ДК нарушений липидного обмена ВНОК 2009. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечнососудистых заболеваний в Европе и России 6
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
Таблица 4  ГЛП типа I ГЛП типа ПЬ При стоянии пробирки с плазмой крови на При ПЬ типе ГЛП повышены уровни ХС-ЛНП и холоде ХМ всплывают на поверхность в виде ХС-ЛОНП. У лиц со lib типом наблюдается комбиниро- сливкообразного слоя, в то время как нижележа- ванная ГЛП, то есть повышены концентрации ОХС и ТГ. щая плазма остается прозрачной. Этот тест Этот тип ГЛП предполагает вероятность наличия различ- нередко применяют для дифференциальной диа- ньгх врожденных дефектов в первичной структуре апопро- гностики I и V типов ГЛП. В последнем случае теинов, эстераз и липид-переносящихбелков (полигенная плазма остается мутной из-за повышенного патология); результатом многих единичных мутаций явля- содержания ЛОНП. Для I типа ГЛП характерно ется нарушение гидролиза ТГ в ЛОНП, содержащих олеи- изолированное повышение ХМ. ХС и ТГ могут новую, линолевую и линоленовую ЖК. В эти полигенные быть умеренно повышены. Первичной причиной нарушения липолиза не включают дефекты первичной ГЛП I типа обычно является дефицит ЛПЛ или структуры каталитического домена постгепариновой Л ПЛ дефицит ее кофактора апопротеина С. В этих и ее кофермента апо С-П. ПЬ тип ГЛП наблюдается у случаях нозологическая форма заболевания про- больных с комбинированной семейной гиперлипидемией, является либо как семейная ГТГ I фенотипа, СД 2 типа, нефротическим синдромом, либо как семейная гиперхиломикронемия. Вероятность развития атеросклероза у носителей Наследственный дефект активности постгепа- ПЬ типа ГЛП высокая, риновой ЛПЛ или апо С-П проявляется с детства. ГЛП типа III Патогенез - нарушение гидролиза ТГ в ХМ и Ш тип ГЛП проявляется повышением ЛПП и , как ЛОНП с накоплением преимущественно пре-л- следствие, ХС и ТГ. Это довольно редкий вид нарушений ХМ; I тип ГЛП встречается редко и обычно не липидного обмена, ассоциирующийся с фенотипом Е2/ ассоциируется с развитием атеросклероза. Однако Е2 апобелка Е, при котором рецепторы печени хуже, ремнанты, образующиеся в процессе гидролиза нежели при других фенотипах апо Е, связывают ЛПП, ХМ, могут при определенных обстоятельствах которые накапливаются в плазме крови. Более того, III (дефект рецепторного связывания) быть атероген- фенотип клинически проявляется только при сочетании с ными. 1 фенотип ГЛП иногда наблюдается у боль- нарушениями метаболизма, в частности, у больных с ных с системной красной волчанкой. метаболическим синдромом и СД. При подозрении на III Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)13 фенотип существенным подспорьем в диагностике является электрофорез сыворотки крови в агарозном геле. На электрофореграмме в этом случае выявляется характерная широкая бета полоса, отражающая высокое содержание в крови ЛПП. Носители III типа ГЛП, страдающие вышеуказанными метаболическими расстройствами, имеют высокий риск развития атеросклероза. ГЛП типа IV IV тип ГЛП проявляется повышенной концентрацией ЛОНП и ТГ. Это распространенный тип ДЛП, он встреча ется у 40% больных с ГЛП. IV фенотип может быть отра жением семейной ГТГ, а также частым проявлением вто ричных нарушений липидного обмена. Природа моно- (поли)генного дефекта ГЛП IV типа остается неясной. В основе механизма развития лежит замедление гидролиза ТГ в составе пре-л-ЛОНП при нормальной активности постгепариновой Л ПЛ и нормальном рецепторном погло щении л-ЛОНП клетками путем апо Е/В-100 рецепторно- го эндоцитоза. Семейную ГТГ фенотипа IV характеризует умеренная гипертриглицеридемия, которая связана с накоплением в плазме крови пре-л-ЛОНП. В комбинации с низкой концентрацией ХС-ЛВП этот фенотип обладает высокой атерогенностью, в особенности у больных с СД. ГЛП типа V V тип ГЛП встречается редко. Он характеризуется одновременным повышением концентрации ХМ и ЛОНП, ТГ и умеренным повышением концентрации ХС. Нозологическая форма заболевания - семейная ГЛП типа V Этиология остается неясной, возможно, что в основе этого метаболического нарушения лежит врожденная недостаточность активности р-лецитин-холестерин- ацилтрансферазы. Патогенез обусловлен нарушением синтеза пре-л-ХМ, пре-л-ЛОНП и пре-л-ЛНП моноено- вых эфиров ХС. Следствием этого является накопление в плазме крови пре-л-ХМ, -ЛОНП и -ЛНП и нарушение поглощения клетками насыщенных и полиеновых ЖК. Обычно четкой связи между V типом ГЛП и развитием атеросклероза нет. Однако выраженная ГТГ, которая сопутствует этому типу, опасна развитием острого панкреатита. 6.3. Методы диагностики дислипидемии Современными физико-химическими методами определения гетерогенности ЛНП являются: капиллярный ЭФ, высокоэффективная жидкостная хроматография, зональное ультрацентрифугирование в вертикальном роторе и метод ЯМР-спектроскопии, которые дают идентичные результаты. Во фракции ЛНП выявляют четыре субфракции - большие, средние, малые и очень малые ЛНП. При этом процентное соотношение четырех субфракций ЛНП, которое получают при применении каждого из методов является разным; в силу этого положительная корреляция между относительными величинами отдельных субфракций ЛНП находится на грани достоверности. Это зависит от того, что в каждом из методов разделение субфракций ЛНП происходит на основании разных параметров: 1) при капиллярном ЭФ это заряд ЛНП, 2) при жидкостной хроматографии в геле это размеры и параметры поверхности ЛНП, 3) при зональном ультрацентрифугировании — это гидратированная плотность субфракций ЛНП, 4) при ЯМР-спектроскопии это оценка липидов, связанных с апо В-100. Наиболее достоверными данными соотношения субфракций ЛНП мы считаем те, которые получены методом ЯМР-спектроскопии при определении гетерогенности неполярных липидов. Именно липиды, которые связаны с молекулой апо В-100 в каждой из субфракций ЛНП, и определяют конформа-цию, пространственную, стерическую форму молекулы и фомирование апо В-100 лиганда. Разрешающая способность капиллярного ЭФ намного выше, по сравнению с зональным ЭФ в геле агарозы. Используя его, удается разделить 4 субфракции ЛВП, одну фракцию ЛОНП и 4 субфракции ЛНП, включая ЛПП; четвертая субфракция ЛНП на ЭФ бывает не всегда. Метод дает возможность проследить за динамикой содержания субфракций ЛВП в процессе гиполипидемической терапии семейной патологии или лечении вторичных форм ГЛП при заболеваниях печени и почек. Следует заметить, что при фенотипирова-нии семейных форм ГЛП по Д. Фредриксону, фракцию а-ЛП (ЛВП) не используют. Вместе с тем, определение субфракций ЛВП позволяет дифференцировать редкие формы врожденной патологии, такие как семейная недостаточность а-ЛХАТ, которая у человека и приматов нарушает поглощение клетками ЭС поли-ЖК, приводя к атеросклерозу, и семейная гиперальфалипопротеинемия, для которой характерна наоборот резистентность к атеросклерозу. Методы капиллярного ЭФ, высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонках с гелем и метод ЯМР-спектроскопии можно использовать для целей фенотипирования семейных форм ГЛП. 7. Инструментальная диагностика атеросклероза 7.1. Ультразвуковое исследование артерий при гиперхолестеринемии Ультразвуковые технологии, являясь высокоинформативными и общедоступными, представляют врачу широкий спектр информации о ранних доклинических проявлениях атеросклероза артерий. Широкое распространение в научных исследованиях получили методы оценки структурно-функционального состояния артерий по параметрам вазорегулирующего аспекта дисфункции эндотелия и ригидности артериальной стенки. В клинической и науч- ной практике наиболее востребованы методы определения толщины комплекса интима-медиа сонных артерии (ТИМ), выявления атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях и определения лодыжечного индекса давления (ЛИД). 7.1.1. Дисфункция эндотелия Впервые дисфункция эндотелия в клинической практике с помощью ультразвукового исследования была выявлена Celermajer с соавторами (1992 г.) в предложен- 14 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) ном ими тесте с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Основным анализируемым параметром является относительное изменение диаметра плечевой артерии (в %) в ответ на увеличение кровотока в пробе с РГ — поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии, ПЗВД ПА. ПЗВД у больных с гиперхолестеринемией значительно снижена и колеблется от 2,2%, (Simons L.A. с соавт.) до 4,9% (Neunteuful Т.), тогда как у здоровых лиц этот параметр превышает 8-10%. Предсказательная ценность ПЗВД в отношении коронарного атеросклероза оценивается разными авторами неоднозначно. Z. Jambrik с коллегами (2004 г.) определили, что ПЗВД < 8,8% с чувствительностью 90% и специфичностью 37% выявляет наличие коронарного атеросклероза. Патогенетическая терапия, в частности коррекция нарушений липидного обмена, приводит к улучшению вазорегулирующей функции эндотелия в сроки от 4 недель до 3 месяцев. Ультразвуковой метод оценки функции эндотелия имеет ряд существенных достоинств, однако применение его в значительной степени ограничено. Группой исследователей под руководством M.Corretti разработаны международные рекомендации по проведению ультразвукового теста для оценки гемодинамического аспекта функции эндотелия плечевой артерии. Возможности индивидуальной оценки функционального состояния эндотелия с помощью ультразвукового теста окончательно не определены. В настоящее время это инструмент научных исследований, позволяющий выделять группы риска, мониторировать состояние сосудистой стенки при модификации факторов риска. 7.1.2. Утолщение комплекса интима-медиа При ультразвуковом исследовании у здорового человека комплекс интима-медиа представляет собой двухслойную структуру с прилежащим к просвету гиперэхогенным слоем и подлежащим гипоэхогенным. Измерение отдельно слоев интимы и медии с помощью современных инструментальных технологий невозможно. При утолщении комплекса интима-медиа в его изображении исчезает дифференциация слоев, появляется гетерогенность, шероховатость поверхности. Для получения достоверных результатов измерения ТИМ необходимо соблюдение ряда положений. Опубликованы рекомендации американского общества эхо-кардиографии (2008 г.) по исследованию ТИМ, в которых перечислены необходимые требования к аппаратуре, персоналу, методике проведения и интерпретации результатов исследования. В многочисленных исследованиях показано увеличение ТИМ с возрастом. Согласно нашим данным, у здоровых лиц до 30 лет ТИМ составляет 0,52+0,04 мм, от 30 до 40 лет — 0,56+0,02 мм, от 40 до 50 лет — 0,60+0,04 мм, старше 50 лет — 0,67+0,03 мм. У женщин до наступления менопаузы ТИМ меньше, чем у мужчин; после прекращения защитного действия эстрогенов на сосудистую стенку величина ТИМ у женщин и мужчин постепенно сравнивается. Таким образом, использование одной пороговой величины 1,0 мм (как предлагалось ранее) или даже 0,9 (как предлагают Рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с артериальной гипертонией) представляется нецелесообразным. Большой интерес вызывают исследования, в которых приводится более подробная, по квартилям, градация нормальных величин. Значения ТИМ, большие или равные 75 процен-тили для своей поло-возрастной группы определяются как достоверно высокие и предсказывают увеличение риска развития ССЗ у пациента данного пола и возраста. Значения между 75 и 25 процентилями являются средними и не меняют оценку риска развития ССЗ в соответствии с Фрамингемской шкалой. Значения менее или равные 25 процентили соответствуют низкому риску развития ССЗ, однако не показано, позволяет ли их выявление уменьшать активность терапевтической тактики ведения пациента. До опубликования подобных данных по российской популяции мы предлагаем использовать пороговую величину ТИМ у мужчин и женщин до 40 лет — 0,7 мм, для мужчин от 40 до 50 лет — 0,8 мм, старше 50 лет — 0,9 мм, для женщин 40-60 лет — 0,8 мм, старше 60 лет — 0,9 мм. При анализе результатов 8 исследований, включавших 37 197 пациентов, MW Lorenz с коллегами (2007 г.) доказали, что различие в ТИМ в 0,1 мм ассоциируется с увеличением риска развития ИМс 10 % до 15 %, риска развития инсульта с 13 до 18%. Во многих исследованиях выявлена независимость предсказательной ценности FRS и средней максимальной ТИМ в отношении развития ССС. Этот факт может свидетельствовать о том, что каротидный статус конкретного пациента отражает влияние факторов, не используемых при определении FRS, а именно — генетических, инфекционных, социально-экономических. Мета-анализ плацебо контролируемых исследований, законченных к 2001 году, использовавших в качестве суррогатной конечной точки ТИМ, показал, что ежегодный прирост средней ТИМ ОСА составил 0,0147 мм. У пациентов, страдавших ИБС, темпы ежегодного прироста ТИМ оказались выше, и прирост составил 0,0170 мм. Скорость прогрессирования ТИМ у больных СГХ и у больных СД увеличивается в несколько раз. Измерение ТИМ используется не только для выявления атеросклеретического поражения, но и для оценки эффективности проводимого патогенетического лечения. Ультразвуковые исследования ACAPS, KAPS, MARS, ARBITER, ASAP, REGRESS, METEOR убедительно показали, что эффективная гиполипидемичес-кая терапия может остановить прирост ТИМ, и даже привести к уменьшению этого параметра. Не только статины позволяют добиться снижения скорости прогрессирования атеросклероза. Мета-анализ 22 исследований, включавших 9138 пациентов с АГ, по влиянию на величину ТИМ современных гипотензивных препаратов (антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, диуретиков) выявил снижение ТИМ на фоне гипотензивной терапии, особенно антагонистами кальция (J.G. Wang с соавт, 2006). В ряде исследований продемонстрирована возможность замедления развития атеро-склеротических изменений сонных артерий на фоне терапии сартанами (лозартан, олмесартан). Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 15 7.1.3. Атеросклеротическая бляшка Важная роль выявления атеросклеротических бляшек в сонных артериях обусловлена тем, что их наличие связано с более высоким сердечно-сосудистым риском по сравнению с диффузным увеличением ТИМ в сонных артериях. Возможно, этот факт объясняется тем, что, по данным JD Spence с соавт., площадь АСБ увеличивается в 2,4 раза быстрее, нежели происходит увеличение ТИМ. При исследовании сонных артерий структуру, выступающую в просвет артерии, описывают как атеросклеро-тическую бляшку, если ее высота на 0,5 мм или на 50% превышает ТИМ прилежащих сегментов артерии или больше 1,3 мм. Количественная оценка - определение процента стеноза и планиметрических параметров (площадь, длина и объем) позволяет определить степень выраженности патологии. JD Spence с коллегами выявили повышение в 3,5 раза риска инсульта и фатального инфаркта в течение 5 лет у пациентов верхней квартили площади АСБ, по сравнению с пациентами нижней квартили, сопоставимыми по основным клинико-демографическим характеристикам. Качественная оценка атеросклеротических изменений — структура АСБ, состояние её поверхности, наличие осложнений — важный параметр при стратификации риска ССО. Оптимальным является комплексный подход к описанию АСБ, включающий такие параметры, как структура, плотность, состояние поверхности, форма атеромы, подвижность АСБ. К клинически значимым изменениям относят изъязвление поверхности, кровоизлияние в бляшку и гипоэхогенные («мягкие») АСБ. Такие типы атером чаще ассоциируются с симптомами сосудисто-мозговой недостаточности. Наличие гипо-эхогенных АСБ в сонных артериях у пациентов со стабильной стенокардией, независимо от других факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, предсказывают развитие коронарных событий (Honda О. с соавт, 2004). Успехи патогенетической терапии (гиполипидемичес-кой, гипотензивной) могут приводить к замедлению развития АСБ. Прогрессирование каротидного атеросклероза, несмотря на адекватную терапию, соответствует удвоению кардиоваскулярного риска (JD Spence, 2006). 7.1.4. Лодыжечно-плечевой индекс давления Одним из методов диагностики и оценки степени выраженности атеросклероза артерий нижних конечностей является измерение регионального артериального давления в артериях нижних конечностей с оценкой ЛПИД, который рассчитывается как соотношение давления на лодыжке и давления на плече, определяемых с помощью ультразвукового исследования. У здорового человека ЛПИД колеблется от 0,9 до 1,3. При снижении этого параметра менее 0,9 следует предположить наличие гемодинамически значимой патологии артерий нижних конечностей. В последние годы в литературе появились сообщения о том, что лодыжечно-плечевой индекс давления менее 0,9 является независимым фактором, предсказывающим развитие ССС (нестабильная стенокардия, нефатальный инфаркт, «сердечная» смерть). 7.1.5. Рекомендуемая схема ультразвукового исследования артериального русла у пациентов с нарушениями липидного обмена
• Детям старше 10 лет с диагнозом «семейная гиперхолестеринемия» показано измерение ТИМ. 7.2. Определение коронарного кальция и неинвазивная коронарография с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) Скрининг коронарного атеросклероза с помощью МСКТ преследует следующие цели:
Ранняя диагностика коронарного атеросклероза с помощью МСКТ основана на обнаружении кальцинатов в атеросклеротических бляшках и количественной или полуколичественной оценке кальциноза. Следует отметить, что, в отличие от других распространенных инструментальных методов раннего выявления (скрининга) коронарного атеросклероза, а также анализа ФР, КТ позволяет видеть прямые, а не косвенные признаки коронарного атеросклероза. Из морфологических исследований известно, что большинство атеросклеротических бляшек содержат кальцинаты. Небольшие депозиты кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического 16 Приложение 3 к журналу " Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) процесса - начиная с липидных полос. Морфологические исследования показали высокую корреляцию между коронарным кальцинозом и степенью атеросклеротического поражения артерий. МСКТ позволяет выявлять и количественно оценивать небольшие количества коронарного кальция и, в известной степени, оценивать наличие и тяжесть коронарного атеросклероза. Кальцинаты визуализируются из-за их высокой плотности по отношению к крови. Важнейшим аспектом оценки коронарного кальциноза является возможность количественной оценки степени кальциноза, выражаемой в единицах кальциевого индекса (КИ). Программное обеспечение томографа позволяет определять как величину, так и плотность кальцифициро-ванного участка. Стандартизованная количественная система измерения коронарного кальциноза была предложена AAgatston (1990 г.). Помимо КИ по Agatston, существуют и другие способы количественной оценки коронарного кальциноза (объемный КИ, абсолютная масса кальция). Еще одним способом определения и описания границ нормальных значений коронарного кальция является анализ процентильного распределения КИ. В рамках большого многоцентрового исследования MESA была изучена прогностическая значимость кальциноза коронарных артерий и создана одна из лучших референтных баз по определению возрастных норм коронарного кальция (www.mesa-nhlbi.org). Выявление кальциноза коронарных артерий указывает на наличие у пациента коронарного атеросклероза. Однако наличие кальциноза коронарных артерий не является эквивалентом диагноза ИБС и не является обязательным показанием к коронарографии. Величина КИ коронарных артерий обязательно должна соотноситься с результатами клинического обследования, лабораторных методов и других методов диагностики. Данные многочисленных проспективных исследований и мета-анализов показали, что КИ является независимым ФР развития коронарного атеросклероза и его осложнений; при этом значения относительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний составили от 2,1 до 9,3 (для разных степеней коронарного кальциноза), что гораздо выше, чем для стандартных факторов риска, ИБС и для ультразвукового метода оценки ТИМ. Изучается вопрос, может ли динамика КИ использоваться при оценке эффективности лечения статинами и другими гиполипидемическими препаратами. В рекомендациях экспертов Европейского и Американского обществ кардиологов указывалось, что скрининг коронарного кальция с помощью МСКТ является важным методом выявления коронарного атеросклероза. Проведение МСКТ с целью выявления кальциноза коронарных артерий оправдано в следующих ситуациях: • Обследование мужчин в возрасте 40-65 лет и женщин в возрасте 50-75 лет без установленных сердечно-сосудистых заболеваний с целью скрининга начальных признаков коронарного атеросклероза (при наличии у них ФР).
• Проведение дифференциального диагноза между хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического (кардиопатии, миокардиты) генеза. По мере накопления научных данных, эти показания могут уточняться. |