Державна установа інститут фармакології та токсикології намн україни
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Висновки до розділу 3 Тривале введення антиконвульсантів (фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію, топірамату і ламотриджину) призводить до розвитку толерантності до їх протисудомної дії. На моделях хемоконвульсантних судомних станів толерантність до дії фенобарбіталу наступає в 2-3 рази швидше відносно вальпроату натрію, карбамазепіну і топірамату. При дослідженні хемоконвульсантних моделей судом розвиток толерантності до дії антиконвульсантів реєструється в 2-3 рази швидше, ніж при електроіндукованій моделі судомних станів. Публікації в наукових виданнях за результатами експериментальних досліджень, наведеними в даному розділі дисертаційної роботи: 1. Мовчан О.Д. Фармакорезистентна епілепсія / Л.О. Громов, К.О. Черноштан, О.Д. Мовчан, Л.Г. Гончар-Чердаклі // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. – 2013. – № 1 (23). – С. 68-76. 2. Мовчан Е.Д. Толерантность к действию антиэпилептических средств при их длительном применении / К.А. Черноштан, Е.Д. Мовчан, А.П. Ворожбыт [и др.] // Ліки – людині. Сучасні проблеми створення та апробації лікарських засобів: ХХVII науково-практична конференція з міжнародною участю, 4 лютого 2010 р.: тези доповідей. – Харків, 2010. – С. 146-147. 3. Мовчан О.Д. Дослідження розвитку толерантності до дії антиконвульсантів / О.Д. Мовчан // Актуальні питання клінічної і експериментальної фармакології: наукова конференція, присвячена 170-річчю кафедри фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, 25-26 травня 2011 р.: тези доповідей. – Український науково-медичний молодіжний журнал, 2011. – № 4 (спеціальний випуск). – С. 70. РОЗДІЛ 4 ПЕРЕХРЕСНА ТОЛЕРАНТНІСТЬ МІЖ ПРОТИСУДОМНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ ЇХ ТРИВАЛОМУ ВВЕДЕННІ З метою подолання терапевтичної резистентності в клінічній практиці широко використовується заміна одного препарату на інший в межах однієї фармакодинамічної групи. Але при цьому не враховується можливість формування перехресної толерантності, коли на фоні толерантності до якого-небудь препарату не відтворюється фармакологічний ефект іншого препарата аналогічної терапевтичної групи. Систематичне дослідження в цьому напрямку має очевидну практичну значимість. Поряд з цим дослідження подібного плану можуть сприяти повнішому розумінню механізмів дії антиконвульсантів, особливо в тих випадках, коли мова йде про перехресну толерантність препаратів з різною хімічною структурою, але однаковою фармакологічною активністю. Результати досліджень, наведені в попередньому розділі роботи, свідчать про те, що при тривалому введенні антиконвульсантів (фенобарбітал, карбамазепін, вальпроат натрію, топірамат, ламотриджин) формується толерантність до їх протисудомної дії. Причому темп формування і прояв ефекту толерантності залежать від експериментальної моделі судомних станів (хемоконвульсантна або електроіндукована) і в певній мірі від хімічної будови досліджуваного протисудомного препарату. Тому було виправданим вивчення перехресної толерантності між досліджуваними антиконвульсантами на різних моделях судомних нападів. Хід дослідження полягав у тому, що спочатку формувалася толерантність до даного препарату і на фоні сформованої толерантності оцінювалася протисудомна активність іншого антиконвульсанта. Якщо у цьому разі протисудомна дія не відтворювалася, то можна було констатувати наявність перехресної толерантності між досліджуваними антиконвульсантами. 4.1 Фенобарбітал Перехресна толерантність до протисудомної дії антиконвульсантів вивчалася на експериментальних моделях судомних станів з використанням коразолу і тіосемікарбазиду, а також на моделі МЕШ. Досліди проведені на білих мишах. Фенобарбітал вводився в дозі 20 мг/кг внутрішньочеревно, щоденно, протягом 7 днів. На 8-й день одній групі тварин за 1 год до коразолу (100 мг/кг, в/ч) вводився вальпроат натрію (155 мг/кг, в/ч), іншій групі – карбамазепін (125 мг/кг, в/ч). Результати наведені в таблицях 4.1 і 4.2. З таблиці 4.1 видно, що вальпроат натрію (155 мг/кг) повністю попереджує судомну дію коразолу. Протисудомний ефект вальпроату натрію, введеного в тій же дозі тваринам, толерантним до дії фенобарбіталу, не відтворюється. Отже, формується перехресна толерантність між фенобарбіталом і вальпроатом натрію. Таблиця 4.1 Протисудомна активність вальпроату натрію у тварин, толерантних до дії фенобарбіталу
Карбамазепін у 90% випадків попереджує розвиток коразолових судом. Проте цей препарат, введений на фоні толерантності до фенобарбіталу, не проявляє протисудомної активності, що свідчить про перехресну толерантність між фенобарбіталом і карбамазепіном (табл. 4.2). Таблиця 4.2 Протисудомна активність карбамазепіну у тварин, толерантних до дії фенобарбіталу
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю. Перехресна толерантність серед антиконвульсантів реєструється і на експериментальній моделі судомних станів, викликаних тіосемікарбазидом. Досліди проведені на білих мишах. Тіосемікарбазид вводився в/ч, в дозі 20 мг/кг. Враховуючи те, що тіосемікарбазидні судоми розвиваються через 1 год після введення хемоконвульсанта, антиконвульсанти вводилися безпосередньо перед тіосемікарбазидом. В даній серії дослідів визначалася протисудомна ефективність топірамату (300 мг/кг, в/ч), введеного на фоні толерантності до фенобарбіталу, тобто на 8-й день після попереднього щоденного введення фенобарбіталу протягом 7 днів. Результати дослідів показали, що топірамат в дозі 300 мг/кг повністю попереджує розвиток тіосемікарбазидних судом. Разом з тим, топірамат у вказаній дозі, введений тваринам, толерантним до дії фенобарбіталу, не проявляє протисудомного впливу (табл. 4.3). Ці дані дають можливість зробити висновок про наявність перехресної толерантності між фенобарбіталом і топіраматом. Таблиця 4.3 Протисудомна активність топірамату у тварин, толерантних до дії фенобарбіталу
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю. Таким чином, на моделях хемоконвульсантних (коразол, тіосемікарбазид) судомних станів встановлено, що на фоні сформованої толерантності до дії фенобарбіталу, не спостерігається протисудомний ефект вальпроату натрію, карбамазепіну і топірамату. Вище зазначалося, що хемоконвульсантні судоми асоціюються з petit mal, а електроіндуковані – з генералізованими судомними нападами. Тому було виправданим вивчення можливої перехресної толерантності між хемоконвульсантами на моделі МЕШ. Досліди проведені на білих мишах, у яких формувалася толерантність до протисудомної дії фенобарбіталу. З цією метою тваринам щоденно протягом 21 дня внутрішньочеревно вводився фенобарбітал в дозі 20 мг/кг. На 22-й день замість фенобарбіталу за 1 год до тестування в методиці МЕШ вводився карбамазепін (125 мг/кг, в/ч) або ламотриджин (30 мг/кг, в/ч). Результати наведені в таблицях 4.4 і 4.5. З даних таблиці 4.4 видно, що в методиці електроіндукованих судом карбамазепін, введений тваринам, толерантним до дії фенобарбіталу, в 100% випадків попереджує розвиток тонічних судом. Отримані результати свідчать про те, що в моделі електроіндукованих судом (МЕШ) не спостерігається перехресної толерантності між фенобарбіталом і карбамазепіном. Таблиця 4.4 Протисудомна активність карбамазепіну у тварин, толерантних до дії фенобарбіталу
Перехресна толерантність в моделі МЕШ не спостерігається також між фенобарбіталом і ламотриджином. При введенні ламотриджину в дозі 30 мг/кг нетолерантним тваринам протисудомний ефект в методиці МЕШ спостерігався в 75% випадків. Ця ж доза ламотриджину, введена тваринам, толерантним до дії фенобарбіталу, в 100% попереджувала розвиток електроіндукованих тонічних судом, що, з однієї сторони, свідчить про відсутність перехресної толерантності, а з іншої, показує, що тривале введення фенобарбіталу, незважаючи на розвиток толерантності до цього препарату, потенціює протисудомну активність ламотриджину (табл. 4.5). Отже, на фоні сформованої терапевтичної резистентності при лікуванні фенобарбіталом епілепсії типу grand mal можна очікувати фармакотерапевтичну ефективність при заміні фенобарбіталу на карбамазепін або ламотриджин. Таблиця 4.5 Протисудомна активність ламотриджину у тварин, толерантних до дії фенобарбіталу
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю. 4.2 Карбамазепін Вивчення перехресної толерантності до фенобарбіталу і вальпроату натрію у тварин, толерантних до дії карбамазепіну, проводилося на моделі коразолових судом, а до топірамату – на моделі судом, викликаних тіосемікарбазидом. Досліди проведені на білих мишах, у яких формувалася толерантність до протисудомної дії карбамазепіну шляхом щоденного внутрішньочеревного введення препарату в дозі 125 мг/кг протягом 14 днів. На 15-й день замість карбамазепіну, за 1 год до коразолу (100 мг/кг, в/ч), вводився фенобарбітал (20 мг/кг, в/ч) або вальпроат натрію (155 мг/кг, в/ч) і реєструвалася протисудомна ефективність вказаних препаратів. Результати наведені в таблицях 4.6 і 4.7. З даних таблиці 4.6 видно, що фенобарбітал у дозі 20 мг/кг, в/ч, у 100% попереджує розвиток коразолових судом. Проте при введенні цієї ж дози фенобарбіталу тваринам, толерантним до дії карбамазепіну, протисудомна активність не реєструється, що свідчить про наявність перехресної толерантності між карбамазепіном і фенобарбіталом. Таблиця 4.6 Протисудомна активність фенобарбіталу у тварин, толерантних до дії карбамазепіну
Феномен перехресної толерантності спостерігається також між карбамазепіном і вальпроатом натрію. Вальпроат натрію (155 мг/кг, в/ч) проявляє високу активність відносно коразолових судом, але протисудомний ефект цього препарату повністю нівелюється в тому випадку, якщо він вводився на фоні толерантності до дії карбамазепіну (табл. 4.7). Таблиця 4.7 Протисудомна активність вальпроату натрію у тварин, толерантних до дії карбамазепіну
При використанні моделі тіосемікарбазидних судом досліджуваний антиконвульсант вводився не за 1 год, а одночасно з тіосемікарбазидом. У дослідах на цій моделі судомних станів було встановлено, що протисудомна дія топірамату в дозі 300 мг/кг не відтворюється при його введенні тваринам, у яких попередньо була сформована толерантність до карбамазепіну шляхом 14-денного введення препарату в дозі 125 мг/кг (табл. 4.8). Таблиця 4.8 Протисудомна активність топірамату, введеного тваринам, толерантним до дії карбамазепіну
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю. У цих умовах протисудомна активність топірамату повністю нівелюється, що дає можливість зробити висновок про наявність перехресної толерантності між карбамазепіном і топіраматом. |