ДК нарушений липидного обмена ВНОК 2009. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечнососудистых заболеваний в Европе и России 6
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
12.1.1. Доказательная база для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы 12.1.1.1. Правастатин (Липостат®, BMS, США) Хорошо изученный статин I генерации. Доказаны эффективность по влиянию на сердечно-сосудистую смертность, количество осложнений и хорошая переносимость этого препарата у мужчин 45-64 лет в первичной профилактике атеросклероза (WOSCOPS), при вторичной профилактике у лиц после ИМ с нормальным исходным уровнем ХС (CARE) и умеренной гиперхолестеринемией (LIPID), у пожилых пациентов (PROSPER). Применяя правастатин у этих категории пациентов в суточной дозе 40 мг/сут в течение 5 лет, можно добиться достоверного снижения общей (-20%), сердечно-сосудистой смертности (-20-30%), количества госпитализаций, новых случаев сахарного диабета (-30%), необходимости в операциях реваскуляризации (-26%), замедления прогрессирования атеросклероза в сонных и коронарных сосудах, снижения риска нефатального и фатального инсульта (-22%), I А. Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза правастатина 40 мг/сут. 12.1.1.2. Симвастатин (Зокор®, MSD, США) Симвастатин является самым изученным препаратом из своего класса статинов. По результатам скандинавского исследования 4S была впервые показана возможность значительного снижения сердечно-сосудистой (-42%) и общей (-30%) смертности у больных с высоким уровнем ХС, перенесшим ИМ, которые в течение 5 лет получали симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки. В крупном исследовании HPS, в которое было включено 20526 пациентов, при лечении симвастатином 40 мг/день в течение 5 лет, было показано достоверное снижение частоты общей смертности, нефатальных и фатальных ИМ, всех типов инсульта, операций реваскуляризации у разных категорий пациентов вне зависимости от исходного уровня ОХС, пола и возраста. Симвастатин рекомендуется назначать в начальной дозе 20 мг/сут, с последующим увеличением дозы до 40 мг/сут. Применение симвастатина в дозе 80 мг/сут возможно лишь у больных с выраженной ГХС с соблюдением мер предосторожности из-за опасности развития миопатии, желательно под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения высоких доз статинов. Практика показала, что доза симвастатина 10 мг/сут не обладает достаточным гиполипидемическим эффектом, поэтому назначение данной дозировки не целесообразно. Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6)31 12.1.1.3. Флувастатин (Лескол® Форте, Новартис, Швейцария) Флувастатин назначается в форме замедленного высвобождения в дозе 80 мг (Лескол® Форте) один раз в день. Форма замедленного высвобождения является единственной среди всех статинов и позволяет назначать препарат вне зависимости от времени суток, при этом принимаемая доза препарата высвобождается в течение 8 часов. Данные свойства лекарственной формы обуславливают минимальную системную экспозицию (только 6% препарата поступает в системный кровоток), а, следовательно, низкий риск мышечных нежелательных явлений. Это было подтверждено результатами наблюдательного исследования PRIMO, в котором при применении высоких доз статинов мышечные нежелательные явления легкой и умеренной степени выраженности были отмечены в среднем у 10,5% пациентов, получавших правастатин, симвас-татин, аторвастатин и флувастатин в высоких дозах. У пациентов, получавших флувастатин 80 мг/сут, был отмечен наименьший риск мышечных нежелательных явлений — 5,1%. В связи с высокой селективностью действия в печени и метаболизмом через изоформу 2С9 цитохрома Р450, флувастатин обладает минимальным риском межлекарственного взаимодействия и показан больным с пересаженными органами, получающими циклоспорин и другие цитостатики, пациентам с нефротическим синдромом, а также в комбинированной терапии с фибратами. В исследовании LCAS наблюдали регрессию коронарного атеросклероза, в исследовании LIPS снижение случаев сердечно-сосудистых осложнений у больных после ангиопластики, в исследовании ALERT — снижение риска коронарной смерти на 38% и нефатального ИМ на 32% у больных с пересаженной почкой. Исследование LIPS («Профилактическое исследование с применением Лескола») было двойным-слепым, рандомизированным, плацебо контролируемым с участием 1677 пациентов, перенесших успешную операцию ангиопластики. Исходные характеристики больных были следующие: большинство мужчин (83%), средний возраст 60 лет, средний исходный уровень общего холестерина - 5,2 ммоль/л, ХС-ЛНП -3,4 ммоль/л. Больные были рандомизированы две группы: прием флувастатина 80 мг/сут или плацебо. За 4 года наблюдения в основной группе коронарных событий было зарегистрировано на 22% меньше, чем в группе плацебо. Это было одно из последних исследований с применением плацебо в качестве контроля, поскольку польза от назначения статинов была слишком очевидной. Исследование LIPS также показало, что польза от применения Лескола в дозе 80 мг была наиболее выражена у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий (снижение риска на 34%) и у больных с СД 2 типа (снижение риска на 47%). Результаты недавно завершившегося исследования DECREASE III показали, что при назначении Лескол® Форте за 1 месяц до операции на магистральных сосудах риск ишемии миокарда во время и в течение 1 месяца после операции уменьшается на 45%, а риск смерти и инфаркта миокарда - на 53%. Данные результаты демонстрируют гатейотропные эффекты Лескол® Форте и позволяют рекомендовать препарат в составе периоперационной защиты пациентов сердечно-сосудистого профиля. 12.1.1.4. Аторвастатин (Липримар®, Пфайзер, США) Аторвастатин — полностью синтетический статин III генерации, хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях (AVERT, MIRACL, ASCOT-LLA, TNT, IDEAL, PROVE-IT TIMI 22, ALLIANCE, REVERSAL, CARDS). В исследовании AVERT было показано, что интенсивная гиполипиде-мическая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение 18 месяцев превосходит по своим конечным результатам ангиопластику коронарных артерий. Более поздние исследования (MIRACL, PROVE-IT TIMI 22) с высокими дозами аторвастатина (80 мг/сут) у больных с ОКС показали, что можно значительно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений за 16-24 месяца применения препарата. Исследования ASCOTLLA и CARDS, показали эффективность аторвастатина в дозе 10 мг в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и СД 2 типа. Исследование REVERSAL - первое исследование с использованием метода внутрисосудистого ультразвука высокого разрешения, показавшее возможность замедления процесса коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС в течение 18 месяцев при агрессивной гиполипидемической терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут. Аторвастатин рекомендуется назначать в большинстве случаев в дозе 10 мг/сут, а у больных с высоким и очень высоким риском развития атеросклероза в дозе 20-80 мг/сут. Пациенты, получающие аторвастатин в дозе 80 мг/сут должны чаще (1 раз в 3 месяца) наблюдаться у специалистов, с целью выявления возможных побочных реакций. 12.1.1.5. Розувастатин (Крестор®, АстраЗенека, Великобритания) Розувастатин является синтетическим статином IV генерации. В Российской Федерации препарат зарегистрирован для применения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип Па) или смешанной гипер-холестеринемией (тип lib), а также у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. Препарат рекомендован к применению в дозах 5-40 мг. Стартовая доза - 5-10 мг. В ряде сравнительных исследований (STELLAR, MERCURY I, IT) розувастатин превосходил другие ста-тины по своей гиполипидемической активности. В среднем снижение ХС-ЛПНП составляет 52-63% для доз 10-40 мг, соответственно. 32 Приложение 3 к журналу "'Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) Препарат хорошо изучен в клинических исследованиях в рамках программы GALAXY (Галактика), которая включает более 60000 пациентов из разных стран мира. В 2007-2008 году завершились крупные плацебо контролируемые клинические исследования CORONA и JUPITER, в которых изучалось влияние розувастати-на на клинические исходы. CORONA - первое крупное проспективное исследование статинов у больных с тяжелой сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Основной целью исследования была оценка влияния розуваста-тина 10 мг/сут на сердечно-сосудистую и общую смертность. Более 5000 пациентов (средний возраст 73 года) были рандомизированы на прием розувастатина в суточной дозе 10 мг или плацебо. Исследование продолжалось чуть меньше трех лет. Достоверных различий по смертности в группах активной терапии и плацебо получено не было, однако количество атероскле-ротических событий снижалось достоверно. На взгляд авторов исследования CORONA, основными положительными результатами была хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина в дозе 10 мг/сут в популяции больных с СНIII-IV функционального класса (NYHA). JUPITER - первое крупное исследование по первичной профилактике атеросклероза и его осложнений, показавшее ранний (менее 2-х лет) достоверный эффект применения розувастатина в дозе 20 мг/сут у 8900 лиц с низким риском развития атеросклероза, имевших нормальный уровень ХС и повышенный уровень С-реактивного белка. По результатам этого исследования снижение количества сердечно-сосудистых событий составило 44% (р<0,0001), общей смертности - 20% (р=0,02). Переносимость лечения была хорошей. В настоящее время статины почти не используются у пациентов с нормальным уровнем холестерина, однако значение исследования JUPITER открывает широкие перспективы для первичной профилактики ИБС и атеросклероза у лиц с нормальным уровнем ХС и повышенным уровнем СРБ. В рамках программы GALAXY были проведены современные регрессионные исследования с использованием новых инструментальных технологий (внут-рисосудистого ультразвука (ASTEROID), мониторинга толщины комплекса интима-медиа (METEOR), метода магнитно-ядерного резонанса бляшек в сонных артериях (ORION). В исследовании METEOR изучали эффективность розувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 24 месяцев у пациентов с относительно низким риском развития атеросклероза по данным измерения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ). К концу исследования было отмечено прогрессирование ТИМ в группе плацебо и тенденция к обратному развитию ТИМ в группе лечения розувастатином. Исследование METEOR открывает возможность первичной профилактики у пациентов с низким риском развития ИБС. В исследовании ASTEROID (349 пациентов) с помощью метода внутрисосудистого ультразвука коронар- ных артерий оценивали объем атеромы в коронарных сосудах под влиянием терапии розувастатином в дозе 40 мг/сутки. В исследовании было достигнуто снижение уровня ХС-ЛНП на 53%, что привело к достижению среднего уровня ХС-ЛНП равного 1,6 ммоль/л. К концу наблюдения было зарегистрировано достоверное снижение объема атеромы в наиболее пораженных сегментах коронарных артерий. У 78% больных было продемонстрировано обратное развитие объема атеросклеротической бляшки. В исследовании ORION за два года лечения розувастатином 5 и 40 мг/ сут было получено уменьшение количества «опасных» бляшек в сонных артериях более чем на 40%. 12.1.2. Статины-генерики Под генериком подразумевают воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной био- и терапевтической эквивалентностью с оригинальным лекарственным препаратом (ВОЗ, 2003 год). Генерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата или до истечения срока, если выпускается по отличной от оригинального препарата технологии. Для оценки эффективности генерика проводятся испытания биодоступности у человека (здоровые добровольцы), сравнительные фармакодинамические испытания, а также ограниченные сравнительные клинические исследования, в которых оценивается прямое определение лечебных и профилактических свойств. (М.Д. Машковский, 2003 год). Одним из преимуществ генериков является их более низкая стоимость по сравнению с оригинальными препаратами, что особенно актуально для стран с развивающейся экономикой. 12.1.2.1. Генерики симвастатина Генерики симвастатина достаточно хорошо изучены в открытых клинических исследованиях в РФ. Наибольшее число опубликованных результатов исследований посвящено оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Вазилип ® (КРКА). Так в открытом исследовании ОСКАР, в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7 ± 0,2 года, в течение 8 недель приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут наблюдалось снижение ОХС на 22,7%, ЛНП на 26,7%, и ТГ на 24%, что сопровождалось уменьшением риска ССО на 33% (С.А. Шальнова, АД. Деев 2007 г.). Положительное влияние Вазилипа в дозе 5-10 мг/сут на морфофункциональные параметры сердца и вазо-дилатирующую функцию эндотелия было показано в исследовании Т.Г. Еремушкина с соавторами у пациентов с ИБС в возрасте 75,4±2,2 года. Применение Вазилипа сопровождалось достоверным улучшением эхокардиографических показателей (уменьшение размеров и объема ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ). Назначение Вазилипа в дозе 10-20 мг в течение 24 месяцев у больных с цереброваскулярной патологией (п=210) в исследовании ЭА. Мельник с соавторами привело к достоверному снижению уровня ОХС, ХС-ЛНП и повыше- Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) 33 нию ХС-ЛВП, что сопровождалось достоверным улучшением когнитивной функции у этих больных по шкале MMSE. В работе О.М. Драпкиной с соавторами продемострировано достоверное снижение гиперли-пидемии при применении Вазилипа в дозе 20 мг/сут у больных с жировым гепатозом и сопутствующей дис-липидемией (п=30). Через 12 месяцев терапии Вазилипом достоверно снизились уровни ОХС на 17,5%, ТГна 26,3%, ХС-ЛНП на27,8%. Переносимость лечения пациентами с сопутствующей патологией печени была хорошей. В исследовании Л.Г. Гоноховой назначение Вазилипа в дозе 10-20 мг/сут в течение 12 недель у больных СД 2 типа привело к достижению целевых уровней ОХС, ХС-ЛНП у 60% больных. Вазилип хорошо переносился больными, нежелательные явления со стороны ЖКТ были минимальными и не потребовали прекращения лечения. Другим препаратом генериком симвастатина, который также хорошо изучен в клинических исследованиях является Симвастол® (Гедеон-Рихтер, Венгрия). Всего в клинических исследованиях с Симвастолом (включая исследование «Эластика», 2008 г.) приняло участие более 2500 человек не только с дислипид-емией, но также с ИБС, ОКС и с ревматоидным артритом. Дозы симвастола составили 10-40 мг/сут, продолжительность исследований — от 6 недель до 24 месяцев. Во всех этих работах была показана хорошая гипо-липидемическая эффективность и переносимость Симвастола. В 12 клинических исследованиях был изучен гене-рический препарат Симгал® (TEVA). В проекте СИМ-С1 приняли участие 740 больных с первичной ГЛП или ИБС. В этом исследовании было достигнуто снижение уровня ОХС и ХС-ЛНП на 31,3% и 35,2%, соответственно. Исследование терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом проведенное в 9 медицинских центрах Чешской Республики (69 пациентов) показало, что Симгал, по сравнению с препаратом Зокор, обладает эквивалентным влиянием на уровень ОХС и ХС-ЛНП. 12.1.2.2. Генерики аторвастатина Из препаратов-генериков аторвастатина в РФ зарегистрированы 4 препарата: Аторис, Липтонорм, Тулип и Торвакард. Из этих препаратов в открытых клинических исследованиях наиболее хорошо изучен Аторис® (КРКА, Словения). Опубликованы данные многоцентрового, открытого исследования «АТЛАНТИКА» в которое были включены 655 пациентов, средний возраст которых незначительно превышал 60 лет, в 26 центрах (8 в Москве и 18 в других городах России). Продолжительность исследования составила 24 недели. Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: в группе А пациенты получали Аторис в дозе 10 мг в течение 6 месяцев; в группе В - начальная доза Аториса 10 мг титровалась до 20-40-80 мг с учетом достижения целевого уровня ХС-ЛНП на протяже- нии 6 месяцев; группа С была контрольной, в ней проводилась обычная терапия, которая была назначена пациентам после рандомизации, включая липид-снижающие препараты. В результате исследования было показано, что фиксированная доза Аториса (10 мг) снижала уровень ХС-ЛНП на 31,1 %, в группе титрования дозы ХС-ЛНП снизился на 38,6%, в контрольной группе (другие статины) на 24,8%. 73% больных в группе титрования достигли целевого уровня ХС-ЛНП, в то время как в группе контроля лишь 39%. Частота побочных эффектов при применении Аториса не выходила за пределы 3%. Всего в Европе в пострегистрационных исследованиях по изучению эффективности и безопасности с Аторисом приняли участие более 48 000 пациентов. Другие препараты - генерики аторвастатина -Липтонорм® (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия), Торвакард® (Зентива, Чехия) и Тулип® (ЛЕК-Сандоз, Словения) также были изучены в открытых, пострегистрационных исследованиях. 12.1.3. Лечение статинами отдельных категорий больных 12.1.3.1. Дети Применение статинов у детей, за исключением редких случаев гомозиготной формы СГХС, запрещено. За рубежом разрешено использование аторвастатина у детей в возрасте 10-17 лет в дозе до 20 мг в сутки. Правастатин разрешен к применению у детей в возрасте 8-13 лет в дозе 10-20 мг/сут и в возрасте 14-18 лет 10-40 мг/сут. В нашей стране назначение статинов у детей должно проводиться только врачами педиатрами, с обязательной консультацией ребенка в специализированном липидном центре, имеющем опыт ДНК-диагностики и ведения пациентов с СГХС. 12.1.3.2. Женщины До менопаузы женщины имеют значительно меньший риск развития атеросклероза по сравнению с мужчинами, что во многом обусловлено защитными свойствами эстрогенов, поддерживающих концентрацию липидов в пределах нормальных значений. Однако у молодых женщин, страдающих СГХС, гиполипиде-мическая терапия необходима. Необходимо помнить, что статины не рекомендуется назначать женщинам, планирующим рождение ребенка, а в случае беременности немедленно прекратить их прием. В период постменопаузы терапия гаперлипидемии у женщин не отличается от таковой у мужчин. В частности, исследование 4S показало, что у женщин профилактический эффект от применения статинов выражен в большей степени, нежели у мужчин. В исследовании HPS положительный результат лечения симвастатином 40 мг не зависел от пола. На сегодняшний день не получено убедительных данных о пользе гормональной заместительной терапии с использованием эстрогенов для профилактики ИБС и ее осложнений. Об этом свидетельствуют результаты больших клинических |