2001). Глава Таблица Показания к терапии токсоплазмоза (ПДВУИ, М.,2001) Клиническая форма Острая (манифестная) форма: а) генерализованная; б) локализованная (гепатит, энцефалит, хориорети- нити др.) Остаточные явления токсо- плазменного: а) хориоретинита; б) менингоэнцефалита и др. Сочетанные варианты острого токсоплазмоза с другими инфекциями: а) перинатальными; б) постнатальными вирус - но-бактериальными Острое субклиническое инфицирование в сочетании с неинфекционными заболеваниями: а) наследственными; б) онкогематологическими; в) аллергическими; г) экопатологическими; д) гипертензионно-гидроце- фальным синдромом и др. Инфицированность у практически здоровых детей Клинические и лабораторные показатели Симптомы острого воспа- лительно-дегенеративного процесса. Динамика специфических высокий уровень специфических антител Хориоретинит: пигментация, фиброз. Энцефалопатия: эписинд- ром, отставание в психомоторном развитии. Низкие уровни антител (реже средние и высокие) класса Клиническая картина высокие и средние титры антител класса IgM, затем низкоавидные Учесть акушерский анамнез. Антитела класса у материи ребенка Антитела класса IgG. Достоверно установлен диагноз неинфекционного заболевания Чаще низкие и средние титры антител класса Могут быть и высокие Терапия Лечение назначить как можно быстрее Специфическое лечение не показано. Осмотр окулиста раза в месяц, но возможно обострение хориорети- нита Выбор первоочередной, а также комплексной терапии с учетом клинико-ла- бораторных показателей Лечение Специфическая терапия не показана Лечение не проводится В рекомендациях ПДВУИ указано, что оправдала себя схема применения препаратов пириметамина (суточная доза тиндурина 1 мг/кг, дают в 2 приема) и сульфаниламидов короткого действия (0,1 г/кг в 3—4 приема) циклами дней — тиндурин, сульфаниламид — 7 дней 3 цикла с перерывами между ними дней. Такой курс терапии по показаниям (хроническая форма, при им- мунодефицитном состоянии, обострении хориоретинита и др) повторяют через мес. Имеются комбинированные препараты фансидар, метакельвин, содержащие в 1 таблетке по 25 мг пиримидина и 500 мг сульфадоксина. ПДВУИ рекомендуют один разв дня давать препараты фолиевой кислоты Внутриутробные инфекции Как альтернативные препараты, ПДВУИ предлагают ко-тримоксазол (бак- трим), спирамицин, рокситромицин. Мы все же, исходя из своей клинической практики, рекомендуем придерживаться влечении младенцев с острым врожденным токсоплазмозом рекомендаций J.S.Remington и G.Desmonts (1990). Такой же точки зрения придерживаются и большинство зарубежных авторов, в частности F.S.Cole в наиболее популярном руководстве по неонатологии в ГИТА «Avery's Disease of the Newborn» (1998). Герпес-инфекция. При инфекционных процессах у новорожденных, обусловленных вирусами простого герпеса I и II типа, а также при врожденной ветрянке показана специфическая терапия как системная (ацикловир или вида- рабин), таки местная при поражении глаз. Специфическая системная терапия особенно показана при энцефалитах, но ее следует назначать даже если у ребенка имеются лишь пузырьковые высыпания на коже или герпетический стоматит, ибо катамнестические исследования показали, что у большой части этих детей (дои более) в дальнейшем развиваются неврологические осложнения, те. какая-то часть детей переносит энцефалит бессимптомно или мало- симптомно. Ацикловир (ациклогуанозин, зовиракс, виралекс) ингибирует ДНК-поли- меразу вирусов простого герпеса I и II типа, ветряной оспы. Новорожденным при любой доказанной лабораторно форме герпеса оптимально вводить препарат внутривенно (в течение часа для предупреждения кристаллических преципитатов препарата в канальцах почек, обладающих токсическим эффектом) в суточной дозе 60 мг/кг, разделенной на 3 вливания через 8 ч, ноне- доношенным с массой тела менее 1500 г — 40 мг/кг на 2 введения. Длительность лечения 2—3 нед. в зависимости от эффекта. При герпетическом менингоэнцефалите курс не менее 3 нед. Такой режим обеспечивает в цереброспинальной жидкости концентрацию ацикловира враз большую минимальной ингибирующей рост (МИК) вируса герпеса I типа ив раз большую, чем МИК для вируса простого герпеса II типа. Длительность полу- выведения препарата из крови — 2,1—4,8 ч (у новорожденных — около 5 ч), но при почечной недостаточности увеличивается до 19 ч. Ацикловир снижает летальность при герпетическом энцефалите с 65—75 до 20%, а тяжелые неврологические последствия энцефалита с 84 до 14%. Из желудочно-кишечно- го тракта всасывается медленно, на 15—30% принятой дозы. На вирус цитоме- галии не влияет. Побочные эффекты ацикловира у взрослых и детей старшего возраста тремор, летаргия, кома, судороги артериальная гипотензия временная депрессия кроветворения кожные сыпи тошнота, рвота, диарея при приеме внутрь ге- матурия, кристаллурия, повышение уровня креатинина в крови. У новорожденных побочные эффекты ацикловира не описаны. Длительность специфического противорецидивного лечения антигерпети- ческими препаратами не установлена, поэтому рекомендуют руководствоваться результатами вирусологических исследований у больного. Хотя прямой зависимости от титра противогерпетических антител тяжести неонатального герпеса не установлено, ряд авторов получил положительный клинический эффект при неонатальном герпесе при внутривенном введении противогерпетического иммуноглобулина 96 Глава Безопасных и клинически эффективных препаратов интерферона для лечения герпеса у новорожденных пока нет. При герпетическом поражении глаз местно используют глазные капли 1% раствор йододиоксиуридина, 3% вида- рабина, 1—3% трифлюридина. Цитомегалия. Сравнительно эффективными безопасным методом лечения при цитомегалии может считаться лишь применение специфического антици- томегаловирусного иммуноглобулина фирмы «Биотест фарма» (ФРГ) — цито- текта. Вводят цитотект внутривенно в дозе 2 мл/кг массы тела каждые 2 дня или мл/кг каждые 4 дня до очевидного обратного развития клинических симптомов цитомегалии. Обычный курс — не менее 5—6 введений. Побочные явления: рвота, тахикардия, кожные сыпи, артериальная гипотония, диспноэ, шок. Ганцикловир (цивемин) — циклический аналог гуанозина, ингибирующий ДНК-полимеразу цитомегаловируса и тем самым его репликацию. Вводят внутривенно (в течение часа) в дозе 5 мг/кг 2 раза вдень курс 14-21 день, далее препарат дают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут. Однако препарат очень токсичен, и побочные эффекты очень часты у 50% леченых — нейтропения и тромбоци- топения (из-за миелотоксичности); кроме того, препарат обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. Поэтому у новорожденных ганцикловир применяют лишь при жизнеугрожающем течении болезни. Хламидиоз. При конъюнктивите новорожденного — 0,5% эритромициновая глазная мазь (или 0,5% раствор левомицетина) не реже 5—6 разв день + эритромицин внутрь (эригран) или в свечах в дозе 50 мг/кг/суг., разделенный на приема, в течение 14 дней. Причем английские неонатологи длительность курса эритромицина внутрь при хламидийной пневмонии (и даже конъюнктивите) определяют как 3 нед. (Sutherland S., 1992). Местная терапия (глазные капли, мази) не предотвращает носительства хламидий в носоглотке и развития пневмонии. При пневмонии эритромицин надо вводить внутривенно в той же суточной дозе, разделенной на 3 вливания. В отечественной литературе есть сообщения о большей эффективности, чем эритромицин, при хламидиозе ази- тромицина (10 мг/кг/сут. внутрь однократно в течение 7 дней) или кларитро- мицина (7,5 мг/кг 2 раза в сутки внутрь в течение 10 дней, а также о целесообразности сочетания приема макролидов с курсами виферона 1 (5 дней 2 раза вдень по свече, 5 дней перерыв и затем повторный курс. Согласно Red Book (2003) назначение внутрь эритромицина может провоцировать у детей до 6 нед. жизни развитие пилоростеноза. Такой связи нет при назначении внутрь азит- ромицина и кларитромицина. Микоплазмоз. Показано назначение эритромицина (50 мг/кг/сут.) или ази- тромицина (5 мг/кг 1 разв сутки внутрь, нов первый день — 2 раза в сутки длительность курса 5—10 дней, которые тормозят рост обеих микоплазм, передаваемых половым путем, — Mycoplasma hominis и Ureapasma urealiticum. Рост обеих микоплазм тормозят также левомицетин и особенно тетрациклины (докси- циклин, метациклин, тетрациклин, но ввиду осложнений их рекомендуют назначать лишь при микоплазменных менингоэнцефалитах и тяжелых пневмониях. Роль микоплазм в перинатальной патологии не вполне ясна. Все неона- тологи согласны стем, что обсеменение Ureaplasma urealiticum очень широкое, и их можно обнаружить примерно у 50% детей с массой тела менее 1500 г. Они могут вызвать пневмонию, поддерживать хроническое течение легочной пато- Внутриутробные инфекции 97 логии, но как часто это происходит — неизвестно. Большинство исследователей считает, что микоплазменное обсеменение — лишь проявление иммунологической недостаточности у ребенка, ноне причина патологии. Не решен окончательно вопрос надо ли в каждом случае выделения микоплазму ребенка лечить его макролидами. Опыт показывает, что широкое использование эритромицина при пневмониях у недоношенных новорожденных (без доказательств микоплазменной или хламидийной инфекций, а лишь по клиническому предположению об этих инфекциях) приводит к увеличению смертности от сепсиса в отделениях. При врожденном сифилисе или рождении ребенка от матери с активным сифилисом вовремя беременности проводят 10-дневный курс натриевой или новокаиновой соли пенициллина в суточной дозе 100 000 ЕД/кг, разделенной на 4 инъекции. Возможными альтернативами являются прокаин-пенициллин в суточной дозе, вводимой водной инъекции, в течение 10 дней введение экс - тенциллина или ретарпена 1 разв неделю 2 раза при непереносимости пенициллина оксациллин, ампициллин, ампиоксвдозе ЮООООмг/кг/сут., разделенной на 4 инъекции, в течение 10 дней или цефтриаксон в суточной дозе мг/кг массы тела, вводимой один разв сутки в течение 10 дней (ПДВУИ, 2001). Такой курс обеспечивает гибель трепонем. Однако если у ребенка есть клинические проявления врожденного сифилиса, то, конечно, такого курса недостаточно, и лечат его чередующимися курсами вышеупомянутых антибиотиков не мене 4 нед, а далее — по результатам динамики специфических тестов. При бактериальных анте- и интранатальных ВУИ назначают антибиотики бактерицидного действия широкого спектра, вводя их разными путями — внутривенно, внутримышечно, при кишечной инфекции — внутрь. При листериозе наиболее эффективно сочетание ампициллина и гентамицина. Листерии могут быть чувствительны и к эритромицину, левомицетину. Цефалоспорины — неэффективны. При анаэробных инфекциях назначают ванкомицин, метронидазол (внутривенный его препарат метрогил — по 7,5 мг/кг каждые 8 ч). При интранатальных бактериальных инфекциях сразу же прибегают к комбинации антибиотиков пенициллинового ряда (обычно ампициллин) и ами- ногликозидов (обычно гентамицин) или цефалоспоринов II — цефуроксим (ке- тацеф) или III поколения — цефотаксин (клафоран). Неспецифическая терапия при всех ВУИ индивидуальная и зависит от клинической картины. Прогноз. При ранней диагностике и активном лечении ВУИ прогноз quo ad vitam (для жизни, как правило, благоприятен, quo ad valitudinem для полного выздоровления) неясен, что понятно изданных схемы 16.1, где приведены лишь некоторые поздние осложнения. После перенесенной вирусной ВУИ возбудитель персистирует месяцы и годы, предрасполагая к самым разным заболеваниям (болезни соединительной ткани, почек и др.). Профилактика. Подавляющее большинство ВУИ вызывается возбудителями, передающимися половым путем, поэтому медицинское образование и нравственное воспитание населения, исключение случайных половых связей самые важные мероприятия в их профилактике 98 Глава Все, что изложено в соответствующем разделе главы Антенатальная патология, имеет отношение и к профилактике ВУИ. Особо важное значение имеет лечение инфекции мочеполовой системы у женщин детородного возраста до наступления беременности. Если вовремя беременности наступило обострение данной инфекции, то при лечении необходимо избегать препаратов, которые могут оказать повреждающий эффектна плод (см. гл. III). Соблюдение вовремя беременности элементарных санитарно-гигиенических правил, в том числе в половых отношениях, — также профилактика ВУИ. Вовремя беременности или незадолго до нее не следует заводить кошек или посещать семьи, где они есть, с целью профилактики токсоплазмоза. По этой же причине беременной женщине не следует пробовать на вкус термически необработанный мясной фарш при приготовлении котлет. В России при постановке на учет в женской консультации ив динамике наблюдения за беременной женщиной обязательны обследования на сифилис, токсоплазмоз, гепатит В и ВИЧ-инфекцию, а в ряде регионов (например, в Санкт-Петербурге) и на вагинальное инфицирование хламидиями, микоплазмами. За рубежом к числу обязательных относят обследование перед родамина наличие в родовых путях стрептококков группы В. В частности, если у матери выявлен стрептококк В в родовых путях тов родах ей надо парентерально назначать пенициллин или ампициллина если имеется бактериальный вагиноз и длительность безводного промежутка более 4 ч, вагиналь- но вводят метронидазол. Центр Контроля и предотвращения болезней США, 2002) рекомендует при наступлении родов женщинам, у которых на й неделе беременности и позднее обнаружен Strept. В в родовых путях, вводить внутривенно мл пенициллина G или 2 г ампициллина и далее по 2,5 мл пенициллина или по 1 г ампициллина каждые 4 часа до родоразрешения. Назначение пенициллина или ампициллина в течение 2—3 дней при выявлении стрептококка В в родовых путях у матери или безводном промежутке более 18 ч показано всегда, независимо от лечения матери. Если у женщины доказана свежая сифилитическая инфекция ее лечат также, как и новорожденного, пенициллином. При доказанной первичной токсоплазменной инфекции в первую половину беременности (желательно по появлении специфических IgM) назначают месячный курс лечения спирамицином (по 2,0 г вдень в два приема. Это снижает перинатальную смертность и частоту внутриутробного токсоплазменного инфицирования примерно на 50%. В I триместре беременности применение хлоридина противопоказано ввиду его выраженной тератогенности. Припер- вичном инфицировании токсоплазмами во второй половине беременности считается возможным для лечения токсоплазмоза у материи профилактики врожденного токсоплазмоза назначение недельного курса хлоридина (в первый день лечения — 50 мг, а в последующие — 25 мг/сут.) в сочетании с сульфадимезином (4 г/сут. в 4 приема внутрь) и фолиевой кислотой (ежедневно по 6 мг внутрь. Клинические анализы крови надо проводить 2 раза в неделю, следя за возможной миелотоксичностью лечения. Спирамицин дают при необходимости длительной терапии после курса хлоридина с сульфадимезином. Специфическое лечение должно быть прекращено за 3 нед. до родов. И все же все исследователи пришли к заключению, что специфическое лечение Внутриутробные инфекции вовремя беременности бывает крайне редко необходимым, а инфицирование токсоплазмами задолго до беременности ребенку, как правило, не угрожает. Хламидии, обнаруженные любым способом в мазках из родовых путей, или доказанный иммунологически хламидиоз — показание для назначения беременной эритромицина в течение 7 дней (если эритромицин — основание, то по мг внутрь 4 раза вдень, а если эритромицин — этилсукцинат, то по 800 мг раза вдень внутрь. Оба препарата могут вызывать желудочно-кишечные расстройства, требующие снижения дозы и увеличения длительности лечения до дней. Повреждающим эффектом на плод эритромицин не обладает. Безусловно, целесообразно одновременно лечить мужа беременной доксициклином или азитромицином, рокситромицином. Микоплазмоз. Опыт санкт-петербургских акушеров, в частности Института акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта, доказывает, что если у беременной в родовых путях обнаружены микоплазмы (Hominis и Urealiticum), то проведение дневного курса эритромицина + местное вагинальное лечение в течение этого же срока препаратами тетрациклина или эритромицина приводит к двукратному снижению перинатальной смертности их детей по сравнению с детьми рандомизированной группы матерей, не получавших такой терапии. Герпес. Общепринято, что если у женщины имеются первичные клинические проявления генитального герпеса, то целесообразно родоразрешение путем планового кесарева сечения (до отхождения околоплодных вод. Если первичный клинический эпизод генитального герпеса имел место более чем за нед. до родов, возможно разрешение через естественные родовые пути; для снижения риска обострения заболевания к моменту родов в таких ситуациях показано применение ацикловира в супрессивных дозах с 36 нед. беременности (ПДВУИ, 2001). Если у матери в анамнезе были проявления генитального герпеса, но они отсутствовали вовремя беременности или каким-либо способом доказано наличие вируса или его антигенов в родовых путях, то вопрос о пути родоразрешения решается индивидуально (ПДВУИ, В настоящее время не доказаны польза местного (вагинального) применения противогерпетических средств вовремя беременности, также как и целесообразность, тактика и безвредность для плода назначения ацикловира при обострениях генитального герпеса вовремя беременности. Нет убедительных данных и о полезности профилактического назначения ацикловира внешне здоровым детям, родившимся от матерей, перенесших вовремя беременности генитальный герпес. В тоже время доказан положительный эффект лечения женщин с генитальным герпесом до беременности курсом специфической противогерпетической вакцинации. Цитомегалия. Профилактика врожденной цитомегалии не разработана. Изучается целесообразность цитомегалической вакцинации женщин детородного возраста, не инфицированных вирусом цитомегалии. Специфической профилактикой врожденной краснухи является вакцинация всех девочек в возрасте 12—13 лет, не болевших краснухой (конечно, если они небыли вакцинированы ранее. За рубежом сейчас обычно против краснухи вакцинируют дважды. Есть следующая точка зрения (Enders G., учитывая, что при прививке против краснухи примерно у 5% женщин не происходит сероконверсии, у всех женщин, планирующих беременность, или на |