ДК нарушений липидного обмена ВНОК 2009. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечнососудистых заболеваний в Европе и России 6
 Скачать 1.16 Mb.
|
|
34 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6) исследований HERS, Nurses' Health Study, ERA. Более того, гормональная заместительная терапия чревата тяжелыми осложнениями, такими как рак матки и грудной железы, тромбоэмболия легочной артерии. 12.1.3.3. Пожилые пациенты Закончившееся в 2002 году исследование PROSPER показало, что применение правастатина в дозе 40 мг/ день в течение 3,2 лет у пожилых больных (70-82 года) снижало смертность от ИБС на 24% по сравнению с группой плацебо. Число случаев смерти от всех других причин также было меньше в основной группе. В исследовании HPS положительный результат лечения симвастатином не зависел от возраста. Необходимо отметить, что пожилые больные подвержены большему риску побочных явлений при приеме гиполипидемических средств, поэтому коррекцию нарушений липидного обмена у них следует начинать с немедикаментозных мер, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, прекращению курения. Назначение гиполипидемических препаратов показано лишь в случае безуспешности перечисленных мер, соблюдаемых по крайней мере в течение 3-х месяцев. При наличии показаний назначать препараты следует с минимальной дозы, с постепенным ее увеличением, контролируя показатели печеночных ферментов не реже одного раза в месяц. 12.1.3.4. Сахарный диабет 2 типа Больные с СД 2 типа представляют собой группу высокого риска развития ИБС и других сосудистых осложнений. Нередко у больных СД нет выраженной ГХС, однако их частицы ЛНП по сравнению с нормой более атерогенны, имеют меньший размер, большую плотность, легче подвергаются перекисному окислению. Другая особенность нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа заключается в преобладании ГТГ. Гипергликемия и инсулинорезис-тентность способствуют более интенсивному образованию в печени ЛОНП и накоплению в плазме крови СЖК. Повышение концентрации липопротеинов с высоким содержанием ТГ ведет к снижению концентрация ХС-ЛВП. Все перечисленные нарушения липидного обмена ведут к формированию атерогенной дис-липидемии. В ряде исследований было показано, что контроль у больных СД 2 типа только гипергликемии предупреждает развитие в основном микрососудистых осложнений и мало влияет на предупреждение макро-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, заболевание периферических артерий). Чтобы предотвратить развитие последних, врач должен проводить адекватную терапию гиперлипидемии и артериальной гипертонии. Выбор гиполипидемических препаратов зависит от конкретной ситуации. В большинстве случаев показана терапия статинами в силу убедительных фактов, полученных в рандомизированных исследованиях по снижению смертности от ИБС у больных с СД (4S, HPS, CARDS). О назначении больным СД 2 типа фибратов смотри соответствующий раздел. 12.1.3.5. Гиполипидемическая терапия ВИЧ-инфици рованных больных У больных с ВИЧ инфекцией часто развивается вторичная ГЛП, которая сначала проявляется повышением уровня ОХС, позднее - повышением ТГ. Ингибиторы протеиназ, которые используются при лечении больных с ВИЧ (зодовидин, ставудин, ритонавир и другие), также способствуют развитию липодистофии и ГТГ. ВИЧ-инфицированные больные, находящиеся на этио-тропной терапии, плохо переносят симвастатин и ловастатин из-за их конкурентного связывания с системой цитохрома Р-450. Для предупреждения развития побочных эффектов им следует назначать начальные дозы правастатина (20 мг), аторвастатина (10 мг) и флу-вастатина (20-40 мг). 12.1.3.6. Больные с ХПНи пересаженными органами Лечение статинами не противопоказано у лиц с начальной и умеренной ХПН. Даже при использовании высоких доз статинов уровни креатинина и СКФ не превышали нормы. С учетом того, что лова-, симва- и аторвастатин катаболизируется через изо-форму ЗА4 цитохрома Р-450, эти препараты нельзя назначать больным с пересаженными органами, получающим цитостатики и иммунодепресанты. При вторичной гиперлипидемии в таких случаях назначают флувастатин или правастатин до 40 мг в сутки (см. также раздел 10.2). 12.1.3.7. Больные, перенесшие операции на сосудах сердца Статины должны быть назначены всем больным, перенесшим реконструктивные операции на артериях и сосудах сердца, за исключением случаев выраженной ГТГ. Принцип терапии таких больных: чем меньше уровень ХС-ЛНП, тем лучше. 12.1.3.8. Больные с острым коронарным синдромом У больных с ОКС уровни липидов и липопротеинов нужно определить в течение первых 24 часов. Если концентрация ХС-ЛНП превышает 2,0 ммоль/л (77 мг/дл) больному целесообразно начать терапию одним из статинов и стараться поддерживать уровень ХС-ЛНП< 2,0 ммоль/л. Следует помнить, что в остром периоде ИМ снижается обычная для больного концентрация ХС и это снижение может длиться 2-3 недели. Несмотря на это, больному необходимо начать гипо-липидемическую терапию в стационаре. Доза препарата в дальнейшем титруется в зависмости от уровня ХС-ЛНП. Такая тактика оправдана еще и потому, что именно назначение статина в стационаре помогает повысить мотивацию больного придерживаться назначенной терапии. Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 35 12.1.4. Безопасность терапии статинами 12.1.4.1. Предостережения и противопоказания к назначению статинов Статины назначают с осторожностью лицам с острыми заболеваниями печени, жировым гепатозом, неконтролируемым СД и клинически выраженным гипотиреозом. Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами развивается острая инфекция, требующая назначения антибиотиков, или если он получил тяжелую травму, или ему планируется провести полостную операцию, если, наконец, у него развились выраженные эндокринные или электролитные нарушения. Статины не назначают женщинам репродуктивного периода, которые не пользуются адекватными методами контрацепции. 12.1.4.2. Способы контроля безопасности при тера пии статинами При назначении статинов необходимо исходно взять анализ крови на липидный профиль, ACT, АЛТ, КФК. Через 4-6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (жалобы пациента, повторный анализ крови на липиды, ACT, АЛТ, КФК). При титровании дозы в первую очередь ориентируются переносимость и безопасность лечения, во вторую - на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3-х ВПН необходимо повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гипер-ферментемии: прием алкоголя накануне, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие первичные и вторичные заболевания печени. Причиной повышения активности КФК могут служить повреждения скелетной мускулатуры: интенсивная физическая нагрузка накануне, внутримышечные инъекции, полимиозит, мышечные дистрофии, травмы, операции, поражения миокарда (ИМ, миокардит), гипотиреоз, застойная сердечная недостаточность. 12.1.5. Статины и печень При терапии статинами повышение активности ACT и АЛТ связано с дозой препарата; чем она выше, тем выше вероятность повышения печеночных ферментов. Однако, даже при назначении высоких доз статинов, это осложнение развивается сравнительно редко (< 2%). По данным крупного мета-анализа повышение уровня трансаминаз выше 3-х ВПН на терапии статинами сравнимо с плацебо и составляет менее 0,1%. Зарубежный опыт показывает, что при умеренно повышенном уровне печеночных ферментов, при хронических заболеваниях печени вне обострения, включая неалкогольную жировую болезнь печени, статины могут применяться без повышенного риска повреждения печени. Статины при наличии показаний могут быть назначены при компенсированном циррозе печени. Декомпенсированный цирроз или острая печеночная недостаточность являются противопоказаниями для лечения статинами. 36 Приложение 3 к журналу "Кардис 12.1.5.1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ)/неалкогольный стеатогепатит (НАСТ) Часто встречается у пациентов с ГЛП и СД 2 типа. Следует учитывать, что печеночные ферменты при НАЖБ часто бывают в пределах нормы. Уровень ферментов повышается, как правило, тогда, когда заболевание переходит в стадию стеатогепатита (НАСГ). Многие пациенты с ГЛП с невыявленной НАЖБ получают терапию статинами без побочных эффектов. Нет прямых данных подтверждающих, что статины ухудшают гистологию печени при этом заболевании. В ряде исследований было показано, что терапия статинами способствует улучшению гистологической картины (по результатам биопсии) печени у пациентов с жировым гепатозом. Вместе с тем, таким пациентам, наряду со статинами, показано назначение препаратов патогенетической терапии НАСГ, нормализующих уровень трансаминаз и улучшающих гистологическую картину печени (препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), Урсосан). 12.1.5.2. Статины и цирроз печени При компенсированном циррозе печени функция печени остается относительно сохранной. Данные клинических наблюдений показывают, что фармако-кинетика статинов не изменена у пациентов с циррозом печени класса А (по классификации Child's). Многие пациенты с клинически невыявленным циррозом печени принимали статины без каких-либо последствий. Статины противопоказаны лишь при некомпенсированном циррозе, при котором функция печени существенно нарушена. 12.1.5.3. Комбинированная терапия статинами и УДХКу пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени Данные многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых исследований по применению УДХК у больных с первичной и вторичной дислипиде-миями подтвердили хорошую переносимость и безопасность комбинированной терапии. При комбинированной терапии симвастатином 20 мг/сут и УДХК 300 мг/сут в течение 4 месяцев, по сравнению с монотерапией симвастатином в дозе 40 мг/ сут, было достигнуто более выраженное снижение уровня ХС-ЛНП (118,8 ±8,6 мг/дл и 154,8 ±12,2 мг/дл; соответственно; р=0,0034). Сходные данные по снижению уровня ХС-ЛНП были получены в этом же исследовании в группе пациентов, принимавших атор-вастатин в дозе 20 мг/сут и УДХК в дозе 300 мг/сут, по сравнению с монотерапией аторвастатином в дозе 40 мг/сут (94,6 ± 6,1 мг/дл и 138,7 ±9,0 мг/дл соответственно, р=0,0037). Исследования, в которых изучалась комбинированная терапия статинов с УДХК, немногочисленны, поэтому данные, полученные в них, не могут быть экстраполированы на всех больных с первичной ГХС. Вместе с тем, вполне оправдано добавлять УДХК аскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) (Урсосан) к терапии статинами у больных с хроническими заболеваниями печени. Ниже приведены в сжатом виде рекомендации Национальной Липидной Ассоциации США по вопросам безопасности лечения статинами, которые полезно учитывать при проведении терапии:
12 Л .6. Статины и мышечная система По данным фармакокинетических и клинических исследований терапия статинами может сопровождаться реальным риском развития миопатии. Вероятность риска невысока, но она возрастает с увеличением дозы статина. Миопатия проявляется болями (миалгия) и слабостью в мышцах тела и сопровождается повышением уровня КФК. Рабдомиолиз - крайняя степень миопатии, характеризующаяся разрушением миоцитов, резким повышением КФК, миоглобина, миоглобину-рией, развитием острой почечной недостаточности. Причина развития миопатии при проведении терапии статинами не известна. Из возможных механизмов обсуждают снижение содержания ХС в мембране миоцитов. Потенциальная возможность вызывать миопа-тию характерна для всех статинов. Риск развития миопатии возрастает:
Определение миопатии и рабдомиолиза Миопатия - миалгия, выраженные мышечные симптомы, слабость, ТКФК >10 ВПН (при повторном измерении). Рабдомиолиз - КФК > 10,000 МЕ/л или ТКФК >10 ВПН, повышение уровня креатинина с развитием острой почечной недостаточности или необходимости медицинского вмешательства с применением гемодиализа, плазмафереза. Ведение больных при осложнениях, связанных с поражением мышечной системы на фоне терапии статинами Если у больного появились перечисленные выше мышечные симптомы, следует прекратить прием статинов вне зависимости от уровня КФК и возобновить терапию только после прекращения симптомов. Если у пациента мышечные симптомы выражены слабо, а КФК превысила 5 ВПН, терапию статинами можно продолжать. При выраженном повышении КФК (более 10 ВПН) терапию статинами необходимо немедленно прекратить и обследовать больного на наличие рабдомиолиза (креатинин, миоглобинурия, резкая слабость) и при необходимости начать соответствующую терапию (в/в гидратация, плазмаферез, гемодиализ). Во избежание развития мышечных осложнений рекомендуется придерживаться следующих правил при назначении терапии статинами:
12Л.7. Статины и почки По существующим научным данным и большому клиническому опыту применения статинов в рекомендуемых дозах они не вызывают микроальбуминурию и протеинурию. Не установлено связи между приемом статинов и повреждением почечных канальцев и почечных клубочков. Нет связи между приемом статинов и гематурией. В отдельных исследованиях есть указания на нефропротективные свойства статинов. 12Л.8. Статины и нервная система Влияние статинов на центральную и периферическую нервную систему изучено в равной мере в экспериментальных и клинических исследованиях, суть которых сводится к следующим основным положениям: • прием статинов не сопровождается какими-либо отрицательными проявлениями со стороны перифе рической нервной системы; • статины не снижают память и когнитивную функцию;
Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 37 12.2. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) Классификация В клинической практике используется 4 генерации фибратов. К первой генерации относится клофибрат (Мисклерон), применяется по 500 мг до 4 раз/сут. Ко второй - гемфиброзил (Лопид) до 1,5 г/сут и Безафибрат (Безалипид) по 200 мг х 2-3 раза/сут. К третьей - ципрофибрат (Липанор) 100 мг - 1-2 раза в сутки и фенофибрат (Липантил) 200 мг/сут. К 4-й генерации - новая лекарственная форма фенофибрата, произведенная с применением метода нанотехнологии NanoCrystal, Трайкор 145 мг 1 раз в сутки. Механизм действия фибратов Фибраты относятся к гиполипидемическим препаратам, преимущественно влияющим на обмен липо-протеиновых частиц, богатых ТГ (ХМ, ЛОНП и ЛПП). Эти препараты также способствуют умеренному снижению уровня ХС-ЛНП за счет уменьшения количества мелких плотных частиц ЛНП и увеличения количества больших, менее плотных ЛНП, что повышает их «узнаваемость» рецепторами печени и улучшает катаболизм. Дериваты фиброевой кислоты способны увеличивать синтез апобелков «хорошего ХС» — апо A-I, апо А-П. Эти препараты улучшают липолиз ТГ-богатых липопротеинов посредством активации липопротеиновойигепатическойлипаз.Плейотропные и гиполипидемические эффекты фибратов реализуется через активацию ядерных а-рецепторов, активирующих пролиферацию пироксисом (PPARot). Гиполипидемическая эффективность фибратов Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ на 20-50% от исходного уровня и повышению уровня ХС-ЛВП на 10-20%. В частности, фенофибрат повышает уровень ХС-ЛВП на 20%, снижает уровень ТГ на 44%, фракцию ЛОНП на 51%, уменьшая индекс атерогенности плазмы. Фибраты существенно снижают степень постпран-диальной («послеобеденной») дислипидемии. В сравнительных исследованиях со статинами фенофибрат имел преимущество в снижении уровня ТГ до 50% перед начальными дозами симвастатина, правастатина и аторвастатина (-12-25%). Фибраты могут снижать уровень Лп(а) на 20-30%. По результатам мета-анализа 8 клинических исследований с фибратами (18500 пациентов), монотерапия этими лекарствами вызывает среднее снижение уровня ОХС примерно на 8%,ТГ -на 30%, и повышение уровня ХС-ЛВП на 10%. К плейотропным эффектам фибратов относят противовоспалительные, антитромботические свойства и способность улучшать функцию эндотелия. Терапия фибратами уменьшает оксидативный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных с СД 2 типа. Противовоспалительные эффекты этих препаратов опосредованы через воздействие на PPARot рецепторы. При лечении фибратами снижается экспрессия генов молекул адгезии (VCAM-1), циклооксигеназы-2, фиб- риногена, апобелка апо С-Ш, ацетилкоэнзим А-карбоксилазы, отвечающей за синтез свободных жирных кислот. Фибраты улучшают гемореологичес-кие свойства и фибринолитическую активность крови. Монотерапия фенофибратом способствует снижению уровня фибриногена на 19%, С-реактивного белка на 25%, интерлейкина-6 на 22%, фактора некроза опухоли а (TNF-а) на 32%, мочевой кислоты на 25%. В плацебо контролируемом исследовании FIELD (5 лет, 9795 пациентов с СД 2 типа) впервые были показаны положительные эффекты терапии фенофибратом на микроциркуляцию. При лечении фенофибратом было продемонстрировано достоверное снижение количества ампутаций на 47%, лазерного лечения диабетической ретинопатии на 30%, микроальбуминурии — на 15%. Наиболее существенное влияние лечение фенофибратом оказало на диабетическую ретинопатию у больных с СД 2 типа. В частности, было получено достоверное снижение случаев пролиферативной ретинопатии на 30%, макулопатии сетчатки — на 31%. Фенофибрат существенно снижал частоту прогресси-рования существующей ретинопатии и необходимости первой лазерной терапии на 79%. Было отмечено также снижение частоты возникновения новых случаев ретинопатии в группе больных, получавших фенофибрат. Таким образом, в исследовании FIELD было впервые показано, что фенофибрат снижает риск не только макрососудистых, но и микрососудистых осложнений у больных с СД 2 типа, в отличие от симвастатина, терапия которым способствовала предупреждению, главным образом, макрососудистых осложнений. |