Державна установа інститут фармакології та токсикології намн україни
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТАТОКСИКОЛОГІЇ НАМН УКРАЇНИ»УДК 615.213 : 615.015.11 На правах рукопису МОВЧАН Олена Дмитрівна ЗАКОНОМІРНОСТІ ФОРМУВАННЯ МЕХАНІЗМІВ ТОЛЕРАНТНОСТІ ДО ДІЇ АНТИКОНВУЛЬСАНТІВ 14.03.05 – фармакологія Дисертація на здобуття наукового ступенякандидата біологічних наукНауковий керівник
Київ-2016 ЗМІСТ Перелік умовних скорочень .………………………………………….. 5 ВСТУП ..………………………………………………………………… 6
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ ……… 135 ВИСНОВКИ ………………………………………………………………. 144 СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ………………………………... 146 ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП Актуальність теми. Лікування фармакорезистентної епілепсії залишається не до кінця вирішеною проблемою медичної науки, незважаючи на постійний розвиток фармакотерапії даного захворювання і появу нових протиепілептичних препаратів (ПЕП) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Майже 30% хворих залишаються резистентними до фармакологічного лікування [8, 9, 10, 11]. Фармакорезистентна епілепсія – мультифакторіальний феномен, в основі якого лежать численні генетичні і набуті механізми [12, 13, 14]. Загалом терапевтична, або лікарська, резистентність до протиепілептичних засобів поділяється на первинну (ПЛР) і вторинну (ВЛР) [15, 16]. При ПЛР вже на початку лікування не спостерігається протисудомного ефекту при застосуванні антиконвульсанта, що пов’язано з генетичним поліморфізмом ДНК, експресія пар нуклеотидів якої регулює синтез білків та рецепторів нейрональних мембран, що призводить до неналежного функціонування іонних каналів, білків, ГАМК-рецепторів та рецепторів, сполучених із G-білком [17, 18, 19, 20, 21, 22]. При ВЛР розвиток фармакорезистентності може бути пов’язаний з патогенезом епілепсії, що індукує кіндлінг-механізм, один з основних механізмів прогредієнтності епілепсії з формуванням резистентності [23, 24, 25]. Вторинна резистентність, або толерантність, формується у процесі тривалого застосування лікарського засобу і є по суті викликаним синдромом, що сформувався внаслідок тривалого вживання лікарського засобу [26, 27, 28, 29]. Ось чому дослідження проблеми толерантності до дії протисудомних засобів має не тільки теоретичний інтерес, але й лежить у площині практичної розробки підходів підвищення ефективності лікування епілепсії, наразі її фармакорезистентних форм. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дисертаційна робота виконана у розрізі планових наукових тем ДУ «Інститут фармакології та токсикології НАМНУ» «Дослідження розвитку терапевтичної резистентності до протисудомних засобів при їх тривалому застосуванні» (№ держреєстрації 0106U000867) та «Міжпівкульна нейропсихофармакологія: домінантна ліво-правопівкульна дія протиепілептичних засобів» (№ держреєстрації 0111U002467). Мета та завдання дослідження. Мета роботи полягає у визначенні закономірностей механізмів розвитку толерантності до протисудомної дії антиконвульсантів при їх тривалому введенні і на цьому підґрунті розробки підходів лікування фармакорезистентної епілепсії. Для досягнення мети були визначені наступні завдання: 1. Встановити закономірності розвитку толерантності до дії протисудомних засобів при їх тривалому введенні. 2. Дослідити можливість формування перехресної толерантності між фенобарбіталом, карбамазепіном, вальпроатом натрію, топіраматом та ламотриджином. 3. Перевірити протисудомну активність кожного антиконвульсанта у дозі, що на 50% перевищує початкову протисудомну, введеного на фоні сформованої толерантності до даного препарату. 4. Визначити фармакодинамічні механізми розвитку толерантності до дії досліджуваних антиконвульсантів. 5. Встановити фармакокінетичні особливості фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію, топірамату та ламотриджину на фоні сформованої толерантності до їх протисудомної дії. 6. Визначити підходи раціонального застосування протисудомних препаратів при лікуванні фармакорезистентної епілепсії. Об’єкт дослідження: закономірності розвитку механізмів формування толерантності до дії антиконвульсантів при їх тривалому введенні. Предмет дослідження: протисудомна дія антиконвульсантів (фенобарбітал, карбамазепін, вальпроат натрію, топірамат, ламотриджин) та їх раціональне застосування при фармакотерапії резистентної епілепсії. Методи дослідження: фармакологічні, фізико-хімічні (високоефективна рідинна хроматографія) та статистичні. Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що на моделях хемоконвульсантних судом, які асоціюються з малими клінічними формами епілепсії, толерантність до протисудомної дії фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію, топірамату та ламотриджину при їх тривалому введенні формується швидше, ніж на моделях електроіндукованих судом, які екстраполюються на генералізовані судомні стани. Вперше встановлено, що формування толерантності до антиконвульсантів пов’язано також з виявленими фармакокінетичними особливостями протисудомних препаратів при їх тривалому введенні. У певній мірі ці зміни обумовлені зрушеннями в активності ферментів системи цитохрому Р-450. Уточнено та доповнено дані про формування прямої та перехресної толерантності до фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію та топірамату. Набуло подальшого розвитку вивчення фармакологічної активності підвищених доз антиконвульсантів. Визначені фармакодинамічні механізми розвитку толерантності, які полягають у змінах функціонування, головним чином, ГАМК-ергічної передачі, що призводить до зниження активності гальмівної ланки нейрофізіологічних процесів і припинення протисудомної дії антиконвульсантів. Наукова новизна роботи підтверджена Інформаційним листом про нововведення в системі охорони здоров’я «Раціональне застосування антиконвульсантів у лікуванні фармакорезистентної епілепсії» (№ 315-2012). Практичне значення одержаних результатів. Встановлений більш швидкий розвиток толерантності до протисудомних засобів при лікуванні малих форм епілепсії. Досліджена перехресна толерантність між фенобарбіталом, карбамазепіном, вальпроатом натрію та топіраматом, яка призводить до зниження або відсутності терапевтичного ефекту. При лікуванні генералізованих судомних станів за умов розвитку толерантності до фенобарбіталу показано призначення карбамазепіну або ламотриджину. Доведено, що підвищення дози протисудомних препаратів для подолання терапевтичної резистентності не призводить до очікуваного лікувального ефекту і може сприяти посиленню токсичної дії протисудомних засобів. Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз даних літератури за темою дисертації, виконані експериментальні дослідження, здійснені статистична обробка одержаних даних, оформлення таблиць та рисунків, проаналізовані результати досліджень, сформульовані основні положення та висновки роботи. Автором особисто проведені підготовка до публікації наукових праць за основними положеннями дисертації, написання і оформлення дисертації та автореферату. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації було представлено на ХХVII науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки – людині. Сучасні проблеми створення та апробації лікарських засобів» (Харків, 2010); науковій конференції, присвяченій 170-річчю кафедри фармакології та клінічної фармакології НМУ імені О.О. Богомольця (Київ, 2011); IV Національному з’їзді фармакологів України (Київ, 2011); міжнародній науково-практичній конференції «Медичні та фармацевтичні науки: аналіз сучасності та прогноз майбутнього» (Дніпропетровськ, 2013); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Загальнотерапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні питання» (Харків, 2013); міжнародній науково-практичній конференції «Сучасні тенденції розвитку медичної науки та медичної практики» (Львів, 2013). Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з них 8 статей у наукових фахових виданнях, в т.ч. 1 зарубіжна, 1 інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я, 6 тез у матеріалах з’їздів, конгресів, науково-практичних конференцій. Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 174 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали та методи дослідження», п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку використаної літератури. Бібліографія включає 274 джерела інформації, з них 106 – кирилицею та 168 – латиницею. Робота проілюстрована 53 таблицями, 19 рисунками. |