фармакалогия. Задача поиск новых эффекх и безоп лекср
 Скачать 348.85 Kb.
|
|
Тромбоксан А2 пов-ет агрегацию тромбоц и вызыв вазоконстрикцию. Синтез-ся он в тром-ах. Мех-магрегации тромбоцитов связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего вл тромбоксана на тромбок-вые рец. Это образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем пов-ся содержание в тром-ах Са2+. Простациклин. Он препятствует агрегации тромб-ов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее акт-ый эндогенный ингибитор агрегации тром-ов. В бол концент-ях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов. Синтез-ся простациклин эндотелием сосудов; наибольшее его кол-во содер-ся в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Стим-ет простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и содержание цАМФ в тромб-ах и стенке сос-ов. Пок: при хир. вмеш-в на корон-х сос-в, при стенокардии, инф-те миокарда, для проф. тромбозов и эмболий (при хрон. мерцании предсердий, при протезирование клап-ов сер-а и сос-в, ИБС, тромбоэмболии лег.арт) I. Угнетение активности тромбоксановой системы синтеза тромбоксана Ингибиторы циклооксигеназы Кислота ацетилсалициловая - ингибитор циклооксигеназы, вследствие чего наруш-ся синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют.
Нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. М.д. угнетение агрегации тромбоцитов обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO. Эф-ы: отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина) благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие Ингибиторы тромбоксансинтазы Дазоксибен ( произв имидазола, избирательно блокирует тромбоксансинтазу) с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ (циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой.
II. Повышение активности простациклиновой системы ср-ва, стимулир простациклиновые рецепторы Эпопростенол Пок: при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений, при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении, при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).
Вещ-ва, действ на гликопротеиновые рецепторы (GP IIb/IIIa) тромбоцитов Первая - конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан ) Вторая - препарат, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). М.д. не происходит или связывание с гликопротеиновыми рец фибриногена и ряда других факторов блок тромбоксановых рецепторов^ 1. Моноклональные антитела - абциксимаб. 2. Синтетические пептиды - эптифибатид. 3. Синтетические непептидные соединения - тирофибан. абциксимаб - неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов. М.д. препятствует связыванию с рец фибриногена и др соед., уменьшает агрегацию тромбоцитов и послед образование тромбов, обладает антикоагулянтной активностью. Пок: при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Комбинируют: с гепаринами, с фибринолитиками. Поб.д. повышенная кровоточивость, аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия Эптифибатид М.д. связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Тирофибан М.д. препятствует связыванию с рец фибриногена и др соед., уменьшает агрегацию тромбоцитов и послед образование тромбов, обладает антикоагулянтной активностью. Срав.хар: действует менее продолжительно, чем абциксимаб Поб: кровоточив, тромбоцитопению, аллергические реакции III. Ср, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцит гликопротеиновыми рец ср-ва, блок пуриновые рец тромбоцитов и препят-ие стимул-ему действию на них АДФ М.д. на гликопротеиновые рецепторы они не влияют, они препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы тромбоцитов, при этом тромбоциты и гликопротеиновые рец не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.
Тиклопидин (тиклид) Пок: при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах, назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой. Поб.д. диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов, ногда -лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения. Клопидогрел (является пролекарством) М.д. в печени из него образуется активный метаболит, который обеспечивает антиагрегантный эффект, он избирательно и необратимо блок рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, нарушается агрегация тромбоцитов. Поб.д. со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). IV. Ср разного типа дей-ия - дипиридамол, антуран Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяющего средства. Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. М.д. угнетает фосфодиэстеразу и повышает содержание в тромбоцитах цАМФ, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом, связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Поб: головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь. Прим: дипиридамол применяют в сочет с антикоагулянтами непрям д или с кислотой ацетилсалициловой. Антуран является противоподагрическим средством М.д. подавляет адгезию тромбоцитов и обладает антиагрегантной активностью, связано с угнетением циклооксигеназы и действием на мембрану тромбоцитов, а также высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. 67. Антикоагулянтные ср-ва. Клас-ия. Мех-ы д. Фармакол-ая харак-а преп-в. Пок-ия к прим-ю. Поб-ые д. Антагонисты антикоагулянтов. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ) Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. 1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови) Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин 2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свертывания крови - протромбина и др. - в печени) - Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин
1. Антикоагулянты прямого действия гепарин - естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками, по химическому строению является мукополисахаридом. гепарин - как кофактор антитромбина III. в плазме крови он активирует антитромбин II, III , ускоряя его противосвертывающее действие нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови (ХПа, калликреин, ХIа, Ха, ХIIIа) нарушается переход протромбина в тромбин. ингибируется тромбин (IIа). гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой.
фраксипарин (низкомолекулярные гепарины) Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. К этой группе препаратов относится также эноксапарин. протамина сульфат - антагонист гепарина Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекулярных гепаринов.
Гирудин - продуцир медицинскими пиявками инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III. Лепирудин - рекомбинантное производное, применяемое в качестве активного антикоагулянта прямого действия Поб. при патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение. Антагонистов нет. Бивалирудин - производное гирудина, прямых ингибиторов тромбина мелагатран М.д. явл прямым обратим избират ингибиторами тромбина, препятствуют образованию и действию тромбина, ингибир как тромбин плазмы, тромбин связанный с фибрином. ксимелагатран – пролек-о, из кот в организме образуется мелагатран. М.д. явл прямыми обратимыми избирательными ингибиторами тромбина, препятствуют образованию и действию тромбина. ингибируют как тромбин плазмы, тромбин связанный с фибрином. Натрия гидроцитрат М.д. связывание ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин.
Антикоагулянты непрямого действия а) производные 4-оксикумарина - неодикумарин, синкумар, варфарин; б) производное индандиона - фенилин. Производные 4-оксикумарина и индандиона обозначают антагонистами витамина К1. М.д. они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов. Преим-а: активность при энтеральном применении Поб.д. кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции. Кумулируют
варфарин Поб.д.- кровотечения, нарушения функции печени, диспепсические расстройства, лейкопения, аллергические реакции, некроз кожи Обл-т тератогенностью (прох-т чер плаценту) Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия - витамин К1. Пок: для профилактики и лечения тромбозов и эмболий (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца).
Противопок: при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности Сравнительная характеристика антикоагулянтов прямого и непрямого действия
68. Лек-ые ср-ва, способ-ие остановке кровотечений. Гемостатики местного и системного дейс-ия. Антифибринолитики. Мех-ы д. Фармак-ая харак-ка преп-в. Пок-ия к прим-ю. Поб д. Клас ср, спос-х остановке кровот(гемостатики) 1. Ср-ва, свертывание крови а) для мест прим-ия – тромбин, губки гемостатические б) систем дей-ия – вит К1, К3, викасол(синтетич заменит витК3), желатин, фибриноген2. 2.Антифибрин-ие ср – кис-та аминокапроновая, кис-та транексамовая(циклокапрон), амбен, контрикал 1. Ср-ва, свертывание крови Пок: для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия. Местно - тромбин (препарат естественного тромбина), губки гемостатические. Резорбтивного действия - вит К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3 викасол (для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови). Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген Антифибринолитические средства При определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Кислоту аминокапроновая М.д. тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин, а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Поб.д: головокружение, тошнота, диарея
Кислота транексамовая (циклокапрон) М.д. угнетает активацию профибринолизина. |