ДК нарушений липидного обмена ВНОК 2009. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечнососудистых заболеваний в Европе и России 6
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
21 риальный анализ связи традиционых ФР с трендами кардиоваскулярной смертности, заболеваемости ИБС и мозговым инсультом. В 21 стране мира (35 центров, в том числе в двух российских - в Москве и в Новосибирске, были получены данные о значительных географических вариациях липидных показателей, о высоком содержании ХС крови в странах Северной и Восточной Европы (6,0-6,4 ммоль/л), более низком - в Китае и странах Юго-восточной Азии (4,5 ммоль/л). В российских центрах средние значения ОХС составили 5,0-5,7 ммоль/л, в США — 5,3 ммоль/л. В Новосибирске в рамках проекта MONICA (1985-1995 гг.) обследовано 9835 мужчин и женщин 25-64 лет. ГХС (ОХС > 5,2 ммоль/л) наблюдали у 57%; уровень ХС-ЛНП > 3,4 ммоль/л у - 53%, ГТГ (ТГ>1,7 ммоль/л) у 18%; и гипоальфахолистеринемию (ХС-ЛВП < 1,0 ммоль/л) у 16% обследованных (Никитин Ю.П., 2003). Относительный риск развития ИМ в новосибирской когорте при значениях ОХС > 5,7 ммоль/л был в 1,3 раза выше, чем при уровнях < 5,2 ммоль/л. По данным Р.Г. Оганова, представленным в Global Programme on Evidence for Health Policy, WHO, World health Report, 2002, среди 7 ведущих ФР вклад ГХС в преждевременную смертность населения России составляет 23%, а в потерянные годы здоровой жизни — 12%. В рамках российского проекта КООРДИНАТА было показано, что при уровнях 0X05,0 ммоль/л шанс общей смертности у больных АГ и ИБС выше в 1,5 раза, по сравнению с его уровнями, ниже 5,0 ммоль/л. 3 третьем докладе Американской образовательной программы по контролю ХС (NCEP АТР III, 2001) акцентировано внимание врачей общей практики на необходимости жесткого контроля наиболее атеро-генной фракции липопоотеинов - ХС-ЛНП. Было показано, что снижение концентрации ХС-ЛНП на 1 % уменьшает риск развития ИБС на 1%. 8.4. Основные результаты исследований случай-контроль В фундаментальном эпидемиологическом проекте INTERHEART с дизайном случай-контроль в 52 странах Азии, Европы, Ближнего Востока, Африки, Америки и Австралии скринировано около 30 тысяч человек. Названы 9 факторов риска (ГЛП, курение, АГ, СД, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы, количество потребления овощей, фруктов и алкоголя, ежедневная физическая активность), которые в 90% случаев влияют на развитие острого ИМ после проведения стандартизации по полу, возрасту и географическому региону. Соотношение апо В / апо A-I было признано наиболее важным предиктором развития острого ИМ, увеличивая этот шанс в 3,25 раза. Взаимосвязь риска коронарных событий и высокого уровня ХС-ЛВП (>1,5 ммоль/л) и/или высокого апо A-I не ясна. Остается нерешенным вопрос: чем выше ХС-ЛВП, тем лучше? Для ответа на него был проведен ретроспективный (post-hoc) пятитилетний анализ базы данных исследования IDEAL. Были получены новые данные и сделаны важные для практики выводы. По-видимому, для уровней ХС-ЛВП есть диапазон оптимальных значений. Высокие уровни апо A-I могут быть кардиопротективными при любых значениях ХС-ЛВП. Но высокие значения ХС-ЛВП (> 1,8- 2,1 ммоль/л) в 2,5 раза увеличивают риск коронарных событий, если значения апо A-I также не являются высокими (A. Olsson et al., 2007). 8.5. Заключение Подводя итог анализу эпидемиологических исследований, рассматривающих связь липидных факторов с атеросклерозом и его осложнениями, можно считать доказанными положения:
9. Первичные нарушения липидного обмена В разделе содержатся материалы, переведенные и адаптированные из британского руководства по диагностике и терапии пациентов с семейной гиперхолес-теринемией Национального центра первичной профилактики и Королевского колледжа общей практики: Identification and management of familial hypercholesterolemia (FH): Full guideline-draft version,. National Collaboration Centre for Primary Care and Royal Colledge of Gen eral Practitioners: Feb 2008: (с разрешения S. Humphries). Около 250 миллионов людей во всем мире подвержены высокому риску раннего развития атеросклероза из-за наследования дефектных генов, регулирующих метаболизм липидов и липопротеинов. СГХС — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуется мутацией гена, который кодирует образование ЛНП-рецептора на мембране клетки. Если пациент получает дефектный ген от одного родителя, то у него развивается гетерозиготная форма СГХС (частота встречаемости в популяции 1:500), если 22 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) от двух родителей, то развивается очень редкая форма диагностики не всегда подтверждает диагноз СГХС. заболевания - гомозиготная форма СГХС (частота По результатам датского исследования, у 40% пациен- встречаемости в популяции 1:1000000). тов с определенным диагнозом СГХС не удалось найти мутаций гена, вероятно, из-за большого числа их мута- 9.1. Алгоритмы диагностики СГХС ций, определяющих развитие СГХС. Диагноз СГХС ставится на основании высокого уровня ХС-ЛНП, наличия ксантом, утолщения ахил- 9.3. Гомозиготная форма семейной ловых сухожилий, ксантеллазм, и оценки по одному из гиперхолестеринемии диагностических алгоритмов. Диагноз гомозиготной Для этой формы заболевания характерны следую - формы СГХС весьма вероятен, если уровень ХС-ЛНП щие клинические и лабораторные признаки: превышает 13 ммоль/л. Для постановки диагноза необ- • раннее начало ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет, ходимо иметь как минимум два результата анализов, но чаще во второй декаде жизни, без лечения пациен- свидетельствующих о повышении уровня ХС-ЛНП. ты погибают в возрасте 30-40 лет; Отсутствие у пациента ксантом и утолщения ахилло- • выраженная ГХС с уровнем общего ХС, превы- вьгх сухожилий более 1,3 см не исключает диагноз шающим значения 15-20 ммоль/л; СГХС. Для подтверждения доминантного характера • уровень ТГ, как правило, не превышает нормаль- наследования необходимо собрать семейный анамнез ных значений; и убедиться в том, что у ближайших родственников • клинические проявления: ИБС, атеросклероз больного значительно повышен уровень ХС-ЛНП. корня аорты, атероматоз створок аортального клапана Пациентам с СГХС должен быть предложен тест ДНК- с развитием его стеноза, туберозный и сухожильный диагностики для подтверждения наследственного ксантоматоз с локализацией на разгибательныхповерх- характера заболевания. К настоящему времени в мире ностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных сус- существуют три научных группы, разработавших реко- тавов, утолщение ахилловых сухожилий; мендации для больных с СГХС (US MedPed Programm, • наличие вышеперечисленных признаков в раз- the Simon Broom Register Group (UK), Датские диаг- личной степени у родителей и ближайших родствен- ностические критерии Dutch Lipid Clinic Network). В ников больного; Таблице 5 представлены критерии диагностики СГХС, • терапия статинами, как правило, малоэффективна, применяемые в Великобритании. 9.4. Гетерозиготная форма семейной 9.2. ДНК диагностика СГХС гиперхолестеринемии ДНК диагностика проводится с целью идентифи- Для этой формы СГХС характерны следующие кации мутации генов, ответственных за развитие забо- клинические и лабораторные признаки: левания. К настоящему времени установлены мутации • дебют ИБС в возрасте 30-40 лет; трех генов, которые вызывают СГХС (ген ЛНП рецеп- • уровни ОХС в пределах значений 7-12 ммоль/л; тора, ген апопротеина апо В-100 и ген фермента-кон- • уровень ТГ обычно не превышает нормальных вертазы рецептора ЛНП — PCSK9). ДНК- тест имеет значений, но в отдельных случаях может быть повы- высокую чувствительность (90-99,5%), но не всегда шен (например, у лиц с сопутствующим СД и/или дает положительный ответ. Положительный тест ДНК с ожирением); Таблица 5 Алгоритм диагностики СГХС по критериям британского руководства (S. Broom) 
При наличии перечисленных признаков диагноз СГХС весьма вероятен. Для уточнения характера мутации генов ЛНП рецептора или апо В необходимо провести генетическую диагностику и так же обследовать ближайших родственников больного, желательно с проведением у них генетического теста на СГХС. У больных с СГХС необходимо выявить и скор-регировать все дополнительные ФР развития атеросклероза, такие как СД, АГ, курение, в том числе и пассивное. Терапию больных с СГХС желательно проводить в условиях специализированной липидной клиники (липидного кабинета), которые пока отсутствуют в нашей стране и их функцию берет на себя кардиолог. Важнейшим компонентом терапии является соблюдение больным предписанной диеты с низким содержанием насыщенных жиров (идеально, если диетическая терапия назначается совместно со специалистом — диетологом). Из медикаментозных средств назначают статины в средних и высоких дозах, часто в комбинации с экстракорпоральными процедурами (плазмаферез, иммуносорбция ХС-ЛНП, см. раздел «Экстракорпоральные методы лечения дислипиде-мий»). Ниже приведены общие принципы наблюдения и лечения больных, страдающих СГХС. 9.5. Общие принципы ведения и лечения больных с СГХС 9.5.1. Дети и взрослые Дети и взрослые, у которых предполагается диагноз «определенная СГХС», должны быть направлены к специалисту липидологу-кардиологу для уточнения диагноза (по мере возможности, желательно проведение генетической диагностики). Целесообразно обследовать у специалиста всех ближайших родственников пациента. ДНК диагностика является наиболее точным и чувствительным методом для постановки диагноза СГХС. С ее помощью можно выявить дефект гена уже в пренатальном периоде на единичных клетках зародыша. Существенным преимуществом ДНК-диагностики является возможность выявления СГХС у детей, у которых еще нет гиперхолестеринемии и тем более ИБС. ДНК-диагностика позволяет начать превентивную терапию раннего развития атеросклероза и его осложнений. В постановке диагноза следует помнить, что у детей с СГХС в возрасте 11 лет, средний уровень ОХС достигает 7,7 ммоль/л, а ХС-ЛНП - 24 Приложение 3 к журналу "Кардис 6,0 ммоль/л, в то время как у здоровых детей такого же возраста — 4,7 ммоль/л и 2,8 ммоль/л, соответственно. 9.5.2. Женщины Женщины в детородном возрасте, которым поставлен диагноз СГХС, должны быть предупреждены о неблагоприятных последствиях терапии статинами на плод, и они должны тщательно соблюдать адекватные методы контрацепции. В случае беременности терапия статинами немедленно прекращается и женщина должна быть направлена к специалисту липидологу для решения вопроса об альтернативной статинам терапии (плазмаферез, иммуносорбция ЛНП, секвестранты желчных кислот). Лечение статинами должно быть прервано по крайней мере за 3 месяца до планируемой беременности. Статус СГХС не является противопоказанием для планируемой беременности, однако врачу необходимо обсудить с пациенткой риск наследования дефектного гена у будущего ребенка. Во время беременности лечение статинами и другими гиполипидемическими препаратами (фибраты, эзети-миб, никотиновая кислота) противопоказано из-за возможного риска нарушения внутриутробного развития плода. Кормление грудью не противопоказано больным с СГХС. Единственные препараты, которые разрешено принимать женщинам с СГХС во время кормления грудью - секвестранты желчных кислот (в РФ не зарегистрированы). 9.5.3. Периодичность наблюдения Больные с СГХС в период подбора терапии должны наблюдаться у врача: в течение первого полугода 1 раз в 2 месяца, в последующем с интервалом 1 раз в 3-6 месяцев, в зависимости от того, насколько адекватно удается контролировать уровни липидов и липопроте-инов. По мере того как состояние больного и его липидный профиль стабилизируются, больного можно приглашать в поликлинику один раз в полгода. Важным аспектом такого наблюдения является оценка профиля безопасности проводимой терапии, которая учитывает уровни печеночных ферментов - ACT, АЛТ и мышечных ферментов (КФК). Больному также рекомендуется немедленно сообщать врачу обо всех необычных изменениях в своем состоянии, в частности, о немотивированной мышечной слабости, болях в мышцах, потемнении цвета мочи. Соблюдение этих правил поможет избежать серьезных побочных эффектов (миопатии, рабдомиолиза), которые возможны при приеме высоких доз статинов (см. главу 12.1.). 9.5.4. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с СГХС Больные с СГХС относятся к категории очень высокого риска развития ССЗ и смертельного исхода от них. У таких больных нельзя применять традиционные шкалы оценки сердечно-сосудистого риска (NCEP ATP III, PROCAM и SCORE). аскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 9.5.5. Лечение больных с СГХС 9.5.5.1. Диета Общие принципы диеты с низким содержанием жиров: суточное потребление жира не должно превышать 30% от общего калоража пищи, насыщенных жиров 10% и холестерина пищи 300 мг/день. Насыщенные жиры следует заменять мононенасыщенными и полиненасыщенными (омега-3, омега-6) жирами и маслами. Больные с подтвержденным диагнозом СГХС должны есть не менее 5 порций фруктов или овощей в сутки («Правило пяти порций»). Одна порция - 1 яблоко, апельсин, груша или банан; 1 большой ломтик дыни или ананаса, 2 киви или 2 сливы, 2-3 столовых ложки свежеприготовленного салата или консервированных фруктов; 1 столовая ложка сухофруктов; 2 столовые ложки блюда, приготовленного из свежезамороженных овощей или фруктов. Больные с СГХС должны включать в свой рацион не менее двух порций рыбы в неделю, одна порция из двух должна быть приготовлена из жирной рыбы. Вместе с тем, согласно британским национальным рекомендациям по СГХС, этим пациентам не рекомендован прием пищевых добавок, содержащих омега-3 ПНЖК, за исключением тех больных, которые перенесли инфаркт миокарда. 9.5.5.2. Физическая активность Больным с СГХС рекомендуется ежедневно уделять 30 минут физическим упражнениям средней интенсивности. 9.5.5.3. Курение Больным с СГХС курение категорически запрещено. Им также следует избегать и пассивного курения, поскольку табачный дым даже при пассивном вдыхании существенно ухудшает вазодилатирующую функцию эндотелия. В ряде случаев для отвыкания от курения рекомендуется назначать медикаментозную терапию, например,бупропион. 9.5.5.4. Медикаментозная терапия больных с СГХС Медикаментозное лечение СГХС у взрослых пациентов включает в себя назначение высоких доз ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (40-80 мг/сут) как в монотерапии, так и в комбинации с эзетимибом, ионообменными смолами, никотиновой кислотой или производными фиброевой кислоты (фибратами). Стартовые и максимальные дозы статинов у больного с определенным диагнозом семейной гетерозиготной формы СГХС:
Титрование доз проводится через 4-6 недель терапии, с учетом ее переносимости и безопасности. Основная цель терапии — снижение уровня ХС-ЛНП не менее, чем на 50% от исходных значений и поддержание этого уровня в течение длительного времени. Критерии безопасности при терапии статинами у больных с СГХС (не менее, чем в двух определениях). 1)АСТ,АЛТ<ЗВПН 2) КФК < 5 ВПН Больные с СГХС, относящиеся к категории очень высокого риска (перенесшие ИМ, операции на сосудах сердца) и имеющие субнормальные показатели ACT и АЛТ (2-3 ВПН), могут продолжать лечение статинами под наблюдением специалиста-липидо-лога. Комбинированная терапия (см. главу «Комбинированная терапия»)
В настоящее время не существует четкого представления о целевых уровнях липидов и липопротеи-нов у детей и взрослых с СГХС. В международных рекомендациях по ведению детей с СГХС советуют назначать статины (при наличии показаний) у мальчиков старше 10 лет с появлением вторичных половых признаков, у девочек в постпубертатном периоде. Важнейшими факторами для начала терапии в детском возрасте являются: диагноз гомозиготной формы СГХС, клинические и инструментальные проявления атеросклероза (стеноз устья аорты с вовлечением в атеросклеротический процесс створок аортального клапана, появление бляшек в сонных и периферических артериях). 10. Вторичные нарушения липидного обмена Дислипопротеинемия может быть вторичной, то есть возникать на фоне некоторых заболеваний, гормональных нарушений или при приеме ряда препаратов (Таблица 6). Вторичная ДЛП при отсутствии адекватного лечения, в конечном итоге, ведет к развитию и прогрессированию атеросклероза. Вторичные ДЛП часто связаны не только с изменением абсолютных уровней липидов и ЛП, но также и с изменения- ми их качественного состава. При успешном лечении заболеваний, лежащих в основе вторичных ДЛП, показатели липидного спектра крови обычно нормализуются без применения гиполипидемических средств. Однако, если вторичная ДЛП сохраняется, несмотря на проводимую этиологическую терапию, то лечить нарушения липидного обмена необходимо как и первичные ДЛП. Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) |