Державна установа інститут фармакології та токсикології намн україни
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Толерантність до дії фенобарбіталу за методикою коразолових судом
Примітки: * – р<0,05 відносно контролю I; ◊ – р<0,05 відносно контролю II. Фенобарбітал в дозі 20 мг/кг попереджує розвиток тіосемікарбазидних судом в 70% випадків. При щоденному введенні фенобарбіталу протягом 7 діб протисудомний ефект препарату не відтворюється у 80% тварин (табл. 3.8), що свідчить про розвиток толерантності до даного препарату. Таким чином, в методиках хемоконвульсантних судомних станів (коразол, тіосемікарбазид) толерантність до протисудомної дії фенобарбіталу формується досить швидко – протягом 7-денного введення цього протисудомного засобу. Таблиця 3.8 Толерантність до дії фенобарбіталу за методикою тіосемікарбазидних судом
Примітки: * – р<0,05 відносно контролю I; ◊ – р<0,05 відносно контролю II. Розвиток толерантності до протисудомної дії фенобарбіталу реєструється і при використанні методу МЕШ (табл. 3.9). Проте в даному випадку прослідковуються інші закономірності формування толерантності. Семиденне введення фенобарбіталу в дозі 20 мг/кг не призводить до зниження протисудомної активності фенобарбіталу. При введенні препарату протягом 14 днів тільки в 25% тварин не спостерігається протисудомного ефекту, що статистично не відрізняється від контролю. При введенні препарату протягом 21 дня в 100% випадків реєструється ефект толерантності. Часова динаміка формування толерантності до дії фенобарбіталу в методиці МЕШ показана на рис. 1. Таблиця 3.9 Толерантність до дії фенобарбіталу за методикою МЕШ
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю I.  Рис. 1. Динаміка розвитку толерантності до протисудомної дії фенобарбіталу за методикою МЕШ (n=8-10) Примітка: * – р<0,05 відносно першого дня введення фенобарбіталу. 3.3.2 Карбамазепін Карбамазепін в дозі 125 мг/кг, введений білим мишам в/ч в 100% попереджує розвиток коразолових і в 80% – тіосемікарбазидних судом. Протисудомна активність препарату в методиці коразолових судом зберігається після щоденного введення протягом 7 діб. Введення препарату протягом 14 діб призводить до припинення протисудомного ефекту, що свідчить про формування толерантності до дії карбамазепіну (табл. 3.10). Таблиця 3.10 Толерантність до дії карбамазепіну за методикою коразолових судом
Так як і в моделі коразолових судом, протисудомна активність карбамазепіну зберігається в моделі тіосемікарбазидних судом при введенні антиконвульсанта протягом 7 днів. Проте 14-денне введення карбамазепіну призводить до припинення його протисудомної дії, що пов’язано з формуванням толерантності до протисудомного впливу препарату (табл. 3.11). Таблиця 3.11 Толерантність до дії карбамазепіну за методикою тіосемікарбазидних судом
Примітка: * – р<0,05 відносно контролю I. Поряд з цим при використанні експериментальної моделі МЕШ протисудомна активність карбамазепіну зберігається не тільки при 7-денному, але і 14-денному введенні препарату (табл. 3.12). Таблиця 3.12 Толерантність до дії карбамазепіну за методикою МЕШ
Повне попередження протисудомного ефекту спостерігається після 21-денного введення препарату, що свідчить про розвиток толерантності до дії карбамазепіну (табл. 3.12). 3.3.3 Вальпроат натрію Одноразове введення вальпроату натрію в дозі 155 мг/кг, в/ч, у 90% попереджує розвиток коразолових судом. При введенні препарату в цій же дозі протягом 14 днів протисудомна дія не спостерігається у 75 % тварин, а після 21-денного введення протисудомний ефект не відтворюється в усій групі експериментальних тварин, тобто в 100% випадків (табл. 3.13). Ці дані показують, що при тривалому введенні вальпроату натрію формується толерантність до його протисудомної дії. Таблиця 3.13 Толерантність до протисудомної дії вальпроату натрію
Примітка: ◊ – р<0,05 відносно контролю II. 3.3.4 Топірамат В методиці тіосемікарбазидних судом топірамат в дозі 300 мг/кг, в/ч, в усій групі тварин, тобто в 100% проявляє протисудомну дію. Цей ефект в повній мірі зберігається після 7-денного введення препарату. Проте введення топірамату протягом 14 днів призводить до розвитку толерантності, тобто протисудомний вплив препарату не відтворюється у 100% тварин (табл. 3.14). Таблиця 3.14 Толерантність до протисудомної дії топірамату
3.3.5 Ламотриджин На відміну від фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроату натрію і топірамату, ламотриджин проявляє меншу активність при дослідженні на хемоконвульсантних моделях судомних станів. Особливо виражено це проявляється в методиці коразолових судом, що повністю узгоджується в цьому плані з даними літератури [109]. В той же час ламотриджин досить ефективний в методиці електроіндукованих судом. У зв’язку з цим дослідження толерантності до протисудомної дії ламотриджину проведені з використанням методу МЕШ. Проведені досліди показали, що ламотриджин в дозі 30 мг/кг, в/ч, у 80% випадків попереджує розвиток тонічних судом в методиці МЕШ (табл. 3.15). При введенні ламотриджину в тій же дозі протягом 7 днів протисудомна активність препарату збільшувалася, так як розвиток судом попереджувався в усіх тварин в експериментальній групі, тобто в 100%, що, можливо, свідчить про кумулятивний ефект препарату. Проте, починаючи з 14-го дня введення препарату, спостерігається зниження його протисудомної дії аж до повного припинення після 21 дня введення (табл. 3.15 і рис. 2), що свідчить про розвиток толерантності до цього протисудомного засобу. Таблиця 3.15 Толерантність до протисудомної дії ламотриджину
Примітки: * – р<0,05 відносно контролю I; ◊ – р<0,05 відносно контролю II.  Рис. 2. Динаміка розвитку толерантності до протисудомної дії ламотриджину за методикою МЕШ (n=6-10) Примітка: * – р<0,05 відносно першого (одноразового) введення препарату. Таким чином, проведені дослідження показали, що при тривалому введенні антиконвульсантів розвивається толерантність до їх протисудомної дії. При цьому встановлені певні закономірності формування толерантності, пов’язані з двома факторами, які впливають на швидкість (темп) розвитку терапевтичної резистентності до дії протисудомних засобів. До цих факторів відносяться, в першу чергу, індивідуальний профіль і можливий механізм дії кожного з вивчених антиконвульсантів, а також експериментальна модель судомних станів (хемоконвульсантна і електроіндукована), використані для дослідження толерантності. У моделях хемоконвульсантного судомного синдрому (коразолові і тіосемікарбазидні судоми) толерантність до фенобарбіталу формується в два рази швидше (на 7-у добу щоденного введення препарату), ніж до вальпроату натрію, карбамазепіну і топірамату, толерантність до дії яких реєструється на 14-у добу їх введення. Ці дані дають підставу прогнозувати, що терапевтична резистентність при лікуванні епілепсії фенобарбіталом може наступити значно раніше, ніж у випадку застосування вальпроату натрію, карбамазепіну чи ламотриджину. Крім того, на прикладі фенобарбіталу і карбамазепіну показано, що при використанні хемоконвульсантної моделі судомних станів толерантність до протисудомної дії цих препаратів проявляється в 2-3 рази швидше, ніж у електроіндукованій моделі судом (МЕШ). У цьому випадку толерантність до дії фенобарбіталу та карбамазепіну формується при 21-денному введенні препаратів. Також закономірність розвитку толерантності з використанням моделі МЕШ спостерігається при дослідженні ламотриджину. Отже, якщо врахувати, що хемоконвульсантні моделі судомних станів асоціюються з екстраполяцією на малі клінічні форми епілепсії, а електроіндуковані – з генералізованими судомними нападами, можна зробити висновок про те, що розвиток терапевтичної резистентності до протисудомної дії антиконвульсантів формується набагато швидше при лікуванні petit mal, ніж grand mal. |