ДК нарушений липидного обмена ВНОК 2009. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечнососудистых заболеваний в Европе и России 6
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
Доказательная база фибратов За прошедшие 40 лет в 8 клинических исследованиях с фибратами участвовало 18500 человек. Наиболее известные из них HHS, VA-HIT, BIP, DAIS и FIELD. В исследовании Helsinki Heart Study (HHS) с гем-фиброзилом, в первичной профилактике у мужчин было получено достоверное снижение ССС на 26%, случаев фатальных коронарных событий на 34%. В исследовании VA-HIT было впервые показано, что у лиц с исходно сниженным уровнем «хорошего» ХС-ЛВП, лечение гемфиброзилом приводило к достоверному снижению относительного сердечно-сосудистого риска на 22%. В этом исследовании гемфиброзил практически не влиял на уровень общего ХС и ХС-ЛНП. В исследовании DAIS с фенофибратом (200 мг/сут, 4 года) было показано замедление прогресси-рования коронарного атеросклероза (по данным повторной КАГ) у пациентов с компенсированным СД 2 типа. В самом крупном исследовании с фибратами по первичной профилактике FIELD (9795 больных с сахарным диабетом 2 типа) был использован фенофибрат 200 мг в течение 5 лет. В исследовании FIELD фенофибрат достоверно не влиял на вероятность возникновения первичной конечной точки (смертность от ИБС или возникновение нефатального ИМ), воз- 38 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) можно, из-за того, что в контрольной группе большая часть больных (в сравнении с группой лечения фено-фибратом), получала статины. Около 80% участников этого исследования имели критерии метаболического синдрома, в соответствии с критериями NCEP АТР III. Монотерапия фенофибратом сопровождалась достоверным снижением кардиоваскулярного риска на 27% (р=0,005; [NNT]=23) у пациентов с выраженной дислипидемией и на 19% в общей популяции, с учетом коррекции на прием статинов; снижением количества нефатальных ИМ и операций ревакуля-ризации на 21%. Наиболее важными для повседневной клинической практики являются результаты по улучшению микроциркуляции у больных с СД 2 типа на фоне длительного лечения фенофибратом (см выше). Клофибрат и безафибрат применяются у очень ограниченного числа пациентов и не нашли широкого применения в повседневной практике, ципро-фибрат (Липанор) обладает неплохой гиполипидеми-ческой эффективностью, но мало изучен в клинических исследованиях. Лечение фибратами отдельных категорий пациентов Применение фибратов у детей противопоказано. По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов 77-87 лет, клиренс фенофибрико-вой кислоты не изменен, для микронизированных форм фенофибрата изменение дозы не требуется. Аналогично, нет различий в метаболизме фибратов у мужчин и женщин. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс фенофибриковой кислоты снижен, возможно накопление препарата при длительном применении. У пациентов с ХПН рекомендовано снижение дозы фенофибрата вдвое, если клиренс креатинина менее 50 мл/мин. Предостережения и противопоказания Фибраты должны использоваться с осторожностью улиц с ХПН. Ципрофибрат, фенофибрат и безафибрат могут повышать уровень креатинина на 8 -18 %, в мень-шей степени это касается применения гемфиброзила. Дополнительная осторожность необходима при комбинированной терапии фибратов со статинами, исключение составляет фенофибрат (исследование SAFARI). Фибраты потенцируют действие антикоагулянтов и гипогликемических средств. В литературе есть сообщения о хорошей эффективности и переносимости фенофибрата и розувастатина. Контроль за безопасностью терапии фибратами Монотерапия фибратами и их комбинация со статинами обычно хорошо переносится. Наибольший опыт по переносимости и безопасности длительного лечения накоплен по лечению фенофибратом у больных с СД 2 типа (моно- и комбинированная терапия со статинами). Из побочных эффектов на терапии фенофибратом встречаются > 1/100, <1/10 - умеренное повышение сывороточных трансаминаз, > 1/1000, <1/100 - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке, респираторные расстройства, абдоминальные боли (4-8%), реже (2-4%) -головная боль, боли в спине, повышение КФК, тошнота, диарея, риниты, еще реже (0-2% случаев) - астения, гриппоподобные симптомы, запоры, потеря волос. В исследовании FIELD количество нежелательных событий при приеме фенофибрата не отличалось от группы плацебо. Взаимодействие с другими препаратами Установлено, что гемфиброзил при совместном применении со статинами увеличивает их концентрацию, за исключением флувастатина. Риск миопатии/ рабдомиолиза при комбинации гемфиброзила со статинами примерно в 20 раз выше, чем при использовании фенофибрата. Гемфиброзил также повышает концентрацию таких препаратов, как пиоглитазон, рози-глитазон, производных сульфанилмочевины. Среди фибратов наименьшее количество неблагоприятных взаимодействий описано для фенофибрата. В исследовании SAFARI продемонстрирована безопасность комбинации фенофибрата и симвастатина, что связано с различным микросомальным метаболизмом фенофибрата и статинов. Безопасность комбинации фенофибрата и симвастатина была продемонстрирована также в исследовании FIELD. 12.3. Никотиновая кислота и ее производные Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В, однако в более высоких дозах (3-5 граммов в день) она обладает гиполипидемическим действием, снижая в равной степени уровни ХС и ТЕ Основным показанием для назначения никотиновой кислоты (НК) является гипертриглицеридемия. Ее так же назначают при умеренно повышенном уровне ХС-ЛНП и низком уровне ХС-ЛВП. По результатам клинических исследований Coronary Drag Project (CDP), CLAS, FATS, HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) и Stockholm Ischemic Heart Disease Study было показано, что лечение НК приводит к снижению нефатального ИМ, смертности от ССЗ и общей смертности. Классификация Никотиновая кислота (ниацин) Аципимокс Ниаспан Эндурацин Адвикор В клинической практике применяют собственно НК (ниацин) и ее производные (аципимокс) и формы медленного высвобождения (ниаспан и эндурацин). В США используется фиксированная комбинация НК и ловастатина — Адвикор Advicor®. Механизмы действия Основной эффект НК на липидный метаболизм — ингибирование синтеза ЛОНП в печени, вследствие снижения поступления свободных жирных кислот (СЖК) из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛОНП. Ингибирование продукции ЛОНП в печени приводит к снижению уровня ХС-ЛНП. По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, НК в наиболь- Приложение 3 к журналу " Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 39 шей степени повышает уровень ХС-ЛВП. Повышение уровня ХС-ЛВП происходит в основном за счет фракции ЛВП-2. Этот эффект достигается за счет клиренса (утилизации) ЛВП через рецепторы SRB1. Фармакокинетика 60-76% принятой дозы НК быстро абсорбируется. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 30-60 минут после назначения обычных форм НК и через 4-5 часов для форм НК замедленного высвобождения. До 90% принятого per os препарата выделяется с мочой как в нативном виде, так и в виде метаболитов. Есть данные, что действие НК более выражено у женщин, чем у мужчин, из-за особенностей метаболизма этого препарата в зависимости от пола. Гиполипидемическая эффективность Никотиновая кислота в суточных дозах 3,0-6,0 грамм приводит к снижению уровня:
Формы замедленного высвобождения НК несколько лучше переносятся, но обладают меньшей эффективностью в снижении липидов. Повышение уровня ХС-ЛВП зависит от его исходной концентрации в крови; этот эффект максимальный при нормальном уровне ХС-ЛВП. Снижение уровня Лп(а) носит дозо-зависимый эффект и достигает 36%. Снижение уровня ТГ проявляется в первые 1 -4 дня, а уровня общего ХС и ХС-ЛНП гораздо позднее, через 3-5 недель лечения НК. Описано развитие рефрактер-ности к большим дозам НК. Побочные явления, наблюдаемые при приеме НК При приеме НК возможно развитие следующих побочных явлений:
• Токсическая амблиопия (редко). Покраснение кожи связано с периферической вазодилатацией сосудов кожи. Дилатация кожных сосудов — следствие выброса простагландинов (простациклин, простагландин D2 и Е2). На фоне лечения НК нередко возникают кожные побочные эффекты: сухость, ихтиоз и acantosis nigrans. Кроме того, никотиновая кислота является витамином группы В (никотинамид — дериват НК) и применяется для профилактики и лечения авитаминоза. НК активирует фибринолитическую систему. В больших дозах НК снижает экскрецию мочевой кислоты (может спровоцировать приступ подагры) и ухудшает толерантность к углеводам, особенно у пациентов с СД. Побочные эффекты со стороны печени проявляются повышением трансаминаз (3-5% больных), в отдельных случаях возможно развитие печеночной недостаточности. Метаболические побочные эффекты включают нарушение углеводного обмена (10% пациентов), повышение уровня мочевой кислоты (5-10% пациентов). Миопатия при приеме НК встречается редко, и возможна, главным образом, при комбинированной терапии со статинами и фибратами. Ниацин повышает секрецию гистамина и моторику желудка, что может сопровождаться обострением язвенной болезни желудка, абдоминальным дискомфортом. При приеме НК возможны также такие побочные эффекты как головокружение, мигрень, астения, повышенная нервная возбудимость, эпизоды паники, тошнота, рвота, холестаз, токсическая амблиопия, потеря центрального зрения, импотенция. В лабораторных анализах иногда фиксируется повышение протромбинового времени, тромбоцитопения, повышение концентрации амилазы. Доказательная база для препаратов никотиновой кислоты Из классических исследований ниацина как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, можно отметить исследования: Coronary Drug Project (CDP), CLAS I и II, FATS, и HATS. По результатам проекта CDP, прием ниацина в дозе 3 г в день в течение нескольких лет, сопровождался снижением ССС на 11 % по сравнению с группой плацебо. В исследованиях CLAS I и II с ангиографически-ми конечными точками в группе пациентов, принимавших ниацин с колестиполом, наблюдали регрессию атеросклероза или стабилизацию атером в коронарных артериях по сравнению с группами, принимавшими плацебо. В исследовании HATS с применением комбинированной терапии симвастатином 10-20 мг с ниа-цином 1г/сут в течение 3-х лет было получено замедление прогрессирования атеросклероза по данным повторной количественной ангиографии. В настоящее время завершены клинические исследования препарата ларопипрант (Кордаптив), таблетка которого состоит из двух активных веществ (никотиновая кислота и ингибитор рецепторов DPI). По предварительным данным, применение ларопипранта не сопровождается развитием побочных эффектов, присущих кристаллической форме НК (покраснение кожи). Применение никотиновой кислоты у отдельных категорий больных Никотиновая кислота в клинической практике показана больным с I, III, IV, V типами ДЛП и изолированной гипоальфалипопротеинемией. НК может успешно применяться при смешанной ГЛП с умеренно повышенным уровнем ОХС плазмы, особенно, в сочетании со сниженной концентрацией ХС-ЛВП. 40 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) При выраженной ГХС, НК может быть назначена с небольшими дозами статинов, фибратов или секвест-рантами желчных кислот. По рекомендациям АСС и AHA НК в комбинации с аспирином, нитратами, бета-блокаторами и ингибиторами АИФ показана для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующим повышением ХС-ЛНП (>3,4 ммоль/л). НК также показана при лечении больных с ДЛП и атеросклерозом нижних конечностей. Аципимокс принимается в дозах 750-1200 мг в сутки, эндурацин — 500-1500 мг в стуки. Предостережения и противопоказания Назначение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать при назначении НК пациентам с рабдомиолизом, заболеваниями печени, нестабильной стенокардией, геморрагическим диатезом в анамнезе. Относительными противопоказаниями к назначению НК являются гипотония, подагра, СД 2 типа. По данным контролируемых исследований не отмечено тератогенного действия НК у женщин в первом триместре беременности. Однако не рекомендуется применять НК у беременных и кормящих женщин. В настоящее время нет убедительных клинических данных о хорошей переносимости и безопасности приема НК у детей младше 16 лет. Формы замедленного высвобождения НК (ниаспан, эндурацин) не должны назначаться молодым людям моложе 18 лет, а препарат Адвикор — лицам моложе 21 года. У пожилых пациентов эффективность и переносимость НК в форме замедленного высвобождения, такая же как и у лиц более молодого возраста. До назначения НК в качестве гиполипидемическо-го средства следует попытаться использовать все немедикаментозные методы контроля липидов: строгая диета, снижение веса тела, повышение физической активности. В начале лечения НК необходимо получить полный биохимический анализ крови, обратив особое внимание на показатели ферментов печени, КФК, билирубина, уровней мочевой кислоты и сахара в крови. Эти показатели необходимо контролировать в течение всего периода лечения не реже 1 раза в 3-6 месяцев. Никотиновая кислота должна использоваться с осторожностью у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у больных с нестабильной стенокардией и острым ИМ, получающих нитраты, антагонисты кальцевых каналов и бета-блокаторы. Для минимизации побочных эффектов и повышения приверженности к лечению рекомендуется:
• не принимать горячий душ (ванну) вскоре после приема НК; • начинать применение с короткодействующих препаратов. Ниацин (никотиновая кислота замедленного высвобождения) принимается 1-2 грамма 2-3 раза в день. Для снижения риска гепатотоксичности, для длительного лечения ниацин применяют в малых дозах. 12.4. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы) Секвестранты желчных кислот (ЖК) использовались в липидснижающей терапии еще в 60-х годах XX века. С появлением статинов значение секвестрантов ЖК в терапии ГХС существенно снизилось. В настоящее время их чаще используют как дополнительные средства к терапии статинами у больных с высокой гиперхолестеринемией (ОХС >7,0-8,0 ммоль/л). Секвестранты ЖК в России в настоящее время не зарегистрированы (март 2009 года). Классификация В клинической практике за рубежом применяют следующие секвестранты ЖК: Холестирамин (Квестран, Квестран-лайт, Превалит), Колестипол (Колестид), Колесевелам (Велхол). Механизм действия Механизм действия секвестрантов ЖК заключается в связывании ЖК в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает их экскрецию с фекальными массами. В результате этого возрастает потребность гепа-тоцитов в ХС, что ведет к экспрессии ЛНП рецепторов на их поверхности и снижению уровня ХС-ЛНП в крови. Секвестранты ЖК не абсорбируются из кишечника и поэтому не оказывают системного действия на организм. Начало действия проявляется через 24-48 часов после приема, продолжительность действия составляет 12-24 ч, а пик проявления максимального гиполипидемического эффекта достигается через месяц от начала лечения. Эффект сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения приема препарата. Гиполипидемическая эффективность В исследовании LRC-CPPT был получен дозозави-симый эффект холестирамина на липидный профиль и на снижение частоты коронарных событий. При лечении в суточной дозе 24 г/сут холестирамин снижал уровень ОХС на 20%, ХС-ЛНП на 28%, повышал уровень ХС-ЛВП на 4% и уровень ТГ на 10-17%. Повышение уровня ТГ является весьма характерной особенностью применения секвестрантов ЖК и обусловлена, по-видимому, компенсаторным повышением синтеза эндогенных ЛОНП. Плейотропные эффекты секвестрантов ЖК при монотерапии не столь очевидны, как при терапии статинами. Доказательная база секвестрантов ЖК Доказательная база секвестрантов ЖК основывается на результатах исследований, проведенных в 90-е Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 41 годы XX века. В исследовании, известным под названием «Исследование Липидных Клиник» (LRC-CPPT), 3806 пациентов принимали холестирамин 24 г/сут в течение 7,4 лет. В нем было получено снижение уровня ХС-ЛНП на 20% и достоверное снижение фатальных и нефатальных ИМ на 19%. В ряде работ с конечными точками по результатам ангиографии, колестипол применяли в комбинации с ниацином (CLAS I, CLAS II, FATS), с ловастатином (FATS) и флувастатином (LCAS). Эти исследования продемонстрировали эффективность таких комбинаций. Однако применение секвестрантов ЖК в течение длительного времени ограничивалось побочными эффектами, связанными с отрицательными органолептическими свойствами и плохой переносимостью со стороны ЖКТ, изучаемых секвестрантов ЖК. |