1. Атеросклероз. Распространенность и основные клинические проявления в зависимости от локализации. Генетические и средовые факторы риска
 Скачать 3.2 Mb.
|
|
Этиология БА Бронхиальная астма – это полиэтиологическое заболевание. широкий круг генетических дефектов. Разнообразные средовые факторы, способствующие максимальному проявлению генетических дефектов у данного индивидуума. Отражением наличия генетической предрасположенности макроорганизма к аллергическим реакциям является частое сочетание БА с другими аллергическими процессами, наличие БА или других аллергических заболеваний у родственников «астматиков». Суть генотипической предрасположенности к БА состоит в наличии так называемых «биологических дефектов». Суть биологических дефектов может заключаться в следующем (по Федосееву): на уровне функциональных систем организма – дефекты иммунной, нервной, эндокринной системы на органном уровне – гиперреактивность бронхов, нарушение системы местной бронхопульмональной защиты на клеточном уровне – нестабильность тучных клеток, нарушение функции эозинофилов, макрофагов и др. клеток иммунной системы на субклеточном уровне – дефекты мембрано-рецепторных комплексов – сниженная активность бета-2-адренорецепторов, и т.п. Вышеперечисленные биологические дефекты могут быть обнаружены с помощью специальных сложных методов обследования, которые редко выявляются в клинической практике. Однако наличие тех или иных биологических дефектов можно предположить при наличии астмы у родственников. Доказательством влияния среды на риск развития клинических проявлений астмы или, по крайней мере, время начала проявлений и их выраженность, служит высокая частота БА в районах с высоким содержанием аэрополютантов и у лиц, вдыхающих полютанты в силу профессии (шахтеры, работники цементных заводов) или вредной привычки (курильщики). К средовым факторам, способствующим фенотипическому проявлению склонности к бронхоспастическим реакциям, относят аэрополютанты, вызывающие раздражение и воспаление бронхиального дерева – например, компоненты смога. Наиболее распространенные полютанты – это окись углерода, диоксиды серы и азота, озон, пыль, продукты неполного сгорания бензина. Патогенез БА БА по своей сути – хронический воспалительный процесс. Обострения БА возникают эпизодически, но воспаление поддерживается постоянно. «Провокаторы» этого воспалительного процесса – т.е. факторы, способствующие его обострению, называют триггерами. К триггерам относятся:вирусная инфекция; аллергены клещей домашней пыли, тараканов, шерсти животных, пыльцы растений, плесени; табачный дым; запыленный воздух; физическая нагрузка; эмоциональные потрясения; химические раздражители. В настоящее время лучше всего изучены патогенетические механизмы аллергической (атонической) бронхиальной астмы, которые реализуются по первому типу аллергических реакций (анафилактический или реагиновый механизм) в соответствии с классификацией Gell и R.A.Coombs (1975). При этом различают 4 фазы развития заболевания: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекторную. В иммунологической фазе первое проникновение аллергена в организм через дыхательные пути вызывает его захват, расщепление и соответствующую обработку (процессинг) макрофагом, который в дальнейшем передает информацию Т-лимфоцитам, активируя субпопуляцию Т-лимфоцитов-хелперов — Th2. Активированные Th2 продуцируют ряд цитокинов, в том числе интерлейкины 4, 5, 6, вызывающие стимуляцию, пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов и переключающие синтез иммуноглобулинов в В- лимфоцитах на IgE и IgG4. Синтезированные IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии первого (тучных клеток и базофилов) и второго порядка (эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов) с помощью клеточных Fc-рецепторов, завершая процесс сенсибилизации организма к данному аллергену. Наряду с этим процессом тормозится функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов — Thl, секретирующих γ-интерферон, который тормозит синтез реагинов В-лимфоцитами. Основная масса тучных клеток и базофилов расположена в подслизистом слое бронхиальной стенки. При стимуляции аллергеном их количество увеличивается в 10 раз. В патохимической фазе при повторном введении аллергена в организм больного наступает взаимодействие этого аллергена с антителами на поверхности клеток-мишеней аллергии, приводя к их активации и дегрануляции с выделением большого количества медиаторов воспаления. Из тучных клеток выделяется гистамин, лейкотриены 4-й серии (LT С4, LT D4, LT Е4), простагландин D2, интерлейкины 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитактивирующий фактор. Дегрануляция базофилов сопровождается выделением гистамина, лейкотриена D4, эозинофильного и нейтрофильного хемотаксических факторов, тромбоцитактиви- рующего фактора, гепарина, калликреина. Патофизиологическая фаза сопровождается бронхоспазмом, отеком слизистой оболочки, инфильтрацией стенки бронхов клеточными элементами, гиперсекрецией слизи, обусловленными действием медиаторов воспаления. В патофизиологической фазе различают раннюю и позднюю астматическую реакции. Ранняя астматическая реакция проявляется развитием бронхоспазма, клиническим эквивалентом которого является начало приступа удушья. Начинается она через 1—2 мин после контакта с аллергеном, достигает максимума на 15-20-й минуте и продолжается около двух часов. Основными клетками, которые принимают участие в развитии ранней астматической реакции, являются тучные клетки и базофилы. Поздняя астматическая реакция начинается через 4—6 ч после контакта с аллергеном. Максимум физиологичных проявлений наступает на 6-8-й час. Общая продолжительность реакции — 8—12 ч. Основными ее патофизиологическими проявлениями являются воспаление, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи, нарушения микроциркуляции, повреждение бронхиального эпителия, формирование гиперреактивности бронхов. В развитии поздней астматической реакции принимают участие эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, Т-лимфоциты, которые накапливаются в бронхах под действием медиаторов воспаления и цитокинов. Сокращение мускулатуры бронхов – бронхоспазм – происходит под влиянием ионов кальция, а это, в свою очередь, регулируется активностью вегетативной нервной системы и гуморальными факторами. Повышение тонуса симпатической НС способствует бронходилатации, повышение тонуса парасимпатики приводит к бронхоконстрикции. Помимо холин- и адренергических рецепторов в бронхах имеется еще около 17 видов рецепторов к медиаторам неадренергической нехолинергической нервной системы, возбуждение которых обладает также противоположными эффектами на бронхи. От соотношения количества биологически активных веществ (БАВ) - медиаторов, действующих на все эти рецепторы, и зависит конечный эффект. Соотношение этих веществ, в свою очередь, зависит от активности ЦНС, местного воздействия на бронхи, соотношения в крови гормонов эндокринных желез, влияющих как на выработку БАВ, так и на чувствительность рецепторов к ним, и во многом – от наследственно обусловленных особенностей метаболизма клетки, определяющих выработку всех перечисленных БАВ, гормонов, медиаторов. Последнее и составляет суть наследственной предрасположенности к персистенции воспаления и развитию бронхоспазма, а также появлению и других механизмов бронхиальной обструкции. В результате нарушения соотношения медиаторов развивается сверхчувствительность всей бронхиальной стенки – гиперреактивности (гладкой мускулатуры, слизистых желез, бокаловидных клеток и сосудов), приводящая к бронхиальной обструкции по нижеперечисленным механизмам. Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности следующие: 1 - чрезмерное сокращение гладких мышц дыхательных путей может быть следствием увеличения объема и сократимости гладкомышечных клеток бронхов. 2 - Десинхронизация сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие воспалительных изменений бронхиальной стенки может приводить к избыточному сужению просвета бронхов. 3 - Утолщение бронхиальной стенки, обусловленное отеком и структурными изменениями, увеличивает степень сужения дыхательных путей при спазме гладких мышц бронхов. 4 - Воспалительный процесс может способствовать сенсибилизации чувствительных нервов, которая приводит к избыточной бронхоконстрикции в ответ на стимуляцию нервов. В результате гиперреактивности в ответ на стимул развивается сужение дыхательных путей при БА, имеющее 4 основных механизма: 1 – спазм гладких мышц бронхов – главный наиболее быстро развивающийся механизм сужения 2 – отек стенки бронха – обусловлен повышенной проницаемостью сосудов, в рамках воспалительного ответа (). 3 – гиперсекреция слизи и образование слизистых «пробок» 4 – ремоделирование стенки бронха Суть ремоделирования заключается в следующем: В результате отложения волокон коллагена и протеогликанов под базальной мембраной развивается субэпителиальный фиброз, который отмечается у всех больных БА, даже до начала клинических проявлений заболевания; его выраженность может уменьшаться под действием лечения. Толщина гладкомышечного слоя увеличивается вследствие гипертрофии и гиперплазии. Под действием факторов роста отмечается пролиферация сосудов бронхиальной стенки, что способствует утолщению стенки бронха. Гиперсекреция слизи обусловлена повышением количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размеров подслизистых желез. Особенности патогенеза, т.е. совокупность факторов, определяющих фенотипическое проявление генетической предрасположенности, у конкретного больного, характерны для определенных патогенетических форм БА, диагностика которых позволяет найти индивидуальный подход к больному, хотя и не указывается при формулировке диагноза по требованиям последней классификации. Основные патогенетические формы астмы (по Федосееву) выделяют при наличии выраженного преобладания какого-либо звена патогенеза по сравнению с другими. 1 - Аллергическая форма БА Воспалительный процесс в бронхах и бронхоспазм провоцируется медиаторами аллергического воспаления, выделяющимися в ответ на повторное введение аллергена в организм любым путем (чаще – вдыхание аллергена, реже – прем в пищу, введение в\м или в\в, проведение скарификационных проб). 2 - Аспириновая астма. Большинство бронхоконстрикторных и бронхосуживающих веществ (ЛТ - лейкотриены, ПГ - простагландины) образуются из АА (арахидоновой кислоты) по двум путям – ЦОГ и ЛОГ-пути (по названию ферментов, определяющих метаболизм арахидоновой кислоты – циклооксигеназа и липооксигеназа). НПВС угнетают ЦОГ-путь, в котором образуются бронходилатирующие вещества, а ЛОГ путь, где образуются ЛТ, усиливающие бронхоспазм, остается открытым, и при наследственной предрасположенности к его преобладанию развивается бронхоспазм. 3 – Холинергический вариант БА Все, что способствует активации цГМФ через холинергические пути: повышенный тонус блуждающего нерва или повышение количества холинергических нервов в бронхах с выделением большого количества ацетилхолина (АХ), пониженной активностью холинэстеразы, разрушающей АХ, повышенная чувствительностью рецепторов АХ на клетках воспаления и гладкомышечных клетках бронхов, клетках бронхиальных желез, что сопровождается выраженной гипер- и дискринией. 4 – Выраженный адренергический дисбаланс Преобладание числа альфа-адренорецепторов или их повышенная активность (бронхоконстрикция) над бета-рецепторами (дилатация бронхов). 5 – Нервно-психический вариант При этом варианте эмоции способствуют нарушению тонуса ПСНС, а также приводят к стимуляции ирритативных рецепторов бронхов внезапным кашлем, смехом, чиханием, плачем. 6 – Дизовариальный вариант Связан со снижением в крови уровня прогестерона (бронходилатирующий эффект за счет стимуляции бета-2-рецепторов бронхов) во 2 фазе менструального цикла и повышением – эстрогенов (бронхоспазм за счет ингибирования ХЭ и повышения уровня АХ, стимуляции секреции слизи, усиления высвобождения гистамина, снижения активности бета-2-рецепторов бронхов). 7 – Глюкокортикоидный вариант Развивается при уменьшении чувствительности или количества в бронхах рецепторов к кортизолу, при повышенном его связывании с белками плазмы, при нарушении его синтеза в надпочечниках (шпоксия, интоксикации, опухоли и т.д.). Это приводит к снижению бронходилатирующих влияний ГК на бронхи. ГК в норме тормозят дегрануляцию тучных клеток и выделение гистамина, ЛТ и др. медиаторов аллергии и воспаления, повышают количество и активность бета-рецепторов бронхов, подавляют процессы фиброзообразования в бронхиальной стенке и секрецию бронхиальных желез. 8- Инфекционно-зависимая астма Персистенция инфекционного агента на слизистой бронхов приводит к повреждению эпителия бронхов с утратой секрецуии бронхорелаксирующих факторов и продукцией провоспалительных медиаторов, гемофильная палочка непосредственно синтезирует гистамин, под влиянием АГ бактериальной стенки происходит высвобождение медиаторов аллергии и воспаления, активация комплемента, вследствие чего развивается бронхоспазм. Кроме того, вокруг бронха формируется воспалительный инфильтрат, который является источником медиаторов аллергии замедленного типа и немедленного типа. 42. Клиника бронхиальной астмы. Основные синдромы при бронхиальной астме. Клинические проявления бронхиальной обструкции и повышенной реактивности бронхов. Современная классификация астмы. Классическое описание «эпизода» («приступа») БА имеет три периода: Аура Разгар приступа Разрешение приступа Период предвестников (Аура) – наступает за несколько часов (минут) до появления первых признаков бронхоспазма и характеризуется аллергическими реакциями внелегочной локализации (вазомоторный ринит – обильное отделение водянистого секрета из носа, чихание, зуд глаз и кожи, отек Квинке) головными болями, увеличением диуреза, изменениями настроения. Разгар приступа начинается с появления ощущения нехватки воздуха, сдавления в груди, и нарастает до выраженной экспираторной одышки. Эти симптомы обусловлены пароксизмальным бронхоспазмом, который приводит к острой эмфиземе легких, острой дыхательной недостаточности, острой легочной гипертензии, развитию острого легочного сердца. Приступ БА может осложниться развитием спонтанного пневмоторакса, который часто бывает клапанным. Эти состояния относят к жизнеугрожающим, помощь таким пациентам оказывается хирургами и реаниматологами. Разрешение приступа связано с уменьшением выраженности бронхоспазма, в связи с чем наблюдается отхождение мокроты, - как правило, вязкой, стекловидной. Поскольку БА – хроническое заболевание, воспалительный процесс при БА персистирует и приводит с течением времени к необратимым изменениям органов дыхания – эмфиземе, пневмосклерозу. Эти процессы сопровождаются формированием хронической дыхательной недостаточности (с прогрессированием с годами ее степени выраженности), хронической легочной гипертензии, развитием хронического легочного сердца (компенсированного-субкомпенсированного-декомпенсированного). Основные синдромы при БА (проявления) Повышенная реактивность бронхов Бронхиальная обструкция Воспаление дыхательных путей, внутрибронхиальная инфекция Вегетативные расстройства Осложнения (тоже синдромы) Эмфизема легких (острая и хроническая) Дыхательная недостаточность (острая и хроническая) Легочная гипертензия (острая и хроническая) Легочное сердце (острое и хроническое) Пневмоторакс Ателектаз Астматическое состояние Развитие БА и течение заболевания. Классификация БА. Бронхиальная астма – заболевание, первые клинические проявления которого могут появиться в любом возрасте, однако типично начало ее у молодых людей, часто – с детского возраста, в период гормональных перестроек. Клинически выраженной бронхиальной астме предшествует наличие биологических дефектов, которые можно предположить при наличии аллергических заболеваний или БА у родственников пациента.мУ 20-40 % пациентов при анализе анамнеза можно выделить четкий период предболезни. К предболезни, характерной для БА, можно отнести: Острые, рецидивирующие или хронические неспецифические заболевания бронхов и легких с явлениями обратимой обструкции Внелегочные проявления аллергии у самого больного (вазомоторный ринит, крапивница, нейродермит, отек Квинке, мигрень) Эозинофилия в крови или мокроте Началом клинически выраженной бронхиальной астмы (КВБрА) является момент появления первого приступа бронхоспазма, имеющего характерную картину в виде приступа экспираторного удушья при классической картине или в виде «эквивалентов» астмы, т.е. менее типично протекающих проявлений пароксизмального обратимого бронхоспазма – кашля, дискомфорта в груди, свистящего дыхания. Ремиссия БА – фаза БА, при которой в течение определенного времени наблюдается постоянство уровня выраженности симптомов (их частоты, тяжести и стабильность параметров функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ и т.п.). В соответствии с этими параметрами, отражающие степень хронической дыхательной недостаточности в ремиссию, определяется степень тяжести течения БА. 43. Приступ бронхиальной астмы: классификация по тяжести, патогенез, основные факторы, приводящие к астматическому приступу, средства для неотложной помощи.  АСТМАТИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ – это длительный приступ удушья,резистентный к терапии симпатомиметиками, протекающий на фоне непродуктивного и неэффективного кашля. ТЕРАПИЯ  44. Хроническая обструктивная болезнь легких. Хронический бронхит. Особенности этиологии при различных формах ХБ. Основные патогенетические механизмы развития и прогрессирования ХОБЛ. Основные клинические синдромы при ХОБЛ. ХОБЛ – экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой или необратимой бронхиальной обструкции, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией. Хронический бронхит – диффузный прогрессирующий воспалительный процесс в бронхах, приводящий к морфологической перестройке бронхиальной стенки и перибронхиальной ткани. Этиология. Этиологические факторы ХОБЛ подразделяются на две большие группы: экзогенные факторы или факторы окружающей среды и факторы, обусловленные индивидуальными особенностями организма или генетические факторы. ХОБЛ развивается вследствие взаимодействия этиологических факторов внешней среды и генетической предрасположенности. Экзогенные факторы риска Основными экзогенными факторами риска являются: курение, воздействие вредоносных внешних и производственных факторов, алкоголь, социально-экономический статус, респираторные инфекции. Значительная роль в повреждении легочных структур, в формировании хронического воспалительного процесса дыхательных путей отводится поллютантам. Среди поллютантов наибольшее значение имеют диоксид серы и диоксид азота (SO2, NO2), основными продуцентами которых являются тепловые станции и транспорт. Ингаляционный путь проникновения поллютантов приводит к повреждению мембран эпителиальных клеток, что способствует выходу воспалительных медиаторов, происходят нарушения в системе оксиданты – антиоксиданты. Другими факторами окружающей среды, которые приводят к развитию ХОБЛ является черный дым и озон. Повышение концентрации озона связывают с использованием в быту фреона. В период жаркой погоды в атмосфере происходит фотохимическая реакция диоксида азота с ультрафиолетовым потоком, в результате чего образуется озон. Озон провоцирует воспалительные реакции слизистых дыхательных путей. Активное табакокурение является одним из наиболее агрессивных факторов развития ХОБЛ. Табачный дым вызывает миграцию нейтрофилов, включая терминальный отдел дыхательных путей. Был проведен подсчет количества нейтрофилов до и после курения с помощью бронхо-альвеолярного лаважа. Количество нейтрофилов возрастает на несколько порядков и повышается концентрация нейтрофильной эластазы. Другой повреждающий механизм при хроническом курении связан с накоплением в альвеолярных макрофагах элементов смолы табачного дыма. Макрофаги курящего человека приобретают песочный цвет. Элиминация смолы из макрофагов затруднена. Она персистирует от старого гибнущего альвеолярного макрофага к молодой фагоцитирующей клетке. Проведено большое количество исследований, которые показывают, что через 15-20 лет курения наступают легочные изменения как бронхитического, так и эмфизематозного характера. При длительном воздействии химических компонентов табачного дыма происходит метаплазия эпителия, нарушается мукоцилиарный клиренс, что способствует колонизации бактериальной флоры. Если человек выкуривает в день 15 сигарет, то двигательная активность ресничек мерцательного эпителия прекращается. Табачный дым в воздухе может вызвать серьезные нарушения здоровья у некурящих. Пассивное курение отрицательно влияет на дыхательную систему. Шанс развития ХОБЛ увеличивается с числом выкуриваемых сигарет в день. Очень важно обратить внимание на возраст начала курения, его продолжительность, количество и качество сигарет, социальный статус курильщика. Эти факторы могут служить прогностическими признаками ХОБЛ. Важную роль в формировании ХОБЛ играют некоторые профессиональные факторы. Известно более 100 видов производств, на которых повышен риск развития ХОБЛ. Воздействие пыли (угольной, текстильной), паров или растворителей, контакт с кремнием, кадмием, асбестом являются факторами риска возникновения ХОБЛ. Одними из наиболее агрессивных поллютантов являются аэрозоли, содержащие соединения кадмия. Нередко наблюдается кумулятивный эффект нескольких факторов риска, воздействующих на протяжении жизни. Наибольший неблагоприятный эффект достигается при сочетании холодового и производственных факторов с курением. Роль респираторных инфекций в развитии ХОБЛ. Развивающиеся структурные изменения воздухоносных путей и легочной ткани под воздейтсвием аэроирритантов у предрасположенных лиц, нарушение мукоцилиарного транспорта, функциональные изменения различных звеньев местного иммунитета создают условия для колонизации микроорганизмов. Респираторная инфекция у значительного числа больных выступает в качестве ведущей причины обострений заболевания и осложнений. Обострения заболевания могут быть вызваны неинфекционными факторами – массивным воздействием аэроирритантов. Инфекция играет важную роль в обострениях ХОБЛ. Этиологическая роль инфекционного фактора в развитии ХОБЛ имеет достаточно высокий уровень доказательности. При обострении заболевания выявляется большое количество бактерий и нейтрофилов в мокроте, повышение титров антимикробных антител в крови. Среди бактериальных возбудителей ХОБЛ наиболее часто выявляется гемофильная палочка, пневмококк, моракселла катарралис, на долю которых приходится до 70 % обострений. Современные эпидемиологические исследования рассматривают H.influenzae в качестве наиболее часто встречающегося возбудителя при обострении ХОБЛ. На втором месте находятся S. pneumoniae и M. сatarrhalis. Частота выделения микроорганизмов в периоды обострения заболевания существенно превышает таковую в период ремиссии. Хотя и вне обострения из мокроты / бронхиального секрета больных ХОБЛ достаточно часто выделяются пневмококк и гемофильная палочка. В период обострения в мокроте больных в ряде случаев выделяют также стрептококки, энтеробактерии. Этиологическими агентами при обострении могут быть микоплазмы пневмонии, хламидии пневмонии и легионеллы. Обострения, ассоциируемые с гемофильной палочкой, характеризуются наиболее тяжелым течением. Среди больных, которым в связи с тяжестью обострения требовалась госпитализация более, чем в половине случаев в их бронхиальном секрете выявляли гемофильную палочку; в 20-30% случаев этот возбудитель резистентен к пенициллинам и макролидам. У пациентов пожилого возраста, при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность) в этиологии обострений возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий. Существенную роль в инициации хронического процесса придается вирусному повреждению. Респираторные вирусы могут играть самостоятельную роль в патогенезе ХОБЛ или выступать в ассоциации с бактериальной флорой. В этиологической структуре инфекционно-зависимых обострений вирусным респираторным инфекциям отводится до 30%. Среди них – вирусы гриппа, парагриппа, RC-вирус, риновирусы, коронавирусы. Инфекционный процесс занимает особое место в патогенезе воспаления при ХОБЛ. Дейтсвие инфекционных агентов многогранно: повреждающее, провоспалительное. Некоторые продукты жизнедеятельности микроорганизмов, например, пневмоплазмин, выделяемый пневмококком приводят к замедлению цилиарных колебаний, а синтез липополисахаридов вызывает гибель эпителиоцитов. Персистенция микроорганизмов ведет к повреждению факторов защиты. Рецидивирующие респираторные инфекции приводят к нарастанию бронхиальной обструкции. Генетические маркеры ХОБЛ Среди многочисленных факторов, приводящих к поражению респираторных путей, важную роль принадлежит наследственности. Помимо курения частых респираторных вирусных инфекций в детском возрасте, загрязнения окружающей среды, несомненно имеет значение генетическая предрасположенность. Известно, что не все «злостные» курильщики страдают ХОБЛ. И лишь у трети пациентов с хроническим необструктивным бронхитом развивается ХОБЛ. ХОБЛ относится к мультифакториальным заболеваниям со сложным полигенным механизмом наследования. Лишь небольшой процент случаев может быть связан с дефектом одиночного гена или одиночным фактором внешней среды. В большинстве случаев заболевание вызывается взаимодействием многих генов и факторов внешней среды. Большая или меньшая склонность отдельных индивидуумов к развитию ХОБЛ, различная степень их чувствительности к табачному дыму и другим агрессивным факторам внешней среды могут быть обусловлены сочетанием нескольких генетических дефектов. Роль наследственных факторов в возникновении ХОБЛ подтверждают обширные семейные и близнецовые исследования. Среди генетических факторов, принимающих участие в патогенезе ХОБЛ важное место занимает мутация гена, кодирующего @1 – антитрипсин, который является основной антипротеазой организма, главным ингибитором эластазы нейтрофилов. В настоящее время установлена отчетливая связь данной мутации с предласположенностью к ХОБЛ и бронхоэктазам. @1 – антитрипсин относится к белкам «острой фазы», его концентрация в сыворотке увеличивается при воспалительных процессах в два-три раза. Это позволяет предотвратить повреждения ткани протеолитическими фегментами в местах острого воспаления. Недостаточное возрастание уровня @1 – антитрипсина способствует повреждению тканей протеазами, в том числе эластазой нейтрофилов, в результате чего развивается эмфизема легких. Нормальным вариантом является М-аллель. Лица с ММ-генотипом [PiMМ (Pi - proteaseinhibitor)] имеют наибольший уровень @1 – антитрипсина в сыворотке. Известны Z и S мутации. Гетерозиготные генотипы PiMS и PiMZ являются факторами риска ХОБЛ. У лиц с вышеуказанными генотипами отмечается умеренное нарушение синтеза 1 – антитрипсина (80% от нормы и 60% соответственно). У гомозиготных индивидуумов по Z мутации (PiZZ) имеется резкое снижение уровня @1 – антитрипсина, который составляет 15% от нормы. К наследственной патологии, способствующей развитию ХОБЛ в молодом возрасте с тяжелым, быстропрогрессирующим течением относится первичная цилиарная дискинезия (синдром Картагенера). В основе этой патологии лежит нарушение функции ресничек мерцательного эпителия, что приводит к резкому снижению мукоцилиарного клиренса. У больных выявляется риносинусит в сочетании с полипозом носа, хронический гнойно-обструктивный бронхит. Нередко наблюдается внелегочная симптоматика: декстракардия, нарушение подвижности сперматозоидов. Больные с дефицитом иммуноглобулина А, как селективным, так и в сочетании с дефицитом иммуноглобулина G, подвержены рецидивирующим респираторным инфекциям. Основными клиническими симптомами наследственных дефектов в системе комплемента (С) являются повышенная склонность к инфекциям, системные заболевания. Повышенная склонность к инфекциям, в том числе к бронхо-легочным, является одним из клинических признаков при дефиците С2, С3, С5, С8. Так, при дефиците С3 имеет место выраженный дефект опсонизации грамотрицательных микроорганизмов, снижение бактерицидной активности и хемотаксиса нейтрофилов. В настоящее время расшифрован ряд наследственных нарушений в системе фагоцитоза: изменение бактерицидности фагоцитов вследствие нарушенной продукции кислородных радикалов, нарушение хемотаксиса фагоцитов и дегрануляции лизосом. Высокий риск развития ХОБЛ наблюдается при муковисцидозе – наследственном заболевании, обусловленным системной дисфункцией экзокринных желез. Муковисцидоз является одним из самых частых моногенных заболеваний среди европейцев. Муковисцидоз развивается в результате мутации гена, кодирующего трансмембранный регуляторный белок, расположенного на длинном плече седьмой хромосомы. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Установлено, что у носителей гена муковисцидоза имеют место нарушения регуляции транспорта воды и ионов в респираторном тракте. Вследствие этого секрет в бронхах становится густым и вязким, что приводит к нарушению мукоцилиарного клеренса. Имеющиеся изменения провоцируют развитие бактериальной колонизации, приводят к снижению защитных противомикробных систем. Наиболее частые возбудители при муковисцидозе – золотистый стафилококк, синегнойная палочка. Приведенный набор генетических факторов, способствующих развитию ХОБЛ, является далеко не полным. Он может быть пополнен как уже описанными генетическими нарушениями, так и новыми, нуждающимися в расшифровке. К настоящему времени доказана безусловная роль гена – ингибитора протеиназ в развитии ХОБЛ. Изучение других генов – кандидатов и поиск новых активно продолжается. Анализ факторов риска, генетических маркеров у конкретного больного позволит подобрать индивидуальную терапию, существенно повлиять на течение болезни, прогнозировать риск развития бронхообструктивного синдрома на доклиническом этапе 0 и I стадия ХОБЛ по классификации GOLD. Патогенез. В патогенезе ХОБЛ важную роль играет состояние мукоцилиарного клиренса бронхов. Эффективность мукоциллиарного клиренса бронхов зависит от 2-х основных факторов: мукоцилиарного эскалатора, определяемого функцией реснитчатого эпителия слизистой, и реологических свойств бронхиального секрета, его вязкостью и эластичностью. У практически здорового человека клиренс бронхов является важной частью механизмов саногенеза. В результате деятельности мерцательного эпителия слизистая оболочка бронхов очищается от чужеродных частиц, микроорганизмов. Интенсивное и длительное воздействие аэрополлютантов (табачного дыма, пыли) на слизистую бронхов приводит к гиперфункции секреторных клеток, в результате чего, возникает гиперкриния, увеличивается объем бронхиального содержимого. Наряду с гиперкринией неизбежно возникает дискриния – возрастает вязкость секрета, снижается эластичность. Изменение вязко-эластических свойств бронхиального секрета сопровождается снижением содержания в секрете неспецифических факторов местного иммунитета: интерферона, лактоферина, лизоцима; уменьшается содержание секреторного иммуноглобулина А. Нарушения мукоцилиарного клиренса и явления местного иммунодефицита создают условия для колонизации микроорганизмов. В результате действия на мерцательный эпителий патогенных респираторных вирусов и токсического влияния аэрополлютантов нарушается двигательная активность ресничек, вплоть до полной остановки, а затем возможна и гибель реснитчатых клеток. На слизистой оболочке образуется так называемые «лысые пятна». В этих местах появляется возможность прилипания (адгезии) к поврежденным участкам слизистой оболочки условно-патогенных бактерий, в первую очередь, пневмококков, гемофильной палочки. Повреждение эпителия создает благоприятные условия для колонизации микрофлоры. Таким образом, при формировании ХОБЛ происходит значительная гипертрофия и увеличение числа подслизистых желез, гиперплазия бокаловидных эпителиальных клеток. Обильная секреция слизи, изменение ее состава и вязкости и повреждение стенки бронхов нарушают мукоцилиарный транспорт. Нарушение мукоцилиарного транпорта, наряду с другими механизмами патогенеза, способствуют формированию обструктивного синдрома, активации инфекции. Главным следствием действия этиологических факторов является хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в патогенезе ХОБЛ. Хроническое воспаление – главная причина всех функциональных и морфологических проявлений болезни. Под влиянием этиологических факторов практически все клеточные элементы респираторной системы активизируются и участвуют в воспалительном процессе, но ключевая роль в этом процессе принадлежит нейтрофилам. Миграция нейтрофилов определется различными хемоаттрактантами (лейкотриеном-B4, фактором активации тромбоцитов, С5, никотином), самым сильным из них является интерлейкин-8. Наряду с выделением ряда противовоспалительных медиаторов, нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциальм. Это в первую очередь нейтральные протеазы и кислородные радикалы. Повышается активность миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы, интерлейкина-8, тумор- некротического фактора. Возникает дисбаланс в системах протеиназы – ингибиторы протеиназ и оксиданты – антиоксиданты. Гигантское скопление нейтрофилов в капиллярной сети альвеол приводит к быстрому истощению антипротеазного потенциала, что способствует разрушению структурных элементов альвеол и формированию эмфиземы легких. Важным элементом патогенного воздействия нейтрофилов является оксидативный стресс, т.е. выделение большого количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием, практически на все легочные структуры. Наиболее мощным экзогенным источником оксидантов является курение, а эндогенным – нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция происходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического воспаления преобладает фиброз с изменением и в стенках бронхиол. Перибронхиальный фиброз играет большую роль в возникновении обструкции. В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов, которое проявляется: 1) увеличением подслизистого и адвентициального слоя; 2) увеличения размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток; 3) увеличение бронхиальной микрососудистой сети; 4) гипертрофия и гиперплазия мускулатуры воздухоносных путей; 5) перибронхиальный склероз. Особенностью ХОБЛ является вовлечение в процесс терминальных бронхиол и респираторных отделов легких с развитием бронхиальной обструкции (повышение сопротивления движению воздуха по дыхательным путям) и центролобулярной эмфиземы. Нарушение бронхиальной проходимости условно делится на 2 компонента: - обратимый - необратимый. Обратимый компонент складывается из спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой бронхов и гиперсекреции слизи. Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется эмфиземой (из-за нарушения эластических свойств в легких формируется экспираторный коллапс мелких бронхов) и перибронхиальным фиброзом. Все это создает условия для возникновения неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений. Хроническая гипоксия приводит к компенсаторному эритроцитозу, нарушению кислородотранспортной функции крови, нарушению микроциркуляции. Со временем развиваются легочная гипертензия, формируется легочное сердце. Весомым компонентом патогенеза ХОБЛ является утомление дыхательной мускулатуры, что в свою очередь усугубляет вентиляционные нарушения, способствует прогрессированию дыхательной недостаточности. Основными клиническими синдромами ХОБЛ являются бронхиальная обструкция, эмфизема легких, мукоцилиарная недостаточность и общая интоксикация. На поздних стадиях заболевания возникают признаки тяжелой легочной недостаточности и хронического легочного сердца. Ведущим клиническим синдромом является синдром бронхиальной обструкции, характеризующийся малой вариабельностью в течение суток и лишь частичной обратимостью после пробы с b2-агонистами короткого действия. Из года в год с течением времени происходит неуклонное снижение показателей легочной вентиляции, увеличение степени бронхиальной обструкции. Основной жалобой у больных является одышка различной степени выраженности, как правило, экспираторного характера. На поздних стадиях заболевания, когда патологический процесс осложняется эмфиземой легких, пневмосклерозом и легочно-сердечной недостаточностью, одышка приобретает смешанный характер. Клинической особенностью одышки является ее относительно постоянный характер на протяжении суток в состоянии покоя и усиление после физических нагрузок, а также при плохих погодных условиях. Чем ниже порог физической нагрузки, вызывающей усиление одышки и ее непереносимость, тем значительнее ограничение жизнедеятельности пациента, ухудшение качества его жизни. На поздних стадиях заболевания происходит потеря трудоспособности, возникают признаки инвалидности. Характерными клиническими симптомами мукоцилиарной недостаточности являются кашель и выделение мокроты. Кашель больше беспокоит по утрам. Иногда больные в течение дня так редко кашляют, что просто не замечают своего кашля. Мокроты обычно мало и выделяется она тяжело, больше по утрам после приступа длительного кашля. В период ремиссии мокрота обычно слизистого характера, очень вязкая. Обострение болезни у абсолютного большинства больных возникает на фоне так называемой простуды. Большое значение имеет общее переохлаждение организма или наличие контакта с больным гриппом. Интоксикационный синдром характеризуется появлением симптомов общего характера: повышением температуры тела (часто только до субфебрильных цифр), потливостью, слабостью, головной болью, снижением работоспособности. Жалобы (насморк, боль в горле, ухе) и патологические изменения со стороны верхних дыхательных путей могут иметь место при поражении их респираторной вирусной инфекцией. 45. Хроническая обструктивная болезнь легких. Определение. Классификация. Обратимый и необратимый компоненты бронхообструкции. Основные критерии диагноза. ХОБЛ – экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой или необратимой бронхиальной обструкции, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией. Болезнь развивается у предрасположенных лиц, имеет неуклонно прогрессирующий характер с исходом в хроническую дыхательную недостаточность и легочное сердце. Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества, ХОБЛ — заболевание, которое можно предупредить и лечить. Ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с характерным для ХОБЛ воспалительным ответом дыхательных путей на вредные частицы или газы, чаще всего связанные с курением. ХОБЛ характеризуется не только повреждением легких, но и системными проявлениями. Хронический обструктивный бронхит входит в понятие ХОБЛ. Поэтому необходимо пользоваться термином ХОБЛ. |