Державна установа інститут фармакології та токсикології намн україни
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ Відповідно до сучасного визначення Міжнародної протиепілептичної ліги і Міжнародного бюро з епілепсії (ILAE, IBE, 2005), епілепсія – це розлад мозкової діяльності, що характеризується стійкою схильністю до виникнення епілептичних нападів, а також нейробіологічними, когнітивними, психологічними і соціальними наслідками цього стану. Діагноз епілепсії вимагає появи щонайменше одного епілептичного нападу [30]. Епілепсія не є єдиним захворюванням, це гетерогенна група епілептичних синдромів. Епілептичний синдром – окрема форма епілепсії, яка характеризується типовим віком дебюту (вікозалежність), типовою комбінацією варіантів епілептичних нападів, типовими перебігом та відповіддю на терапію. Епілептичний синдром може також характеризуватися типовим ЕЕГ-патерном у міжприступному періоді. Епілепсія є одним із найбільш розповсюджених захворювань нервової системи та серйозною медико-соціальною проблемою. На сьогодні в усьому світі від цього захворювання страждає понад 50 мільйонів людей, в Європі – 6 млн [31, 32, 33, 34]. Проведені в розвинених країнах популяційні дослідження показали, що даний недуг щорічно виявляється у 40-70 осіб на 100 тис. населення [35, 36]. Поширеність епілепсії – 5-10 випадків на 1000 населення. 5% населення переносять не менше 1 нападу протягом життя, 20-30% пацієнтів захворювання супроводжує все життя [37]. 85% усіх хворих на епілепсію мешкають у країнах, що розвиваються, 80% пацієнтів не отримують належного лікування. В Україні на обліку перебуває близько 100 тис. пацієнтів з діагнозом «епілепсія», а реальна картина – 500 тис. осіб з проявами захворювання [38, 39]. Сьогодні існує досить великий арсенал лікарських засобів, які віднесені до протиепілептичних препаратів. Однак пошуки нових речовин, що представляють майбутні потенційні препарати не припиняються, оскільки ПЕП приймаються у більшості випадків усе життя і з часом, а інколи й відразу, розвивається зниження чутливості до них або повна толерантність. За даними Міжнародної протиепілептичної ліги (МПЕЛ) серед 150 тис. хворих з вперше діагностованими епілепсіями 10-20% стають фармакорезистентними [32, 33]. Така ситуація вимагає з одного боку пошуку нових перспективних протисудомних молекул, а з іншого – дослідження найважливіших механізмів розвитку терапевтичної резистентності до вже існуючих і добре зарекомендованих препаратів з тривалою клінічною історією. Саме визначення механізмів розвитку толерантності дадуть змогу обґрунтовано вивчати і пропонувати шляхи її подолання та оптимізувати лікування епілепсії. Класифікація клінічних форм епілепсії В історичному контексті класифікація епілепсії є відображенням знань про сутність захворювання на кожному етапі її вивчення. Перші згадки про епілептичні напади з’явились більше 3000 років тому. На початку XIX ст. J. Delasiauve запропонував терміни «ідіопатична епілепсія» та «симптоматична епілепсія». Ескіроль у 1815 р. виділив два види клінічних проявів нападів: великі судомні (grand mal) і малі безсудомні (petit mal). У 1870 р. H. Jackson вперше розділив епілептичні пароксизми на генералізовані – із залученням обох півкуль і парціальні – із залученням конкретної області мозку [40]. W.G. Lennox у 1960 році запропонував одну з перших сучасних класифікацій епілептичних нападів, за якою різні види нападів розподілялися по тріадам (тріада petit mal, тріада grand mal і тріада психомоторних (скроневих) нападів. У 1969 р. Міжнародна ліга по боротьбі з епілепсією розділила генералізовану епілепсію на дві форми: первинну і вторинно-генералізовану [41]. Розробка методу ЕЕГ дала змогу порівнювати електрофізіологічні та клінічні ознаки епілептичних пароксизмів. Це сприяло ухваленню в 1970 р. першої міжнародної класифікації епілептичних нападів, яка ґрунтувалась на клінічній характеристиці різних типів нападів та їх кореляцій з даними ЕЕГ [42]. Спроби створити інші класифікації епілептичних нападів продовжувались у різних країнах і в подальшому. Дійсна до сьогоднішнього дня класифікація була затверджена на XIII конгресі МПЕЛ у 1981 р. в Кіото (Японія), згідно якої напади поділялися за дихотомічним принципом на генералізовані та вогнищеві, окрему групу становлять некласифіковані напади [43]. У 1989 р. на XVIII конгресі у Нью-Делі (Індія) вперше була затверджена класифікація епілепсії як захворювання [44], а вірніше, епілепсії і епілептичних синдромів, оскільки тепер епілепсію розглядають як гетерогенну групу захворювань, для яких облігатним симптомом є наявність епілептичного нападу [45]. Клінічна практика показала, що деякі форми епілепсії можуть включати декілька типів нападів, а також, що один тип нападів може бути проявом різних форм епілепсій. У дорослих пацієнтів найчастіше діагностують парціальну симптоматичну, з/без подальшою вторинною генералізацією [46, 47]. Актуальність фокальної епілепсії обумовлена тим, що фокальні напади, особливо комплексні парціальні, дають найвищий відсоток фармакорезистентності [48, 49, 50]. Дані факти, а також етіологічний та локалізаційний принципи і лягли в основу розробки Міжнародної класифікації епілепсій і епілептичних синдромів від Комісії по класифікації і термінології Міжнародної протиепілептичної ліги (1989) з доповненнями [51, 52]. Пов’язані з локалізацією (фокальні, локальні, парціальні) епілепсії і синдроми. 1.1. Ідіопатичні (з початком у певному віці) 1.2. Симптоматичні 1.3. Криптогенні 2. Генералізовані епілепсії та синдроми 2.1. Ідіопатичні (з початком у певному віці, в порядку віку появи) 2.2. Криптогенні або симптоматичні (в порядку віку появи) 2.3. Симптоматичні 3. Епілепсії і синдроми, не визначені відносно того, чи є вони фокальними або генералізованими 3.1. З генералізованими і фокальними нападами 3.2. Без однозначних генералізованих або фокальних рис Сюди відносяться усі випадки з генералізованими тоніко-клонічними нападами, при яких клінічні і ЕЕГ-дані не дозволяють чітко класифікувати генералізовані або локальні, як, наприклад, напади grand mal уві сні. 4. Спеціальні синдроми. Ситуаційно зумовлені напади 4.1. Фебрильні напади 4.2. Ізольований епілептичний напад або ізольований епілептичний статус 4.3. Напади, які виникають виключно при гострих метаболічних або токсичних порушеннях чи під впливом таких чинників, як алкоголь, медикаменти, еклампсія, кататонія, гіперглікемія. Традиційно класифікація епілепсії представляла великі труднощі у зв’язку з поліетіологічністю та різноманітністю клінічних форм. До того ж, класифікації завжди умовні і ніколи не можуть врахувати всі можливі аспекти явища. Наведена класифікація не є універсальною. Це пов’язано, зокрема, з тим, що продовжується опис нових форм хвороби, уточнюються їх діагностичні критерії, закономірності протікання і прогноз. Традиційна номенклатура епілептичних нападів теж стала неадекватно відображати поточний стан знань з анатомії та фізіології нападів[53].Тому в 2010 р. опубліковані нові пропозиції робочої групи Міжнародної протиепілептичної ліги щодо змін у класифікації епілепсії та епілептичних нападів[54]. За етіопатогенетичним принципом епілепсія поділяється на: генетичну (раніше – ідіопатична), де причиною хвороби слугує генетичний дефект; структурну і метаболічну (раніше – симптоматична), обумовлені патологічним впливом на мозок (травми, інсульти, гіпоглікемія та ін.) епілепсію, викликану невідомою причиною (раніше – криптогенна). Варто зазначити, що як генетичні, так і структурні та метаболічні епілепсії в чистому вигляді зустрічаються дуже рідко. У більшості випадків спостерігається поєднання генетичних факторів і зовнішніх пошкоджуючих впливів [1, 33, 55]. Поділ епілепсії на фокальну і генералізовану втратив актуальність. Терміни «фокальний» і «генералізований» допустимо застосовувати до нападів, але не форм епілепсії. Нові дані щодо функціональних та анатомічних зв’язків у головному мозку доводять наявність епілептогенного вогнища при всіх формах епілепсії. Генералізований епілептичний напад запропоновано розглядати як такий, що починається з якогось місця в межах нейрональної мережі (network) зі швидким білатеральним залученням підкіркових і кіркових структур, а вогнищевий епілептичний напад – це напад, що виникає всередині мережі, обмеженої однією півкулею [1, 55]. Пропонується відмовитись від поділу вогнищевих нападів на прості та складні тільки за ознакою порушення або втрати свідомості та описувати їх згідно іктальної семіотики [1, 55]. Новий проект класифікації залишається суперечливим і для свого затвердження потребує ще визнання всім співтовариством фахівців, які працюють у сфері епілептології. Принципи фармакотерапії епілепсії Епілепсія ще на початку минулого століття більшістю лікарів вважалася невиліковним, прогредієнтим і таким, що призводить до глибоких змін особистості, захворюванням. У теперішній час приблизно у 70% пацієнтів вдається контролювати напади за допомогою фармакотерапії, проте лікування епілепсії залишається однією з найбільш складних проблем неврології та психіатрії [56, 57, 58]. Ефективність лікування епілепсії оцінюється, в першу чергу, зменшенням частоти нападів у пацієнтів без впливу на інтелектуально-мнестичні функції, з мінімумом значних побічних ефектів, із забезпеченням постійної адекватної концентрації ПЕП в крові [59, 60, 61]. Нещодавно в Chalfont Centre for Epilepsy (Англія) була розроблена Шкала інтенсивності нападів, яку використовують для оцінки ефективності протиепілептичних препаратів під час лікування [62]. Від правильної діагностики типу нападу і форми епілепсії залежить адекватний вибір лікарських засобів, можливість прогнозування перебігу і наслідків захворювання – від одужання до розвитку його важкокурабельних форм. Діагностика повинна ґрунтуватися на визначенні: 1) епілептогенного вогнища; 2) типу нападу; 3) етіології; 4) частоти нападів; 5) супутньої патології або даних додаткових методів дослідження [63, 64, 65]. Майстерно зібраний анамнез, методологічно правильно проведена ЕЕГ та МРТ і, що дуже важливо, досвід лікаря покликані унеможливити помилку при постановці діагнозу [33, 66, 67]. До основних принципів сучасного лікування епілепсії й епілептичних синдромів відносять: 1) підвищення якості життя (як найважливіший критерій) [68]. Згідно з критеріями ЯЖ, розробленими ВООЗ, пацієнт повинен бути задоволеним своїм фізичним, психічним і соціальним благополуччям в усіх аспектах його функціонування в суспільстві [59, 69]; 2) індивідуальність лікування. Для кожного пацієнта слід підбирати стратегію терапії ПЕП з урахуванням коморбідності епілепсії, взаємодії препаратів та ризику потенційних побічних ефектів [24, 39, 70, 71]; 3) безперервність і тривалість лікування. Навіть після повного припинення нападів препарати приймають ще протягом 2-3 років і припиняють через один рік після нормалізації ЕЕГ. Протиепілептичні препарати необхідно приймати щоденно, без пропусків. Передчасна відміна препаратів може спричинити розвиток тяжких і тривалих судом, інколи з розвитком епілептичного статусу [48]; 4) комплексність лікування. Призначається патогенетичне, симптоматичне лікування. Первинний патологічний процес, наприклад, нейроінфекція чи судинна патологія, теж повинен піддаватися медикаментозному впливу [72]; 5) спадкоємність. У разі необхідності процес заміни препарату здійснюють повільно і поступово. Основним компонентом лікувальних заходів при епілепсії є медикаментозне лікування протисудомними засобами [73]. Антиконвульсанти слід призначати з урахуванням часу найбільш ймовірного виникнення нападу, на основі аналізу щоденника нападів пацієнта. Такий підхід забезпечить оптимальну схему призначеної терапії. При лікуванні епілепсій необхідно добиватись не тільки досягнення медикаментозної ремісії нападів, корекції психічних розладів і нормалізації ЕЕГ, але і оптимального співвідношення ціна/якість та найвищої можливої якості життя пацієнта [74]. Як правило, суворою специфічністю по відношенню до різних форм епілепсії протисудомні препарати не володіють. Один і той же препарат може бути різною мірою ефективним при різних проявах епілепсії. Разом з тим препарату універсального типу дії, досить ефективного при всіх формах і проявах епілепсії, поки немає [75, 76]. Так, карбамазепін, фенітоїн, габапентин і прегабалін показали свою ефективність лише у пацієнтів з парціальними нападами з або без вторинної генералізації. Слід зазначити, що неадекватне призначення антиконвульсантів може лише ускладнити перебіг захворювання, наприклад, карбамазепін і ламотриджин можуть спровокувати або зробити частішими міоклонічні напади [52]. Золотим стандартом лікування даного захворювання залишається монотерапія [36, 75, 77, 78]. З огляду на багатий вибір протиепілептичних препаратів, що мають різний механізм дії, адекватність лікарської терапії набуває важливого значення [79, 80]. Важливо, що повноцінна відповідь на перший ПЕП є найбільш достовірним критерієм сприятливого прогнозу [36, 81]. Тому надзвичайно серйозною проблемою, що стоїть перед клініцистом, залишається проблема оптимального вибору першого препарата [45, 82, 83, 84]. ВООЗ розглядає як життєво необхідні наступні антиконвульсанти: вальпроат, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, етосуксимід, діазепам та лоразепам. Необхідними вважають препарати, що задовольняють потреби покращання здоров’я більшості хворих конкретної популяції [85, 86]. Інші препарати також можуть бути ефективними в якості 2- чи 3-го препарату при лікуванні резистентних форм епілепсії [56, 87, 88, 89]. Поняття «препарати першої лінії вибору», тобто препарати, що задовольняють вимоги поліпшення здоров’я у більшості хворих конкретної популяції, дещо варіюють в різних країнах, але у більшості європейських країн до них відносять вальпроати і карбамазепін [90, 91, 92]. Якщо не спостерігається задовільної терапевтичної відповіді при лікуванні одним антиконвульсантом, то переходять до альтернативної монотерапії іншим базовим препаратом або новим антиконвульсантом [93, 94, 95]. Комбінація препаратів може бути рекомендована після двох невдалих спроб монотерапії, оскільки шанс успіху третього препарата мінімальний [61, 78, 96, 97]. Відповідно до рекомендацій ILAE лікування ПЕП вважають ефективним, якщо інтервал між нападами збільшився, як мінімум, втричі у порівнянні з таким до лікування даним препаратом чи напади відсутні більше 12 місяців [23]. Вважається, якщо у пацієнта не спостерігається контролю над судомами при застосуванні перших двох чи трьох препаратів (у тому числі комбінації) протягом перших двох чи трьох років від початку лікування, то навряд чи коли-небудь вони досягнуть ремісії і, зазвичай, розглядаються як претенденти до розвитку лікарської резистентності [98, 99]. При доборі лікування рефрактерних форм епілепсії найкращі результати отримують при комбінації двох антиконвульсантів різної дії, комбінація із чотирьох антиконвульсантів не прогнозована і зазвичай є токсичною сумішшю [24, 33, 100, 101]. Вибір препаратів необхідно проводити з урахуванням їх фармакокінетичних і фармакодинамічних взаємодій. Комбінація препаратів у відповідності до їх механізмів дії та специфіки патології забезпечується дотриманням загальних правил фармакодинаміки, а досягнення терапевтичних концентрацій препаратів в точці мішені – фармакокінетики (табл. 1.1, 1.2) [27, 102, 103, 104, 105]. Таблиця 1.1 Можливі комбінації протиепілептичних препаратів
|