ДК нарушений липидного обмена ВНОК 2009. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечнососудистых заболеваний в Европе и России 6
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
Лечение отдельных категорий пациентов Секвестранты ЖК применяют в педиатрической практике при лечении детей с семейной и несемейной ГЛП. По рекомендациям Американской образовательной программы по снижению ХС (NCEP АТР III), секвестранты ЖК можно назначать во время беременности. Холестирамин назначают в дозе 8-24 г в сутки, разделяя суточную дозу на 2-3 приема. Колестипол назначают взрослым по 10 г 2-3 раза в день (10-30 г/ сут). При лечении ГЛП у детей секвестранты ЖК рекомендуется разводить во фруктовом соке. Побочные эффекты секвестрантов ЖК Терапия секвестрантами ЖК нередко осложняется побочными эффектами, наиболее характерными из которых являются: запоры, метеоризм, изжога, диспепсия и неприятные вкусовые ощущения. В исследовании LRC-CPPT эти побочные эффекты отмечались у 39% пациентов, однако в течение дальнейших 7 лет наблюдения о запорах сообщали только 8% пациентов. При приеме высоких доз холестирамина (24 г/сут) отмечены случаи гиперхлоремического ацидоза, тем не менее, секвестранты ЖК относятся к категории относительно безопасных препаратов, поскольку не поступают в кровоток. Колесевелам (последняя генерация секвестрантов ЖК) имеет меньшее количество побочных явлений. При его назначении в суточной дозе 3,75 г (6 таблеток) запоры и диспепсия отмечались лишь у 7% пациентов. Предостережения и противопоказания Секвестранты ЖК абсолютно противопоказаны при III типе ГЛП, не рекомендованы для лечения больных с IV, V типом и больных с комбинированной гиперхолестеринемией (фенотип II Б), то есть во всех случаях с повышенным уровнем ТГ Контроль за безопасностью терапии При назначении холестирамина и колестипола для предупреждения побочных эффектов рекомендуется начинать прием препаратов с малых доз 4 г/день для холестирамина и 5 г/день для колестипола, повышать дозу через 2-3 недели на 4-8 г для холестирамина и 5-10 г для колестипола. В случае возникновения запора назначают слабительные средства и рекомендуют уве- личить потребление жидкости. Колесевелам хорошо переносится пациентами. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Поскольку холестирамин наряду со связыванием ЖК, может также связывать в просвете кишечника лекарственные средства (препараты железа, дигоксин и L-тироксин, варфарин, гидрохлортиазид, праваста-тин и флувастатин и др.) рекомендуется принимать другие лекарства за два часа до приема секвестрантов ЖК. Детям, принимающим холестирамин, рекомендуется назначать препараты железа и фолиевой кислоты. 12.5. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты Классификация Омакор - единственный из зарегистрированных в России рецептурный препарат омега-3 ПНЖК. Одна капсула препарата представляет собой концентрат, в 1 г которого содержится 90% незаменимых (эссенциальных) омега-3 ПНЖК в виде этиловых эфиров. Эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексае-новая кислоты (ДГК) являются основными (84%) компонентами препарата Омакор, остальные 6% составляют другие длинноцепочечные омега-3 ПНЖК. Механизмы действия Омега-3 ПНЖК снижают содержание ТГ плазмы крови за счет частичного подавления секреции ЛОНП печеночными клетками и усиления катаболизма ХМ в плазме крови. Кроме того, препарат воздействует на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозаноидов, вызывает модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах клеточных мембран. Есть данные о влиянии омега-3 ПНЖК на инозитол-липидный цикл, что ведет к повышению порогового потенциала и увеличению рефрактерного периода в кардио-миоцитах. Возможно, именно этими механизмами действия омега-3 ПНЖК можно объяснить результаты по снижению частоты фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти, полученные в итальянском исследования GISSI PREVENZIONE (см. ниже). Доказательная база применения омега-3 ПНЖК Включение в рацион жирной рыбы, содержащей большое количество омега-3 ПНЖК, не менее 5 раз в неделю, способствует снижению риска инсульта, нефатального ИМ и смертности от ИБС. Этот факт вытекает из результатов большого эпидемиологического исследования по изучению состояния здоровья медицинских сестер в США (Nurses Health Study). Согласно результатам рандомизированного исследования (GISSI Prevenzione) по вторичной профилактике у больных, перенесших ИМ, в группе, получавшей омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сут в дополнение к стандартной терапии, наблюдали снижение 42 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) общей смертности на 20%, сердечно-сосудистой на 30%, внезапной смерти на 45%. Определенный интерес вызывают результаты другого рандомизированного исследования, в котором изучалась эффективность добавления Омакора 2 г/сут у пациентов за 5 дней до операции аорто-ко-ронарного шунтирования и вплоть до выписки (17 дней). Оказалось, что у лиц, принимавших Омакор, было достоверно меньше частоты фибрилляции предсердий (-54%, р=0,013). В 2008 году закончилось рандомизированное, плацебо контролируемое исследование GISSI-HF у больных с сердечной недостаточностью, которые получали 1 г омега-3 ПНЖК (п=3494) или плацебо (п=3481) в дополнение к стандартной терапии в течение 3,9 лет. По результатам этой работы, было отмечено достоверное снижение общей смертности на 9% в группе пациентов, принимавших Омакор. Лечение отдельных категорий пациентов Вторичная профилактика ИМ препаратами омега-3 ПНЖК (в сочетании с другими стандартными методами лечения) по 1 капсуле (1 г) в сутки; эндогенная гипертриглицеридемия в качестве дополнения к диете при ее недостаточной эффективности 2-4 капсулы (2-4 г) в сутки; гипертриглицеридемия IV фенотипа (в качестве монотерапии, возможно повышение уровня ХС-ЛНП), лечение дислипиде-мии фенотипа ПЬ/ III (в комбинации со статинами в случае, когда концентрация ТГ остается высокой). Предостережения и противопоказания Наиболее частые побочные эффекты со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота в 1-10% случаев. При ХПН коррекции дозы омега-3 ПНЖК не требуется. С осторожностью препарат назначают при тяжелых травмах, хирургических операциях (в связи с возрастающим риском кровотечения), у больных СД 2 типа. Контроль за безопасностью терапии У больных с нарушением функции печени (особенно при приеме высокой дозы — 4 грамма в сутки) необходим регулярный контроль уровня печеночных ферментов (АЛТ и ACT). В связи с умеренным увеличением времени кровотечения (при высокой дозе 4 г/сут) требуется наблюдение за пациентами, получающими антикоагулянтную терапию. Взаимодействие с другими препаратами При одновременном приеме с пероральными антикоагулянтами возрастает риск кровотечения. Омега-3 ПНЖК не рекомендуется одновременно применять с фибратами, главным образом, из-за отсутствия доказательной базы о пользе такой комбинации. Окончательный ответ на этот вопрос станет возможным после проведения более масштабным исследованием по применению омега-3 ПНЖК у больных, перенесших ИМ. Пока, с точки зрения первичной профилактики ССЗ, необходимо рекомендовать пациентам употреблять 2-3 раза в неделю рыбу желательно из холодных морей (см. также главу 11.1.). Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная пи 12.6 . Ингибитор кишечной абсорбции холестерина эзетимиб В России зарегистрирован один ингибитор абсорбции ХС в кишечнике — эзетимиб (Эзетрол™, Schering-Plough/MSD). Механизм действия Эффект эзетимиба заключается в ингибировании абсорбции пищевого и билиарного ХС в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника. Эзетимиб не влияет на интестинальную абсорбцию ТГ и жирорастворимых витаминов. Эзетимиб при попадании в организм связывается с глюкуроновой кислотой и образует метаболит более активный в отношении ингибирования абсорбции ХС, чем эзетимиб. Глюкуронид эзетимиба вступает в энтерогепатическую циркуляцию с периодом полужизни в плазме около 22 часов. Эзетимиб локализуется в кишечнике на поверхности энтероци-тов и блокирует специфический белок (белок Ньюмана-Пика (Newman-Pick 1)), способствующий транспорту ХС из просвета кишечника. Эзетимиб не влияет на активность желудочной и панкреатической липаз (как орлистат), не влияет на метаболизм желчных кислот (как ионо-обменные смолы), не влияет на проницаемость мицелл (как маргарины на основе растительных стеролов). Поскольку период полужизни препарата составляет 22 часа, это дает основание назначать его один раз в сутки, утром или вечером. Эзетимиб не катаболизируется через изоформы цитохрома Р-450, 2D6, 2С9, 2С19 и ЗА4 , поэтому нет оснований опасаться неблагоприятных эффектов при комбинированном назначении эзетимиба с препаратами, метабо-лизирующимися через перечисленные изоформы цитохрома Р-450. Гиполипидемическая эффективность При назначении эзетимиба в виде монотерапии в минимальной дозе 5 мг в сутки уровень ХС-ЛНП снижается на 15,7%, а при назначении обычной терапевтической дозы 10 мг в сутки - на 18,5%. Влияние эзетимиба на другие липидные параметры незначительно: уровень ТГ снижается на 6-8%, а уровень ХС-ЛВП повышается на 2-4%. Клинические исследования показали, что эзетимиб - это препарат, предназначенный, главным образом, для комбинированной терапии с любыми статинами во всем диапазоне доз. В работе Davidson MN, et al изучалась эффективность эзетимиба в комбинации с симвастатином у больных с первичной ГХС. На фоне диеты 668 пациентов с уровнем ХС-ЛНП до 6,5 ммоль/л были рандомизированы в одну из 10 групп активной терапии на 12 недель: эзетимиб 10 мг, симвастатин 10, 20, 40, 80 мг; эзетимиб 10 мг + 10, 20, 40 или 80 мг симвастатина и плацебо. Сравнивался процент снижения ХС-ЛНП в группах монотерапии (эзетимиб или симвастатин в разных дозах) с группами комбинированной терапии. В целом, в группе эзетимиб +симвас-татин (10-80 мг) было выявлено преимущество в снижении ХС-ЛНП на 13,8%, ТГ - на 7,5% и в повышении ХС-ЛВП на 2,4% по сравнению с группой моноте- апия и профилактика", 2009; 8(6)43 рапии симвастатином. Процент снижения уровня ХС-ЛНП в группе комбинированной терапии варьировал в диапазоне от 44% до 57%, ТГ - от 20 до 28%. Повышение уровня ХС-ЛВП варьировало в диапазоне от 8% до 11%. При сочетании эзетимиба 10 мг с симвастатином 10 мг было получено такое же снижение ХС-ЛНП, как и при монотерапии симвастатином 80 мг — 44%. Комбинация эзетимиба с симвастатином повышает возможность достижения целевых уровней ХС-ЛНП с 15% до 91%. Комбинированная терапия с фибратами К настоящему времени имеются лишь единичные данные по эффективности и безопасности эзетимиба в комбинации с фибратами, в соответствии с которыми комбинация Инеджи (эзетимиб 10/симвастатин 20 мг в одной таблетке) с фенофибратом 160 мг позволяет снизить уровень ТГ до 50%, ХС-ЛНП на 45,8% и повысить уровень ХС-ЛВП на 18,7%. Плейотропные (нелипидные) эффекты эзетимиба пока мало изучены. В литературе есть указания, что эзетимиб усиливает влияние статинов на уровень С-реактивного белка. Доказательная база применения фиксированной комбинации эзетимиба/симвастатина (Vytorin®, Inegy®, Schering-Plough/MSD, Сингапур) Эзетимиб достаточно хорошо изучен в клинических исследованиях П-Ш фазы, которые показали хорошую эффективность и переносимость этого препарата в комбинированной терапии со статинами. Для изучения фиксированной комбинации эзетрол 10 мг/симвастатин 10-80 мг был запланирован ряд рандомизированных исследований с «твердыми» конечными точками (ENHANCE, SEAS, SHARP, IMPROVE-IT). К настоящему времени завершены исследования ENHANCE и SEAS. Весной 2007 года были опубликованы результаты первого исследования по комбинированной терапии ENHANCE. Это было исследование у 720 больных с семейной ГХС, которые после рандомизации получали лечение эзетимибом 10 мг/симвастатином 80 мг или монотерапию симвастатином 80 мг с плацебо в течение 24 месяцев. К концу исследования достоверной разницы по ТИМ между исследуемыми гуппами получено не было. Переносимость монотерапии симвастатином и комбинированной терапии эзетимиб/симвас-татин была хорошей. С учетом того, что исследование EN HANCE было спланировано и проведено на небольшом количестве пациентов с СГХС (особая популяция) и было ориентировано на «суррогатную» (промежуточную) конечную точку — ТИМ, большинство экспертов считают, что до окончательных выводов необходимо подождать результатов другого крупного исследования IMPROVE-IT, в котором будет оцениваться влияние комбинированной терапии эзетими-бом/симвастатином на частоту развития ССО и смертности. В исследовании SEAS изучали влияние комбинированной терапии (эзетимиб 10 мг/симвастатин 40 мг) по сравнению с плацебо на частоту развития больших коронарных событий в течение 4-х лет у 1873 больных с аортальным стенозом. Комбинированная терапия позволила добиться снижения уровня ХС-ЛНП на 61% (абсолютное снижение на 2 ммоль) (!) и снижения частоты ишемических событий на 22%, вместе с тем достоверной разницы между группами по первичным конечным точкам получено не было. Лечение переносилось хорошо, в группе активной терапии было несколько больше случаев рака (9,9% против 7,0% на плацебо). Отдел по клиническим и эпидемиологическим исследованиям в Оксфорде CTSU провел независимый анализ по количеству случаев рака в двух исследованиях, в которых применялась фиксированная комбинация эзетимбаистатина(8ЕА8, IMPROVE-IT). Оказалось, что количество выявленных случаев рака в группе активной терапии и контроля было практически одинаковым и статистически не различалось (313 в группе активного лечения и 326 случаев в группе контроля). Кроме того, не было выявлено повышения случаев какого-либо специфического рака или его локализации. Особенности применения эзетимиба у отдельных категорий пациентов: Эзетимиб можно назначать в виде монотерапии для лечения больных с гетерозиготной формой СГХС, которые не переносят в силу различных причин терапию статинами. Эзетимиб можно назначать в комбинации со статинами у больных гетерозиготной формой СГХС, если:
8 января 2009 года Food and Drug Administration (FDA, USA) опубликовало официальное заявление по анализу безопасности исследования ENHANCE. Результаты исследования ENHANCE не меняют позицию FDA о том, что повышенный уровень ХС-ЛПН -это риск кардиологических заболеваний и то, что снижение уровня ХС-ЛНП уменьшает риск кардиологических заболеваний. Уровень ХС-ЛНП снизился на 56% у группы, принимавшей Инеджи (эзетрол 10 мг/ симвастатин 80 мг в одной таблетке), и на 39% в группе симвастатина 80 мг/сут (разница достоверна). Позиция FDA заключается в том, что пациенты не должны прекращать прием Эзетрола и Инеджи или других медикаментов, снижающих холестерин, и им следует обратиться к лечащему врачу в случае возникновения вопросов по эффективности и безопасности такого лечения. Продолжающееся исследование под названием IMPROVE-IT изучает эффективность препарата Инеджи в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, ишемической болезни и инсульта) в сравнении с применением симвастатина в отдельности. В это мно- 44 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) гоцентровое исследование включено 18 000 пациентов после ОКС, результаты ожидаются к 2012 году. Предостережения и противопоказания Эзетимиб не рекомендуется назначать детям, лицам с умеренной и выраженной печеночной недостаточностью, комбинировать с циклоспорином, холестира-мином. Контроль за безопасностью терапии эзетимибом Повышение ферментов АСТ/АЛТ при монотерапии эзетимибом развивается в 0,5%, а в комбинации со статинами в 1,7% случаев. Монотерапия эзетимибом в редких случаях может сопровождаться головной болью, болями в животе, запором, диареей, метеоризмом, тошнотой, миалгией. Крайне редко наблюдали ангио-невротический отек и сыпь (0,0001% и 0,001%, соответственно). При монотерапии эзетимибом частота гиперферментемии не различается по сравнению с плацебо (0,5% и 0,3%). При комбинированной терапии частота повышения печеночных ферментов не превышает 1,3 % , при монотерапии статинами - 0,4%. Повышение трансаминаз печени бывает транзитор-ным и проходит после отмены препарата. Клинически значимое повышение активности креатинфосфокина-зы (КФК), по данным завершенных исследований, бывает крайне редко, как при монотерапии статинами, так и в комбинации эзетимиб/статины. Взаимодействие с другими препаратами Как уже говорилось, эзетимиб не взаимодействует с изоформами цитохрома Р-450. Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, варфарина, пероральных контрацептивов, толбутамида. Осенью 2008 года в РФ зарегистрирована фиксированная комбинация эзетимиба 10 мг/симвастатина 20 мг под торговым названием Инеджи® (Schering-Plough/MSD, Сингапур). 12.7. Комбинированная гиполипидемическая терапия Комбинированная гиполипидемическая терапия, как правило, назначается в случаях, когда монотерапия не позволяет достичь целевых значений уровня ХС-ЛНП или ТЕ Комбинированная терапия также дает возможность получить более отчетливый эффект по снижению ТГ у лиц с комбинированной ГЛП и выраженной гипертриглицеридемией, уменьшить частоту побочных эффектов, которые возникают при монотерапии гиполипидемическими препаратами в высоких дозах, оптимизировать гиполипидемическую терапию в отношении ее стоимости/эффективности. Комбинированная терапия при гиперхолестеринемии II а, II b типа Комбинация статинов с секвестрантами ЖК являлась стандартом в лечении больных с СГХС в 80-90е годы прошлого века. В исследованиях, с оценкой результатов по данным повторной количественной ангиографии (CLAS I-II FATS USSF SCORE), за 2 года интенсивной комбинированной терапии регрессия размеров атеросклеротической бляшки в коро- Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная пи нарных артериях наблюдалась у 18% пациентов, в то время как в контрольных группах регрессия встречалась в два раза реже. Наоборот, частота прогрессиро-вания атеросклеротических изменений наблюдалась чаще в контрольной группе, нежели в основной (44% и 29%) соответственно. В настоящее время комбинация секвестрантов ЖК со статинами применяется все реже. Современнный препарат из класса секвестрантов ЖК колесевелам обладает лучшей переносимостью по сравнению с другими препаратами этого класса, поэтому его чаще применяют в комбинированной терапии со статинами. Так было показано, что комбинация колесевелама в дозе 3,8 мг с симвастатином в дозе 10 мг снижала уровень ХС-ЛНП на 42%. В научной литературе есть указание на успешное применение комбинированной терапии холестирамина с пра-вастатином, ловастатина с колестиполом. Как уже упоминалось в разделе 12.4 в России ионо-обменные смолы (холестирамин, колестипол, колесевилам) не зарегистрированы, хотя есть надежда, что в обозримом будущем будет зарегистрирован препарат колесевелам. |