Державна установа інститут фармакології та токсикології намн україни
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
4.3 Вальпроат натрію Перехресна толерантність між вальпроатом натрію та карбамазепіном і топіраматом визначалася на моделі коразолових судом. Досліди проведені на білих мишах, у яких формувалася толерантність до протисудомної дії вальпроату натрію, яким препарат вводили щоденно, в/ч, в дозі 155 мг/кг, протягом 14 днів. На 15-й день замість вальпроату натрію, за 1 год до коразолу (100 мг/кг, в/ч) внутрішньочеревно вводився карбамазепін (125 мг/кг) або топірамат (300 мг/кг) і оцінювалася протисудомна активність вказаних антиконвульсантів. Результати наведені в таблицях 4.9 і 4.10. Згідно з даними табл. 4.9 карбамазепін в дозі 125 мг/кг, в/ч у 90% випадків попереджує розвиток коразолових судом, але ця виражена протисудомна активність карбамазепіну не відтворюється при введенні тваринам, толерантним до дії вальпроату натрію. Ці дані вказують на те, що у тварин, толерантних до дії вальпроату натрію, формується перехресна толерантність до протисудомного впливу карбамазепіну. Таблиця 4.9 Протисудомна активність карбамазепіну, введеного тваринам, толерантним до дії вальпроату натрію
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю. Перехресна толерантність спостерігається також між вальпроатом натрію і топіраматом, про що свідчать дані табл. 4.10, які вказують на те, що протисудомна активність топірамату не відтворюється, коли цей препарат вводиться тваринам, толерантним до дії вальпроату натрію. Таблиця 4.10 Протисудомна активність топірамату, введеного тваринам, толерантним до дії вальпроату натрію
4.4 Топірамат Можливість формування перехресної толерантності між топіраматом та фенобарбіталом і вальпроатом натрію вивчалася на моделі коразолових судом, а з карбамазепіном – на моделі тіосемікарбазидних судомних станів. Досліди проведені на білих мишах. Толерантність до дії топірамату формувалася введенням препарату в дозі 300 мг/кг, в/ч, протягом 14 днів. На 15-й день замість топірамату, за 1 год до коразолу (100 мг/кг, в/ч), вводився фенобарбітал (20 мг/кг, в/ч) або вальпроат натрію (155 мг/кг, в/ч). Результати наведені в таблицях 4.11 і 4.12. З табл. 4.11 видно, що фенобарбітал в дозі 20 мг/кг, в/ч повністю попереджує розвиток коразолових судом. Проте при введенні цієї ж дози препарату тваринам, толерантним до дії топірамату, протисудомна активність фенобарбіталу не проявляється, тобто спостерігається явище перехресної толерантності між топіраматом і фенобарбіталом. Таблиця 4.11 Протисудомна активність фенобарбіталу, введеного тваринам, толерантним до дії топірамату
Не відтворюється також протисудомна дія вальпроату натрію (155 мг/кг, в/ч) при його введенні тваринам, толерантним до топірамату, що свідчить про перехресну толерантність між топіраматом і вальпроатом натрію (табл. 4.12). Таблиця 4.12 Протисудомна активність вальпроату натрію, введеного тваринам, толерантним до дії топірамату
В окремій серії дослідів виявлена перехресна толерантність між топіраматом та карбамазепіном з використанням моделі тіосемікарбазидних судом. Толерантність до протисудомної дії топірамату формувалася попередньо шляхом щоденного, в/ч введення препарату в дозі 300 мг/кг протягом 14 діб. Дослід проводився на 15-й день, коли замість топірамату вводився карбамазепін (табл. 4.13). У цих дослідах карбамазепін (125 мг/кг, в/ч) вводився безпосередньо перед тіосемікарбазидом (20 мг/кг, в/ч). Реєстрація протисудомної дії карбамазепіну, введеного на тлі толерантності до топірамату, здійснювалася через 1 год. З даних табл. 4.13 видно, що в даних умовах досліду протисудомна ефективність карбамазепіну не відтворюється. Таблиця 4.13 Протисудомна ефективність карбамазепіну, введеного тваринам, толерантним до дії топірамату
Узагальнені результати відносно перехресної толерантності між досліджуваними антиконвульсантами наведені в таблиці 4.14. З даних табл. 4.14 випливає, що з використанням хемоконвульсантних моделей судом (коразол, тіосемікарбазид) спостерігається феномен прямої і перехресної толерантності між фенобарбіталом, карбамазепіном, вальпроатом натрію і топіраматом. Разом з тим на моделі електроіндукованих судом (МЕШ), на прикладі фенобарбіталу, ламотриджину і карбамазепіну, перехресної толерантності не виявлено. Отже, враховуючи те, що хемоконвульсантні моделі судомних станів асоціюються з малими клінічними формами епілепсії, а електроіндуковані – з генералізованими нападами, можна прогнозувати, що на фоні сформованої терапевтичної резистентності до дії антиконвульсантів при лікуванні petit mal навряд чи виявиться ефективним підхід заміни одного протисудомного препарату на інший. Поряд з цим терапевтичну резистентність до фенобарбіталу при лікуванні grand mal можна подолати шляхом заміни цього препарату, принаймні, на ламотриджин або карбамазепін. Таблиця 4.14 Перехресна толерантність між досліджуваними протисудомними препаратами
Висновки до розділу 4 На моделях хемоконвульсантних судомних станів (коразол, тіосемікарбазид) встановлена наявність прямої і перехресної толерантності до протисудомної дії фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію і топірамату. На електроіндукованій моделі судомних нападів (МЕШ) не виявлено перехресної толерантності між фенобарбіталом, ламотриджином і карбамазепіном. Публікації в наукових виданнях за результатами експериментальних досліджень, наведеними в даному розділі дисертаційної роботи: 1. Мовчан Е.Д. Закономерности развития и механизмы формирования толерантности к действию антиконвульсантов / Л.А. Громов, К.А. Черноштан, Е.Д. Мовчан // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. – 2012. – № 3 (09). – С. 85-94. 2. Мовчан О.Д. Формування толерантності до дії антиконвульсантів / О.Д. Мовчан // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2013. – Т. 17, № 2. – С. 295-297. 3. Мовчан О.Д. Розвиток терапевтичної резистентності до протисудомних засобів / О.Д. Мовчан // IV Національний з’їзд фармакологів України, 10-12 жовтня 2011 р.: тези доповідей. – Київ, 2011 // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2011. – № 5 (24). – С. 213. РОЗДІЛ 5 ПРОТИСУДОМНА АКТИВНІСТЬ ПІДВИЩЕНИХ ДОЗ АНТИКОНВУЛЬСАНТІВ, ВВЕДЕНИХ НА ФОНІ СФОРМОВАНОЇ ТОЛЕРАНТНОСТІ У тих випадках, коли розвивається терапевтична резистентність до дії протисудомних препаратів, широко використовуваним підходом для подолання толерантності, є підвищення дози антиконвульсанта. У зв’язку з цим, а також отримання даних про швидкий темп розвитку толерантності і особливо наявності феномену перехресної толерантності, виправданою була експериментальна перевірка терапевтичної ефективності такого підходу. В першу чергу це стосується лікування малих клінічних форм епілепсії, експериментальним еквівалентом яких є хемоконвульсантні моделі судомних станів. З цією метою перевірялася протисудомна активність антиконвульсанта в дозі, яка на 50% перевищує початкову протисудомну дозу, введеного на фоні сформованої толерантності до даного препарату. Полуторна доза була вибрана, виходячи з того, щоб вона не була токсичною чи малоефективною. Хід досліду полягав у наступному. Спочатку вироблялася толерантність до даного препарату і потім на фоні вже сформованої толерантності вводилася доза антиконвульсанта, яка в 1,5 рази перевищувала початкову протисудомну дозу. Отримані результати порівнювалися з ефективністю антиконвульсанта в початковій дозі, яка вводилася нетолерантним і толерантним тваринам. В якості експериментальних моделей судомних станів використовувалися коразолові судоми у випадку вивчення фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію і тіосемікарбазидні судоми при використанні топірамату. 5.1 Фенобарбітал Досліди проведені на білих мишах. Для формування толерантності до дії фенобарбіталу препарат вводився в/ч, в дозі 20 мг/кг, щоденно, один раз в день, протягом 7 днів. На 8-й день за 1 год до коразолу (100 мг/кг, в/ч) одній групі тварин вводився фенобарбітал в дозі 20 мг/кг, другій групі – у півтора рази більше – 30 мг/кг і реєструвалася протисудомна антикоразолова ефективність препарату. Результати наведені в таблиці 5.1. Фенобарбітал в дозі 20 мг/кг повністю попереджує розвиток коразолових судом (контроль II). Проте в цій же дозі препарат не чинить протисудомної дії у випадку, коли він вводився тваринам, толерантним до дії фенобарбіталу. Таблиця 5.1 Протисудомна ефективність фенобарбіталу, введеного толерантним тваринам (М±m; n=7-10)
Примітки: * – у чисельнику – кількість тварин з наявністю судом, у знаменнику – кількість тварин в досліді; ◊ – р<0,05 відносно контролю II. При підвищенні дози фенобарбіталу на 50%, тобто до 30 мг/кг, препарат також не проявляє достовірного ефекту при його введенні на фоні сформованої толерантності до фенобарбіталу. У цьому випадку спостерігається лише тенденція до зменшення кількості тварин з наявністю судом і зниження вираженості судомного синдрому. |