Биофизика курс лекций
 Скачать 1.18 Mb.
|
|
V гиб = k 2 N, где k 2 – константа пропорциональности, опре- деляющая интенсивность процессов гибели клеток. Отсюда следует, что 10 dt dN = k 1 N – k 2 N = kN, где k = k 1 - k 2 Решив это уравнение, мы найдем, как меняется концентрация клеток в среде N = N(dt): N = N 0 e kt , где N 0 – концентрация клеток в начальный момент времени t = 0 наблюдения за системой. Легко видеть, что в зависимости от состояния констант скоростей про- цессов гибели k 2 и размножения k 1 судьба этой популяции будет различной. Если k 1 > k 2 , k > 0, то и в системе будет происходить неограниченный рост числа клеток: N(t) при t ; если k 1 < k 2 , то со временем популяция бу- дет вымирать: N(t) 0 при t , и только в частном случае при k 1 = k 2 чис- ло клеток будет оставаться постоянным: N = N 0 Динамику биологических процессов можно описывать уравнениями, аналогичными уравнениям химической кинетики. Однако по сравнению с обычной химической кинетикой биологическая кинетика характеризуется следующими особенностями. 1. В качестве переменных выступают не только концентрации веществ, но и другие величины. 2. Переменные изменяются не только во времени, но и в пространстве. 3. Биологическая система пространственно гетерогенна, и условия взаимодействия реагентов могут быть различны в разных точках системы. 4. Существуют специальные механизмы саморегуляции, действующие по принципу обратной связи. Основная задача в биофизике сложных систем состоит в том, чтобы получить характеристики различных динамических режимов и выяснить ус- ловия и значения параметров, при которых они реализуются в живой клетке. В биологических системах процессы, как правило, существенно нели- нейны. Так, скорость простейшей бимолекулярной реакции второго порядка описывается математически в виде произведения концентраций реагентов, то есть в модели такой реакции правые части уравнений содержат нелинейные члены. В этом случае нахождение точных аналитических решений встречает- ся с серьезными математическими трудностями и подчас вообще невозмож- но. Поэтому основной подход в современной кинетике и математическом моделировании биологических процессов заключается в отказе от нахожде- ния точных аналитических решений дифференциальных уравнений. Идея со- стоит в получении качественных характеристик динамического поведения системы: устойчивые и неустойчивые стационарные состояния, переходы между ними, колебательные режимы, качественная зависимость поведения системы от критических значений параметров. Наиболее важным свойством стационарного состояния является его устойчивость. Эта устойчивость опре- деляется способностью системы самопроизвольно возвращаться в стацио- нарное состояние после внесения внешних возмущений, отклоняющих сис- тему от исходной стационарной точки. Существует простой метод определения устойчивости стационарного состояния, которым мы воспользуемся без доказательства при исследовании 11 моделей биологических процессов. Знак производной правой части диффе- ренциального кинетического уравнения в стационарной точке указывает на характер устойчивости этого стационарного состояния. В сложной системе могут протекать реакции второго и более высоких порядков. Это соответствует тому, что наша система может обладать не- сколькими стационарными состояниями. Принцип узкого места Некоторые важные свойства стационарных состояний можно выявить, изучая свойства правых частей дифференциальных уравнений (нахождение знака производной) и не прибегая к их точному аналитическому решению. Однако такой подход дает хорошие результаты при исследовании моделей, состоящих из небольшого числа, чаще всего из двух, уравнений. Если мы хо- тим учесть все переменные концентрации промежуточных веществ, прини- мающих участие даже в простых биохимических циклах, число уравнений в модели окажется весьма большим. Поэтому для успешного анализа необхо- димо будет провести редукцию числа уравнений в исходной модели и сведе- ние ее к модели, состоящей из небольшого числа уравнений, которые, тем не менее, отражают наиболее важные динамические свойства системы. Это уменьшение числа уравнений не может происходить произвольно, а его осу- ществление должно подчиняться объективным законам и правилам. В про- тивном случае мы рискуем потерять какие-либо существенные свойства объ- екта, что не только обеднит нашу модель, но и сделает ее вообще неадекват- ной моделируемой биологической системе. Редукция числа уравнений основана на известном в биологии принци- пе узкого места, или принципе разделения всех переменных в сложных сис- темах на быстрые и медленные. Гетерогенный характер организации биоло- гических систем проявляется как в структурном, так и в динамическом от- ношении. Различные функциональные процессы, отдельные метаболические циклы сильно отличаются друг от друга по их характерным временам τ и скоростям. В целостной биологической системе одновременно протекают быстрые процессы ферментативного катализа (τ ≈ 10 -1 -10 6 с), физиологиче- ской адаптации (τ секунды и минуты), репродукции (τ от нескольких минут и больше). Даже в пределах одной отдельной цепи взаимосвязанных реакций всегда имеются наиболее медленные и наиболее быстрые стадии. Это и явля- ется основой для осуществления принципа узкого места, согласно которому общая скорость превращения вещества во всей цепи реакций определяется наиболее медленной стадией (узким местом). Эта медленная стадия обладает самым большим характерным временем (самой малой скоростью) по сравне- нию со всеми характерными временами других отдельных стадий. Общее время процесса практически совпадает с характерным временем этого узкого места. Самое медленное звено и является управляющим, поскольку воздейст- вие именно на него, а не на более быстрые стадии может повлиять и на ско- рость протекания всего процесса. Таким образом, хотя сложные биологиче- ские процессы и включают очень большое число промежуточных стадий, их динамические свойства определяются сравнительно небольшим числом от- 12 дельных наиболее медленных звеньев. Это и означает, что исследование можно проводить на моделях, которые содержат существенно меньшее число уравнений. Наиболее медленным стадиям соответствуют медленно меняю- щиеся, а быстрым стадиям – быстро меняющиеся переменные величины. Это имеет глубокий смысл. Если мы воздействуем каким-то образом на такую систему (внесем в нее какое-то возмущение), то в ответ все переменные кон- центрации взаимодействующих веществ начнут соответственно и изменять- ся. Однако это будет происходить с существенно разными скоростями для разных веществ. В устойчивой системе быстрые переменные быстро отклонятся, но зато и быстро вернутся затем к своим первоначальным значениям. Наоборот, медленные переменные будут долго изменяться в ходе переходных процес- сов, которые и определят динамику изменений во всей системе. В реальных условиях система испытывает внешние толчки, которые приводят к видимым изменениям медленных переменных, однако быстрые переменные будут в основном пребывать около стационарных значений. Тогда для быстрых пе- ременных вместо дифференциальных кинетических уравнений, описываю- щих их поведение во времени, можно записать простые алгебраические уравнения, определяющие их стационарные значения. Таким путем осущест- вляется редукция числа дифференциальных уравнений полной системы, ко- торые теперь будут включать лишь медленные переменные, зависящие от времени. В одной и той же биологической системе роль узкого места и медлен- ной стадии могут выполнять разные звенья цепи в зависимости от внешних условий. Рассмотрим, например, характер световых реакций фотосинтеза – зависимости скорости выделения кислорода от интенсивности освещения. При недостатке света узким местом всего процесса фотосинтетического вы- деления О 2 являются начальные фотохимические стадии поглощения и трансформации энергии света в пигментном аппарате. Отметим, что сами эти процессы от температуры практически не зависят. Именно поэтому при низ- ких освещенностях общая скорость фотосинтеза или скорость выделения О 2 очень мало изменяется с температурой в физиологическом диапазоне от + 5 до + 30 о C. В этом случае роль быстрой переменной играют темновые процес- сы транспорта электронов, которые легко реагируют на любые изменения ус- ловий освещения и соответственно электронного потока от реакционных центров фотосинтетического аппарата при низких освещенностях. Однако при более высоких интенсивностях освещения ограничиваю- щими становятся уже темновые биохимические процессы переноса электро- на и разложения воды. В этих условиях темновые процессы становятся узким местом. Они не справляются с мощным потоком электронов, идущим от пиг- ментного аппарата при больших освещенностях, что и приводит к световому насыщению фотосинтеза. На этом этапе в силу ферментативной природы темновых процессов повышение температуры вызывает их ускорение и тем самым уже увеличивает общую скорость фотосинтеза (выделения кислорода) в условиях светового насыщения фотосинтеза. Здесь роль управляющей мед- 13 ленной стадии выполняют темновые процессы, а быстрой стадии соответст- вуют процессы миграции энергии и ее трансформации в реакционных цен- трах. Типы динамического поведения биологических систем Современная практика математического моделирования показала, что наиболее содержательные и вместе с тем не слишком перегруженные дета- лями модели содержат, как правило, два уравнения. Именно в том случае, ко- гда, пользуясь разделением переменных на быстрые и медленные, можно свести исходную систему к виду dt dx = P (x,y), dt dy = Q (x,y), удается успешно использовать качественные методы исследования подобных систем. В процессе изменения состояния системы во времени переменные x, y изменяются согласно уравнениям так, что каждому состоянию соответству- ет пара значений (x, y). Иными словами, измеряя в последовательные момен- ты времени t 1 , t 2 ,…, t n значения переменных x, y, мы представляем состояние системы в виде соответствующих пар (x 1 , y 1 ), (x 2 , y 2 ), …, (x n , y n ), которые яв- ляются координатами точек М 1 , М 2 , …, М n , изображающих движение систе- мы. В каждый момент времени t изображающая точка будет двигаться в со- ответствии с системой уравнений и каждый раз принимать положение М (x, y) в зависимости от значений x(t), y(t). Совокупность этих точек называется фазовой траекторией. Характер фазовых траекторий отражает общие качественные черты по- ведения системы во времени или дает фазовый портрет системы. Мы рассмотрим наиболее важные биологические примеры. Модель Вольтерра «хищник-жертва» Эта модель отражает численности популяций жертв (x) и хищников (y), взаимодействующих друг с другом по механизму свободных соударений. Это значит, что численность жертв пропорциональна вероятности встречи их с хищниками, то есть, пропорциональна произведению xy. По такому же зако- ну увеличивается и численность хищников в результате их встреч с жертва- ми. В уравнениях кинетики это соответствует бимолекулярной реакции (типа kxy). Кроме того, происходит процесс естественной смертности хищников со скоростью, пропорциональной их количеству, то есть по реакции первого по- рядка (– ky). Жертвы размножаются со скоростью, также пропорциональной их численности в условиях, когда количество пищи для них неограниченно. В этих упрощенных предположениях соответствующие уравнения имеют вид dt dx = ε 1 x – γ 1 xy, dt dy = γ 2 xy – ε 2 y, 14 γ 1 , ε 1 , γ 2 , ε 2 – соответствующие константы скоростей или коэффициенты про- порциональности. Исторически система Вольтерра была первой моделью, где было каче- ственно объяснено наблюдаемое в природе периодическое изменение чис- ленности популяции видов, не зависящее от внешних воздействий. Однако эта модель слишком простая и не отражает взаимодействия видов в естест- венных условиях. Для улучшения модели предлагается, например, учесть самоограниче- ния в естественных условиях роста обеих популяций путем добавления в правые части уравнений членов второго порядка (– γ 3 x 2 , – γ 4 y 2 ), отражающих эффект тесноты и конкуренции внутри популяции. Колебательные процессы. Колебания в гликолизе Во многих биологических системах наблюдаются периодические про- цессы: колебания концентраций промежуточных продуктов в гликолизе и фотосинтезе, колебания численности видов, периодические биохимические реакции. Интерес к колебательным биологическим процессам особенно воз- рос в связи с изучением биологических часов, в основе которых лежит авто- колебательная система внутриклеточных биохимических реакций. Во всех этих случаях именно внутренние динамические свойства сис- темы, а не какие-либо внешние воздействия являются причиной колебатель- ных изменений. Такие системы называются автоколебательными. Периоди- ческому движению соответствует замкнутая кривая на фазовой плоскости. Если эта замкнутая кривая изолирована, а к ней с внешней и внутренней сто- рон по спиралям приближаются соседние траектории, то эта изолированная траектория будет устойчивым предельным циклом. После небольших воз- мущений система вновь возвращается на траекторию устойчивого предель- ного цикла. Период и амплитуда движений вдоль траектории предельного цикла не зависят от начальных условий. Классическим примером колебательной биохимической системы явля- ется гликолитическая цепь. Введение в практику биофизических исследова- ний чувствительных методов спектрофотометрии позволило наблюдать за изменениями концентраций промежуточных веществ непосредственно в ин- тактной клетке. Процессы гликолиза сопровождаются периодическими изме- нениями концентраций промежуточных веществ фруктозо-6-фосфата (Ф6Ф), фруктозо-1,6-дифосфата (ФДФ) и восстановленного НАД. Особенно отчет- ливо колебания концентраций наблюдались на голодающих клетках, когда скорость потребления субстрата-глюкозы мала. После применения принципа узкого места и разделения переменных на быстрые и медленные в упрощен- ной модели остались только стадия превращения глюкозы (Гл) в Ф6Ф и ста- дия перехода Ф6Ф в ФДФ под влиянием фермента фосфофруктокиназы (ФФК), то есть Гл → Ф6Ф → ФДФ. Особые динамические свойства, в том числе автоколебательные, про- являются, когда в модели присутствуют нелинейные члены. Этому требова- нию соответствовало предположение о том, что фермент ФФК активируется 15 продуктом превращения фруктозодифосфатом. В системе возможно образо- вание предельного цикла, и система становится автоколебательной. Существуют и другие примеры автоколебательных биологических процессов, для которых разработаны соответствующие математические мо- дели и найдены области значений параметров, определяющих возникновение автоколебательного режима. Одним из наиболее интересных биологических периодических процессов являются суточные ритмы, или биологические ча- сы. Цикличность здесь определяется автоколебательными биохимическими реакциями, в которых происходят периодические изменения концентраций некоторых биологически активных веществ. Распределенные биологические системы До сих пор мы рассматривали изменения только во времени различных переменных, считая, что в различных точках биологической системы процес- сы протекают одинаково. Речь шла, таким образом, о точечных моделях, где мы пренебрегали пространственной неоднородностью биологических систем. На самом деле переменные в биологических системах изменяются не только во времени, но и в пространстве. В отличие от точечных такие модели называются распределенными (в пространстве). В распределенных системах могут протекать в отдельных точках пространства химические превращения веществ и одновременно происходить диффузия отдельных веществ из объе- мов с высокой концентрацией в объемы с меньшей концентрацией. Таким образом, связь между соседними элементарными объемами осуществляется за счет процессов переноса. Кроме того, в биологических системах (активные мембраны, ткани, сообщества организмов) существуют и распределенные ис- точники энергии. Такие системы относятся к активным распределенным сис- темам. Примером биологического процесса, протекающего в распределенной системе, служит образование структур в морфогенезе из продуктов биосин- теза. Оно происходит не за счет внешних толчков, а самопроизвольно на ос- нове информации, заключенной в оплодотворенной яйцеклетке, в исходно пространственно-однородной среде. Речь идет в данном случае о возникно- вении в активной распределенной системе стационарных пространственно- неоднородных структур. Другой пример – распространение волн возбужде- ния в нервном или мышечном волокне. Исследование простейших моделей показало, что различные типы по- ведения активных распределенных систем могут быть описаны нелинейными дифференциальными уравнениями в частных производных, где учитываются химические реакции и диффузия реагентов. При помощи одного уравнения нельзя описать сложное поведение пе- ременных, например колебательное состояние системы. Основные результа- ты в исследовании свойств распределенных систем получены на базовых мо- делях с двумя переменными: dt dx = |