Державна установа інститут фармакології та токсикології намн україни
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Умовні позначення:
Таблиця 1.2 Рекомендовані діапазони терапевтичної концентрації основних протиепілептичних препаратів
Проте, слід пам’ятати, що політерапія внаслідок фармакокінетичної взаємодії може провокувати зниження терапевтичного ефекту. Крім того, можуть розвиватися симптоми гострої інтоксикації на один із препаратів, який раніше переносився добре. Внаслідок фармакодинамічної взаємодії може спостерігатися порушення механізмів дії препаратів в області рецепторів, без суттєвої зміни рівня активних речовин у крові. Сучасний рівень наукових знань не дає обґрунтованих рекомендацій для боротьби зі зниженням терапевтичного ефекту або, іншими словами, зі сформованою толерантністю. Тактика лікування таких пацієнтів полягає у підвищенні дози препаратів, що має тимчасовий ефект, і заміною препаратів, що часто відбувається без урахування їх фармакодинамічних і фармакокінетичних особливостей [97, 106, 107]. Класифікація протиепілептичних засобів та механізми їх дії Протиепілептичні засоби– це лікарські препарати різноманітного походження, які використовують для попередження чи зменшення (за інтенсивністю і частотою) судом, відповідних їм еквівалентів (втрата або порушення свідомості, поведінкові та вегетативні порушення та ін.), що спостерігаються при періодично виникаючих нападах різних форм епілепсії [108]. Історія протиепілептичних препаратів розвивалася дуже звивистими шляхами – від застосування бромідів у середині 19 століття, фенобарбіталу і фенітоїну в першій половині 20 століття і до вальпроатів і карбамазепіну, які були та значною мірою залишаються й досі стандартом лікування епілепсії [57, 97, 109]. Новий прорив у цьому напрямку нейрофармакології почався з 1990-х років, коли було розроблено нове (3-є) покоління ПЕП [94, 110, 111, 112]. І якщо ще 50 років тому медикаментозне лікування судомних синдромів було відносно простим, то нині перетворилося на дуже комплексний напрям неврології, котрий охоплює кілька десятків препаратів. Таке широке розмаїття ПЕП потребує їх структурування, але створити чітку, задовільну класифікацію досить складно з огляду на своєрідність розвитку клінічної фармакології антиконвульсантів [95]. Проте такі спроби продовжуються і на сьогоднішній день вже існує велика кількість класифікацій протиепілептичних засобів, що базуються на різних факторах. Наведемо деякі з них. 1. Класифікація за історією винаходу і впровадження ПЕП [113] Традиційні препарати або препарати 1-го покоління – фенобарбітал, примідон, фенітоїн, карбамазепін, етосуксимід, вальпроєва кислота. Препарати 2-го покоління (створені після 1990 р.) – фелбамат, габапентин, ламотриджин, топірамат, тіагабін, окскарбазепін, клобазам, леветирацетам, зонісамід, вігабатрин. Фармацевтичними компаніями вже розроблено 20 ПЕП наступного – 3-го – покоління, серед яких зокрема лакосамід, прегабалін, ремацемід, еслікарбазепін [114, 115]. Нині більшість наявних стандартів та рекомендацій по лікуванню епілепсії відмовилися від такої градації і використовують нейтральний термін: «препарати вибору». Уникнення однозначного визначення послідовності застосування протиепілептичних препаратів зумовлено тим, що традиційний поділ препаратів не зазначає порядок їх використання [91, 92, 113]. 2. Класифікація протисудомних засобів за хімічною будовою [116] 1) Барбітурати та їх похідні (метилфенобарбітал, фенобарбітал, примідон, барбесаклон, метарбітал); 2) Гідантоїн (фосфенітоїн, фенітоїн, дифенілгідантоїн, мефенітоїн, етотоїн); 3) Оксазолідин (параметадіон, триметадіон, етадіон); 4) Сукцинімід (етосуксимід, фенсуксимід, месуксимід); 5) Бензодіазепін (клоназепам); 6) Карбоксамід (карбамазепін, окскарбазепін, еслікарбазепін, руфінамід); 7) Жирні кислоти (вальпромід, гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), вальпроєва кислота, вігабатрин, прогамід, тіагабін); 8) Інші (султіам, фенацемід, ламотриджин, фелбамат, топірамат, габапентин, фенетурид, леветирацетам, зонізамід, прегабалін, стирипентол, лакосамід, карисбамат, ретигабін, перампанел, бекламід). В Україні зареєстровано 14 ПЕП, серед яких тільки 7, за даними різних національних рекомендацій, можуть вважатися засобами першої лінії вибору [117, 118]. 3. Класифікація протиепілептичних засобів за механізмом дії [27,75] Засоби, що блокують натрієві канали: дифенін, карбамазепін, вальпроат натрію, ламотриджин, топірамат. Засоби, що блокують кальцієві канали Т-типу: етосуксимід, триметин, вальпроат натрію. Засоби, що активують ГАМК-ергічну систему: Засоби, що підвищують афінітет ГАМК до ГАМКА – рецепторів: бензодіазепіни (діазепам, лоразепам, клоназепам), фенобарбітал, топірамат. Засоби, що сприяють утворенню ГАМК і перешкоджають її інактивації: вальпроат натрію. Засоби, що перешкоджають інактивації ГАМК: вігабатрин. Засоби, що блокують нейрональне і гліальне захоплення ГАМК: тіагабін. Засоби, що знижують активність глутаматергічної системи: Засоби, що зменшують вивільнення глутамату з пресинаптичних закінчень: ламотриджин. Засоби, що блокують глутаматні (АМРА) рецептори: топірамат. В основі механізму дії цих препаратів лежить зниження провідності збудження з моторної зони головного мозку, пригнічення передачі збудження з пірамідних і сегментарних спінальних шляхів на мотонейрони спинного мозку. Під впливом ПЕП пригнічується активність вставних нейронів, що порушує іррадіацію судомних імпульсів з епілептогенного вогнища. Пригнічення ритмічної біоелектричної активності вставних нейронів відбувається внаслідок зниження процесів деполяризації клітинних мембран [119, 120]. Принципіально механізми дії ПЕП заключаються або в гальмуванні активуючих нейронів, або в активації інгібуючих нервових клітин [121, 122, 123, 124]. Частина протисудомних засобів блокує поширення потенціалу дії в нейронах спинного мозку хребетних [125, 126]. Встановлено, що більшість збуджуючих нейронів є глутаматергічними [126, 127, 128]. Встановлено 5 основних сайтів зв’язування глутамату, найбільше значення з яких має підтип NMDA (селективний синтетичний агоніст – N-метил-D-аспартат) [129, 130]. NMDA-рецептори – рецептори іонних каналів і при збудженні глутаматом збільшують вхід іонів Nа+ і Са2+ у клітину [131]. Фенітоїн і фенобарбітал інгібують вивільнення глутамату із закінчень збуджуючих нейронів, нормалізуючи потенціал спокою нейронів епілептогенного вогнища. Ламотриджин блокує потенціал-залежні натрієві канали і таким чином пригнічує вивільнення глутамату через стабілізацію пресинаптичної мембрани [127, 131]. Вальпроєва кислота, як антагоніст NMDA-рецепторів нейронів, перешкоджає взаємодії глутамату з цими рецепторами. Ще один механізм дії ПЕП полягає у активації інгібуючих нейронів, а саме ГАМК-ергічної передачі [122, 132, 133]. Фенобарбітал і бензодіазепіни при взаємодії з ГАМКА-рецепторним комплексом викликають його алостеричні зміни і підвищують вхід іонів хлору в нейрон. Карбамазепін та топірамат потенціюють функції ГАМКА рецепторів. Вальпроат у терапевтичних концентраціях сповільнює синтез ГАМК-трансамінази [124, 134, 135]. Протиепілептична дія тіагабіну забезпечується блокадою зворотного захоплення ГАМК з синаптичної щілини, вігабатрину – незворотним пригніченням ферменту ГАМК-трансамінази [136, 137]. Накопичення ГАМК у синаптичній щілині призводить до активації її взаємодії з ГАМКА-рецепторами і посиленням інгібуючого впливу на нейрони епілептогенного вогнища [137]. Механізм дії габапентину полягає у здатності посилювати утворення ГАМК з глутамату, а також безпосередньо відкривати канали для іонів калію [138]. Оксид азоту сприяє вивільненню медіаторів, головним чином глутамату, з пресинаптичного депо. Встановлено, що при епілептогенезі рівень оксиду азоту в тканинах мозку значно зростає [139]. Під впливом карбамазепіну, вальпроату натрію, топірамату і ламотриджину активність NO-синтази та рівень стабільного метаболіту NO в тканинах мозку знижуються, що може зменшити дію NO2 на вивільнення глутамату і, як наслідок, мати протисудомну дію [140, 141]. Крім модуляції гальмівних і активуючих медіаторних систем, протиепілептичний ефект може бути наслідком прямого впливу на іонні канали нейронів: проникнення іонів натрію і кальцію всередину клітини та вихід іонів калію з клітин [112, 142, 143]. Фенітоїн, карбамазепін і вальпроати впливають на інактивацію потенціал-залежних натрієвих і кальцієвих каналів, обмежуючи поширення електричного потенціалу. Етосуксимід блокує кальцієві канали Т-типу. Карбамазепін та ламотриджин збільшують вихідні калієві струми [144]. Окскарбазепін, 10-кетоаналог карбамазепіну, блокує високочастотну потенціал-залежну активність натрієвих каналів [112]. Більшість ПЕП нового покоління володіють комплексною дією. Топірамат діє на потенціал-залежні натрієві канали, посилює активність ГАМК і знижує глутаматергічну трансмісію, а також пригнічує карбоангідразу [112, 142]. До основних механізмів дії леветирацетаму, крім здатності блокувати Са канали N і P/Q типів, підвищувати потік іонів хлору через ГАМК- і гліцинові рецептори, блокувати потенціал-залежні калієві канали, відноситься і вплив на нейротрансмітерну передачу в головному мозку шляхом взаємодії з активним глікопротеїном синаптичних везикул SV2А [145, 146, 147]. Зонісамід є сульфаніламідним дериватом з широким спектром протиепілептичної дії, котрий реалізовує свій вплив через різні механізми – полегшення дофамінергічної і серотонінергічної нейротрансмісії шляхом блокування кальцієвих каналів Т-типу, пролонгування інактивації натрієвих каналів та легке гальмування активності карбоангідрази [142]. Основні механізми дії ПЕП наведені в табл. 1.3 [27, 148, 149]. Таблиця 1.3 Основні механізми дії протиепілептичних препаратів
Примітки: ↓ - гальмуючий вплив на мембранний потенціал нейронів, ↑ - активуючий вплив на мембранний потенціал нейронів. Терапевтична резистентність до дії антиконвульсантів Незважаючи на постійний розвиток фармакотерапії епілепсії і появу нових ПЕП, проблема фармакорезистентності залишається ключовою в епілептології – майже 30% хворих залишаються резистентними до фармакологічного лікування [8, 9, 150, 151]. Також принциповими і актуальними є питання, які вимагають свого вирішення: чи можливо передбачити фармакорезистентність і мінімізувати її вплив на якість життя, чи можна вплинути на природний перебіг резистентної епілепсії? [23, 36, 152]. Визначення резистентної до лікарських засобів епілепсії зазвичай включає кількість ПЕП невдач і мінімальну ремісію або частоту нападів протягом певного періоду терапії. Наприклад, критерії включення додаткових ПЕП для лікування часто потребують чотири складні парціальні напади з або без вторинної генералізації за 28 днів протягом 2-місячного базового періоду, незважаючи на адекватне лікування від одного до трьох ПЕП з визначенням нападів фармакорезистентними чи медично рефрактерними [153, 154]. Ряд авторів визначає резистентну, або некурабельну, епілепсію, коли контроль над нападами не спостерігається на фоні двох адекватних і добре переносимих ПЕП, що приймаються в якості монотерапії або на фоні першого вибору і першого режиму комбінації [36, 155]. Броді окреслює медикаментозну рефрактерність як функцію «числа безуспішних ПЕП» [36]. При цьому, здавалося б, ясному для клініциста змісті, межі терміну «резистентність» були досить розмиті. Для досягнення взаєморозуміння між спеціалістами недавно була зроблена спроба уніфікації поняття. Комісією Міжнародної протиепілептичної ліги у 2010 р. було прийнято єдине визначення фармакорезистентної епілепсії: «Фармакорезистентна епілепсія – це невдача адекватного лікування двома переносимими, відповідно обраними і використаними схемами протиепілептичних лікарських засобів (у монотерапії або в комбінації) у досягненні контролю над нападами» [156, 157]. Встановлено, що фармакорезистентність частіше зустрічається у пацієнтів з парціальними нападами [151]. До поганих прогностичних факторів щодо розвитку фармакорезистентності відносяться: низька відповідь на перший ПЕП, сімейний анамнез, висока частота нападів, наявність певних типів структурних уражень головного мозку, інтермітуюче рекреаційне застосування препаратів, супутні психічні розлади, зокрема, депресія [158, 159, 160, 161, 162]. При резистентних епілептичних захворюваннях тяжкість і частота нападів, неврологічні та психіатричні супутні симптоми чи побічні дії лікарських засобів не піддаються задовільній корекції і не прийнятні для хворого і/або його близьких [115, 152]. Оскільки поняття «резистентність епілепсії» визначається широким діапазоном змінних, то під нього підпадають досить гетерогенні синдроми, що мають різний прогноз і потребують у кожному випадку свого підходу. Фармакорезистентна епілепсія – мультифакторіальний феномен, в основі якого лежать численні генетичні і набуті механізми, а саме, сукупність індивідуальних особливостей конкретного організму, особливостей перебігу епілепсії та факторів зовнішнього середовища [12, 13, 14]. Загалом терапевтична, або лікарська, резистентність поділяється на первинну (ПЛР) і вторинну (ВЛР) [15, 16]. При ПЛР вже на початку лікування не спостерігається протисудомного ефекту при застосуванні антиконвульсанта. Причини такого явища можуть бути різноманітними. Вважається, що у більшості випадків епілепсія виникає з генетичних причин або пов’язана з ними [19, 20, 163]. Деякі типи епілептичних нападів виникають через один дефектний ген (1-2%). Наразі відомо про більше ніж 200 дефектів у поодиноких генах [164]. Так, недавно описаний випадок синдрому Панайотопулоса з доведеною мутацією SCN1A. Наслідком мутацій гену SLC2A1 є дефіцит Glut1, що призводить до епілептичних нападів вже в перші місяці життя [33]. Також виявлена асоціація С3435Т поліморфізму з фармакорезистентністю у хворих з різними видами епілепсії [21]. Генетичний поліморфізм ДНК, експресія пар нуклеотидів якої регулює синтез білків рецепторів нейрональних мембран, білків ферментів синтезу та метаболізму нейромедіаторів, призводить до неналежного функціонування іонних каналів, білків, ГАМК-рецепторів та рецепторів, сполучених із G-білком [13, 20, 21, 163]. Важливо відзначити, що генні поліморфізми, що відповідають за фармакорезистентність, можуть формуватися у промоторних зонах, у нітронах і у екзонах. Генні поліморфізми в межах кодуючих областей таких генів можуть призвести до відмінностей в іонних каналах чи транспортних білках, що передує виникненню епілепсії. Поліморфізми в промоторних зонах, які впливають на транскрипцію таких генів, можуть вплинути на активність – залежну транскрипційну регуляцію цих генів нападами. Це забезпечить потенційний механізм для набуття фармакорезистентного фенотипу протягом епілептогенезу у фармакорезистентних, на відміну від фармакочутливих, пацієнтів [161]. Більшість епінападів, як показано, розвивається в умовах комбінації генних та зовнішніх факторів [13, 20]. Відомо, що серед найближчих родичів хворих на епілепсію захворюваність вище, ніж у популяції (близько 4%). Проте, крім синдрому доброякісних неонатальних судом, сімейні випадки захворювання рідкісні. Вважається, що передається не саме захворювання, а лише спадкова схильність до захворювання [12]. Крім того, відсутність протисудомної дії можна пояснити розбіжністю між нюансами патогенетичних ланок клінічних форм епілепсії та механізмами протисудомного впливу антиконвульсантів. Відповідно до сучасної класифікації нараховується до 50 різних клінічних форм епілепсії, кожна з яких детермінована характерним для неї патогенетичним механізмом розвитку судомних станів та їх фармакорезистентності [1, 165]. Більше того, в останні роки розвивається положення щодо міжпівкульної нейропсихофармакології. При локалізації вогнища епілептогенної активності в одній півкулі, а переважної (домінантної) дії антиконвульсанта на іншу півкулю головного мозку навряд чи можна очікувати протисудомного ефекту [166, 167, 168]. При ВЛР формування фармакорезистентності може бути пов’язане власне і з самим захворюванням, що проявляється у прогресуванні епілептогенезу [26]. Фактори, пов'язані з патогенезом епілепсії, можуть відігравати важливу роль в ряді епілептичних порушень, які зазвичай несприйнятливі до ПЕП, таких як інфантильні епілептичні енцефалопатії і скронева епілепсія з гіпокампальним склерозом. Вважається, що такі порушення призводять до ранніх нападів, що спостерігаються протягом початкової гострої фази епілептогенезу. Вони, в свою чергу, індукують каскад подій, тобто самі епілептичні напади можуть запускати кіндлінг-механізм, один з основних механізмів прогредієнтності епілепсії з формуванням резистентності [23, 24]. Далі ці судомно-залежні процеси призводять до вторинного самопідтримуючого епілептогенного механізму, або іншими словами, кожний новий епілептичний напад відкриває дорогу наступному [169]. В найбільш загальному плані поняття «резистентності» слід відносити до конкретного препарата або конкретної стратегії лікування [12, 27]. Звідси випливає принципіальна можливість виходу з такої ситуації, яку, на жаль, не завжди вдається реалізувати. В цьому плані резистентність можна поділити на: відносну, умовну і абсолютну. Невдалий підбір препарата, порушення режиму лікування, вплив несприятливих факторів призводять до відносної резистентності [75, 170]. В таких випадках хворому або необґрунтовано замінюють препарат, або ж призначають невиправдано масивну терапію. Із збільшенням тривалості лікування зростає також і ймовірність та ступінь розвитку у пацієнта реальної фармакорезистентності. Цей факт пояснюється ятрогенними змінами чутливості нейротрансмітерних рецепторів до препаратів, що часто замінюють і випадково комбінують [27, 171]. Якщо застосування двох основних препаратів першої лінії для даної форми епілепсії в моно- чи комбінованій терапії з умовною межею 4 і більше нападів на місяць не проявляє терапевтичного ефекту, то говорять про умовну резистентність. Усунути таку резистентність вдається за допомогою нових препаратів чи додаткової терапії [30, 171]. В іншому випадку можуть бути запущені ендогенні механізми, що призведуть до розвитку абсолютної медикаментозної резистентності, що не піддається лікуванню жодним ПЕП. Майже 30% хворих на епілепсію не реагують на будь-які комбінації препаратів, включаючи нові, в максимально переносимих дозах, що забезпечують терапевтичну концентрацію в плазмі крові. Проте «абсолютність» має ситуаційний характер, наприклад, у дитини в процесі розвитку мозку епілепсія може перейти у курабельну форму [27, 171, 172]. При абсолютній резистентності спостерігається відсутність ефекту від: 1) монотерапії одним з двох основних антиконвульсантів в максимально переносимих пацієнтом дозуваннях; 2) політерапії у вигляді комбінації двох основних антиконвульсантів; 3) політерапії у вигляді комбінації одного основного антиконвульсанта з антиконвульсантом останнього покоління [172, 173]. Але існують й інші погляди. Відносною резистентністю вважають таку форму епілепсії, лікування якої двома ПЕП не дає позитивного ефекту, а абсолютно резистентною – після неефективного застосування шістьох антиконвульсантів [174]. Необхідно враховувати умовність даних визначень, оскільки зміни стану організму хворого, гормональні або вікові перебудови в організмі та інші фактори можуть значною мірою змінювати чутливість до антиконвульсанта [23, 175]. Поняття некурабельності частково є суб’єктивним, оскільки включає компонент оцінки свого стану хворим, тому в деяких випадках можуть виявитися ефективними методи нелікарської терапії, зокрема аутогенне тренування, методи біологічного зворотного зв’язку. Але головна роль в купіруванні нападів належить все ж таки фармакотерапії [176]. Вторинна резистентність, або толерантність, формується у процесі тривалого застосування лікарського засобу, як захисна реакція організму на дію ксенобіотиків, до яких відносяться протисудомні препарати, і проявляється у зниженні чутливості до дії ЛП, тобто у зменшенні інтенсивності його фармакологічного ефекту [177, 178]. Як правило, толерантність супроводжується частковою або повною втратою терапевтичного ефекту без розвитку залежності [108, 179]. ВЛР є по суті викликаним синдромом, що сформувався внаслідок вживання лікарського засобу. Вона не розглядається як один з побічних ефектів препарата, а відображає притаманну даному ЛЗ фармакологічну дію [15]. Необхідно відзначити, що толерантність – фундаментальна біологічна характеристика живого організму – спрямована на підтримку гомеостазу і трактується як адаптація організму до пролонгованого впливу хімічних речовин (ксенобіотиків), які є чужорідними для організму [180]. Толерантність розглядається як адаптивне пристосування на суборганізмовому рівні, для організму в цілому вона може призвести до несприятливих наслідків. При розвитку толерантності фізіологічні відповіді організму вгасають необов’язково одночасно і в рівній мірі по відношенню до усіх видів дії (ефектів) даної речовини. Таким чином, тривалий прийом антиконвульсантів є передумовою розвитку толерантності до їх протисудомного впливу. Епілепсія відноситься до хронічних неврологічних хвороб, що потребує довгострокового, інколи протягом всього життя призначення протисудомних лікарських засобів. Тому створюються умови для розвитку терапевтичної резистентності майже у всіх хворих на епілепсію [28]. Одним з перших препаратів, дослідженим експериментально щодо розвитку толерантності до його протисудомної дії, був ацетазоламід (AZM) [181]. Незабаром після демонстрації функціональної толерантності до AZM в експерименті, була опублікована інформація про втрату протисудомної ефективності в клініці [182]. З тих пір експериментальні дослідження очевидно демонструють втрату ефективності інших ПЕП протягом їх тривалого застосування [183, 184]. Толерантність не є суворо специфічною, тобто при її виникненні до певного ефекту якого-небудь ксенобіотика, можлива втрата чутливості по відношенню до того ж ефекту іншого препарату даної фармакологічної групи [25]. Зниження ефективності спостерігається як при одночасному введенні ліків, так і при пролонгованому в часі. Функціональна перехресна толерантність до протисудомної ефективності ПЕП була вперше продемонстрована для бензодіазепінів [185], що не дивно, оскільки ці сполуки діють за тими ж механізмами (тобто, потенціювання ГАМК-опосередкованого інгібування дії через BZD сайт ГАМКА рецептора) [186]. Кіндлінгова модель широко використовується для вивчення перехресної толерантності між різними ПЕП [187]. Розвиток перехресної толерантності між препаратами вказує на однакові механізми їх дії, що дозволяє допустити взаємодію таких речовин з однією і тією самою біомішенню [28, 188, 189]. CBZ формує перехресну толерантність до LTG [169,179]. Обидва антиконвульсанти діють щляхом модуляції потенціал-залежних натрієвих каналів. Відсутність перехресної толерантності між CBZ і РНТ є несподіваною, оскільки ці препарати теж діють, як вважається, насамперед, за допомогою модуляції потенціал-залежних натрієвих каналів [169,186]. Перехресна толерантність до CBZ спостерігалася після тривалого введення LEV [190]. Не встановлено розвитку перехресної толерантності між препаратами з різними механізмами дії: бензодіазепінами і карбамазепіном або ламотриджином [169, 186]. Можливий гострий і поступовий розвиток толерантності. Гостра толерантність проявляється відсутністю відповіді на одноразове введення препарату. Відсутність відповіді на друге введення препарату протягом 8-24 год, тобто після припинення дії першої дози, називають швидкою толерантністю, або тахіфілаксією [9, 178]. Випадкова толерантність – варіант умовної толерантності, максимальному розвитку якої сприяє збіг прийому препаратів з тими чи іншими патернами поведінкової активності [9, 178]. Для того, щоб розробити шляхи подолання толерантності, необхідно мати чіткі уявлення про особливості формування і механізми розвитку цього феномена. Показано, що зниження чутливості до дії протисудомних засобів може бути пов’язано із: змінами фармакокінетичних параметрів антиконвульсантів при їх тривалому введенні, або розвитком фармакокінетичної толерантності; змінами функціонування нейромедіаторних систем мозку, різні ланки яких є мішенями фармакологічного впливу ПЕП, або розвитком фармакодинамічної толерантності, – мішенева гіпотеза; порушенням транспорту ПЕП до мішеней їх дії – транспортна гіпотеза. Фармакокінетична толерантність до дії препарату розвивається внаслідок зміни в розподілі чи підвищенні швидкості його метаболізму [191]. Що ж при цьому відбувається? Багато протиепілептичних препаратів «першої генерації», серед яких фенобарбітал, карбамазепін і фенітоїн, стимулюють індукцію печінкових мікросомальних ферментів [192, 193, 194]. Це, в свою чергу, індукує посилений метаболізм препарата в печінці, що зменшує його концентрацію в плазмі і, як наслідок, знижується ефективність. Ці ж ензими прискорюють також метаболізацію інших препаратів, як інших фармакологічних груп, так і решти антиконвульсантів, що пояснює формування перехресної толерантності між протисудомними препаратами. Таким чином, серед ПЕП першого покоління, фармакокінетична толерантність має невелике значення при лікуванні одним препаратом [178]. Слід зазначити, що фармакокінетична толерантність не відмічена для більшості нових ПЕП (GBP, LTG, LEV, TGB, TPM, VGB, і ZNS), які були розроблені спеціально, щоб бути вільними від ензим-індукуючих властивостей. Різні лікарські засоби можуть підвищувати або знижувати активність мікросомальних ферментів. Інформація про шляхи біотрансформації антиконвульсантів, а точніше про те, якими ізоферментами цитохрома Р-450 метаболізується препарат, має велике клінічне значення. Індивідуальна активність ізоферментів цитохрома Р-450 може суттєво впливати як на ефективність, так і на безпеку антиконвульсантів [195]: 1) при низькій активності ізоферменту цитохрома Р-450 можливе підвищення концентрації препарата, що метаболізується даним ізоферментом, і внаслідок цього – розвиток небажаних лікарських реакцій; 2) при високій активності ізоферменту цитохрома Р-450 може знижуватися концентрація препарата, що метаболізується даним ізоферментом, з цієї причини – відсутність його ефективності. На даному етапі можлива зміна фармакокінетики основного препарату, якщо він вводиться в комбінації з іншими препаратами. Особливу увагу слід приділити комбінації препаратів, в складі яких є індуктори (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та інгібітори (депакін) печінкових ферментів. Так, індуктори мікросомальних ферментів печінки спричинюють зниження концентрації інших препаратів в крові. Крім того, може знизитися і концентрація самого фермент-індукуючого препарату за рахунок індукції ферментів. Це призведе до зниження ефективності самого препарату – індуктора. Інгібітори ферментів системи цитохрому Р-450, навпаки, підвищують вміст інших антиконвульсантів [27]. З метою попередження реакцій міжлікарської взаємодії (розвиток небажаних лікарських реакцій чи недостатня ефективність медикаментозної терапії) в США уже протягом декількох років діють директиви FDA, відповідно до яких будь-який новий ЛЗ повинен бути вивчений з точки зору його біотрансформації (яким ізоферментом цитохрома Р-450 метаболізуться), а також можливого інгібуючого чи індукуючого впливу на активність ізофермента цитохрома Р-450 [191]. На сьогодні виділено більше 1000 ізоферментів цитохрома Р-450, щонайменше вісім ізоферментів беруть участь у метаболізмі ПЕП [8, 196]. Варто зазначити, що частину випадків малокурабельної епілепсії власне і пов’язують з відсутністю стабільного рівня ПЕП у плазмі крові. Тому з метою підвищення клінічної ефективності терапії проводять терапевтичний лікарський моніторинг (ТЛМ), або визначення концентрації лікарського препарата в плазмі крові [197, 198, 199, 200, 201]. ТЛМ в даний час є реальним інструментом для персоналізованої фармакотерапії. В 2008 р. були прийняті міжнародні практичні рекомендації Міжнародною протиепілептичною лігою [102]. В них рівень доказовості для ТЛМ антиконвульсантів був визначений як 2, тобто ТЛМ рекомендується для оптимізації терапії [202, 203]. Зокрема, для карбамазепіну було показано, що при тривалому застосуванні препарату відбувається аутоіндукція метаболізму з наступною зміною його ефективності та необхідності проведення ТЛМ [202, 204, 205]. Слід зазначити, що ПЕП, введені в клінічну практику після 1993 року, мають лінійну фармакокінетику, мінімальні лікарські взаємодії і широкий терапевтичний діапазон, що робить визначення їх концентрації менш актуальним у порівнянні з ТЛМ традиційних препаратів [195]. Функціональна толерантність пов’язана з компенсаторними змінами рецепторів, ефекторних ферментів або дії речовин на мембрани [206]. Широко визнано, що ефективність ПЕП визначається їх здатністю долати гематоенцефалічний бар'єр і зв'язуватися з інтрапаренхімальними сайтами-мішенями [207, 208]. Мішені – це вольтаж-залежні іонні канали, нейротрансмітерні рецептори і транспортери або метаболічні ензими, що включають вивільнення, захват і метаболізм нейротрансмітерів. Згідно мішеневої гіпотези, внутрішні (генетичні) і набуті (пов'язані із захворюванням) зміни призводять до того, що сайти-мішені структурно та/або функціонально модифіковані таким чином, що вони стають менш чутливими до ПЕП [158, 207, 209]. Гіпотеза базується насамперед на дослідженнях, що вказують на зниження чутливості потенціал-залежних натрієвих каналів до карбамазепіну в епілептогенній мозковій тканині (нейронах гіпокампу) від пацієнтів, що не звільнилися від нападів при отриманні цього ПEП і зазнали резективної хірургії [206, 210]. Механізми даної гіпотези пов’язані, по-перше, з тим, що потенціал-залежні Na+ канали – головна мішень багатьох протисудомних препаратів першої лінії, і механізм їх дії широко досліджений на культурах клітин і нейронах. Так, однією з причин зміни чутливості Nа+ каналів у епілептичній тканині вважають експресію субодиниць чи комбінації субодиниць, що нечутливі до ПЕП [211, 212]. Особливо підкреслюється потенційна роль b1 субодиниці у розвитку фармакорезистентності [213, 214]. Крім того, субодиниці іонного каналу можуть бути модифіковані шляхом окисно-відновної модуляції або фосфорилювання. Ендогенне фосфорилювання значно знижене в «епілептогенній» корі головного мозку в порівнянні з контролем. Ця дисфункція ймовірно сприяє генерації судом і/або переходу від міжприступного до іктального стану [215]. Ще одна причина – порушення ГАМК-медіаторної інгібіції. Порушення експресії субодиниць ГАМКА-рецепторів (зниження a1-, b1- і підвищення експресії a4- та d-субодиниць) – одна з причин резистентності. При епілептичному статусі описана «інтерналізація» ГАМКА-рецепторів, тобто переміщення рецепторів з синаптичної мембрани в субмембранний компартмент. Це викликає зменшення кількості функціонуючих постсинаптичних ГАМКА-рецепторів і резистентності до ГАМК-міметичних препаратів. Зсув від інгібування у дорослих до неонатальної збудливості ГАМКА-рецепторів теж призводить до модифікації сайту-мішені. Це пов’язано з підвищенням рівня нейронального хлору і зміною експресії хлоридних транспортерів. Було показано, що судомна активність викликає індукцію другого месенджевого каскаду, який індукує фосфорилювання іонних каналів і, як наслідок, впливає на ефективність деяких ПЕП [216]. Функція індивідуальних рецепторів та іонних каналів у зниженні чи підвищенні збудливості може залежати від середовища, що оточує клітину. Таким чином, мішеневі модифікації повинні розглядатися в контексті хронічно зміненого мозку. Перспективними новими мішенями можуть бути лікарські мішені в гліальних клітинах [217]. Продемонструвати виникнення фармакодинамічної толерантності в пацієнта, який не відповідає на раціональну фармакотерапію, набагато важче, ніж виникнення фармакокінетичної толерантності. Фармакодинамічна чи функціональна толерантність пов’язана з адаптивними пристосуваннями всередині систем, на які впливає лікарський засіб. Зміни рецепторної щільності, чутливості (десенситизації) є прикладами даного типу толерантності [178, 218]. Відомо, що зміна числа рецепторів на клітинній мембрані визначається і прискореним видаленням – секвестрацією, зміною швидкості синтезу рецепторів, підвищенням розпаду рецепторів чи взаємодією цих процесів [219]. При цьому зменшується відповідь на дану концентрацію препарата. На жаль, розвиток саме функціональної фармакодинамічної толерантності притаманний всім антиконвульсантам, в тому числі й новим [178, 220]. Функціональна толерантність може привести до повної втрати ПЕП-активності і крос-толерантності до інших ПЕП. У всіх антиконвульсантів, толерантність до ефективності і побічних ефектів є переважно функціонального типу, в той час як фармакокінетична толерантність важлива тільки для фермент-індукуючих, переважно ПЕП першого покоління. У цьому відношенні, важливо відзначити, що фармакокінетична толерантність може відігравати важливішу роль в перехресній толерантності [178]. Порушення транспорту ПЕП до мішеней їх дії – ще один можливий механізм виникнення толерантності до антиконвульсантів. Транспортна гіпотеза припускає, що рівні ПEП знижуються в їхніх мозкових мішенях через надлишкову експресію транспортерів, що сприяє відтоку препарата з епілептогенних областей мозку [158, 207, 208, 221]. При цьому навіть за наявності адекватних рівнів сироватковавих ПЕП спостерігаються недостатні концентрації інтрапаренхімальних ПЕП [222]. Підвищена експресія в мозку транспортерів відтоку може бути або результатом тривалих чи частих нападів, як показано в моделях судомних нападів на гризунах, або генетичних факторів, таких як поліморфізми в MDR1 гені, або, теоретично, обох [207, 223]. Ліпофільні речовини, до яких відносяться ПЕП, транспортуються через ГЕБ за допомогою ряду протеїнів, зокрема, Р-глікопротеїна (Pgp) і MRP-протеїнів (Multidrug Resistance associated Protein), що знаходяться в мембрані ендотелія капілярів [207, 224, 225, 226, 227]. Більшість ПЕП (фенітоїн, фенобарбітал, окскарбазепін, ламотриджин, габапентин, фелбамат, топірамат) – субстрат для Р-глікопротеїна, а деякі (вальпроат, фенітоїн) також транспортуються до ГЕБ і за допомогою MRP [227]. Єдиним винятком вважається леветирацетам (не є субстратом для Р-глікопротеїна) [24]. Протирезистентні ефекти цього ПЕП в даний час добре відомі клініцистам. Трансмембранні білки, що функціонують як насоси відтоку лікарських препаратів, кодуються генами, що належать до суперсімейства аденозин трифосфат-зв’язуючих касетних (АВС) білків [228]. P-gp, кодується MDR1, систематична номенклатура ABCB1; мультилікарський асоційований з резистентністю протеїн 1 (MRP1), також відомий як ABCC1, і мультилікарський асоційований з резистентністю протеїн 2 (MRP2), кодуються ABCC [229, 230, 231]. В літературі зустрічається достатньо експериментальних доказів транспортної гіпотези. Так, у щурів, резистентних до фенобарбіталу, виявлена значна надекспресія P-gp у лімбічній області мозку у порівнянні з щурами, що реагують на фенобарбітал. У іншому дослідженні встановлено, що MRP2-дефіцитні кіндлінгові щури мають вищі рівні РНТ у головному мозку і чутливіші до лікування РНТ, ніж інтактні тварини [232, 233]. Підвищена експресія мультилікарських протеїнів виявлена в клітинах ендотелія капілярів ГЕБ і в астроцитах хворих з множинною резистентністю до ПЕП, тобто саме в епілептогенних вогнищах хворих з некурабельною епілепсією. Вважають, що наявність надлишкової кількості цих транспортерів в епілептогенних тканинах, що перешкоджають проникненню ліпофільних препаратів в нейрони, є основним механізмом, що лежать в основі множинної резистентності до ПЕП [221, 234]. Очевидно, що вказані механізми не взаємовиключають один одного, а працюють в синергії при формуванні фармакорезистентності. Хоча це не виключає можливості ідентифікувати для деяких ПЕП домінуючі механізми. Зокрема, головним механізмом втрати чутливості до карбамазепіну, швидше за все, слугують зміни (чи блокада) натрієвих каналів, що вказує на мішеневий механізм цього препарату [215], в той час як інтрапаренхімальна концентрація фенітоїну суттєво регулюється мультилікарськими транспортерами [232]. Незважаючи на всі успіхи клініцистів, фармакологів і нейрофізіологів, навіть при правильно встановленому діагнозі епілепсії і своєчасно призначеному лікуванні, питання фармакорезистентності залишається відкритим і донині [68]. Які ж кроки можуть сприяти подоланню толерантності? 1. Протягом останніх 10-15 років намітився прогрес у розгадці механізмів, що лежать в основі резистентності при епілепсії. Більш глибоке розуміння молекулярних основ зміненої чутливості до ПЕП дасть можливість прогнозувати розвиток некурабельних форм епілепсії ще в дебюті захворювання. Це, в свою чергу, дасть змогу вчасно коригувати тактику лікування, а саме заміни препаратів з іншим механізмом дії, що дозволить поліпшити результати лікування у пацієнтів з рефрактерною епілепсією [16]. 2. ПЕП блокують напади у хворих на епілепсію, але в даний час немає ніяких доказів того, що вони в змозі поліпшити перебіг захворювання і запобігти розвитку фармакорезистентної епілепсії [137]. Саме тому майбутні дослідження мають бути спрямовані на виявлення нових лікарських мішеней з метою розробки нових препаратів для лікування епілепсії. Це дозволить сформулювати нові стандарти лікування і сприятиме реальному прогресу епілептології в цілому [78, 115, 153]. 3. Прогрес у генетичних дослідженнях у зв’язку з швидким розвитком геномних технологій дасть змогу ідентифікувати гени-кандидати, які впливають на різну ефективність ПЕП та розвиток фармакорезистентності, і може спонукати до нового розуміння молекулярних механізмів, що лежать в основі резистентних форм епілепсії [13, 20]. 4. Інформація про конкретні механізми резистентності може також використовуватися для проведення потенційного лікування інгібіторами лікарських транспортерів у поєднанні з ПЕП. Найпростіша схема, в якій можуть бути використані такі сполуки, полягає в сумісному лікуванні з ПЕП. Сумісне введення високоселективного P-gp інгібітора, tariquidar, реверсує ПЕП резистентність [216, 235, 236]. Показано, що інгібування P-gp tariquidar значно підвищувала рівні РНТ в гіпокампі [237, 238]. Згідно “Європейської ініціативи дослідження з розробки візуалізації зондів для ранньої in vivo діагностики та оцінки відповіді на терапевтичні речовини” досліджуються причини лікарської резистентності у пацієнтів з неврологічними захворюваннями, у тому числі епілепсії. Основною метою є розвиток нових лігандів, в тому числі 11C-мічених ПЕП, з метою дослідження змін у функціонуванні і експресії P-gp при епілепсії, що зрештою дозволить ідентифікувати пацієнтів, які отримали перевагу від сумісного введення ПЕП з P-gp інгібіторами [238]. Отже, аналіз даних літератури свідчить, що на теперішній час не існує патогенетичних засобів лікування різних форм епілепсії. Антиконвульсанти, які застосовуються при епілептичних нападах, справляють симптоматичний вплив на перебіг захворювання. Проблема фармакотерапії ускладнюється ще й тим, що до протиепілептичних засобів можливе формування терапевтичної резистентності. Проте загальновизнані положення щодо причин розвитку толерантності до дії антиконвульсантів відсутні. Також вкрай обмежені експериментальні відомості у цьому напрямку. Можливо, це пов’язано зі складністю моделювання епілептичних розладів, адекватних клінічним проявам епілепсії. Все це робить актуальною розробку наукового напрямку досліджень щодо закономірностей розвитку толерантності, визначення механізмів формування толерантності до дії антиконвульсантів: карбамазепіну, вальпроату натрію, топірамату, ламотриджину, які, згідно директив ВООЗ, є препаратами вибору при лікуванні епілепсії. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||