1 История, основные понятия 8. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители д м. н., профессор Л. В. Чистова д м. н., профессор М. И. Баканов
 Скачать 0.51 Mb.
|
|
medznate.ru ^ 4.2 Течение гликогеновой болезни III типа у детей на фоне комплексной терапии Под нашим наблюдением находилось 30 детей с III типом гликогеновой болезни, поступивших в течение 1989-2003 гг. в гепатологическое отделение НЦЗД РАМН. Отсутствие лактат ацидоза натощак и наличие гиперкетонемии, позволило говорить о диагнозе гликогеновой болезни III го типа и исключить диагноз гликогеновой болезни I типа. Среди 30 детей, с III типом гликогеновой болезни преобладали мальчики:18 пациентов (60%). Особенностей клинических проявлений в зависимости от пола нами не было выявлено. Длительность болезни соответствовала возрасту ребёнка. Чаще всего госпитализировались дети в возрасте от 7 до 16 лет. Средний возраст при первом поступлении в ГУ НЦЗД РАМН составил 1,6 0,9 лет. Большинство пациентов-25человек (75%) госпитализировались повторно. Средняя продолжительность нашего наблюдения за больными в условиях клиники составила –10,23,6 лет. Трое пациентов с III типом гликогеновой болезни наблюдались в нашей клинике в течение 16 лет. По нашим наблюдениям манифестация заболевания наблюдалась на первом году жизни у 19 (63%) из 30 детей, но в более поздние сроки, по сравнению с гликогенозом I типа, при котором первые симптомы болезни возникали в первом триместре жизни, чаще в неонатальном периоде. Начальные симптомы гликогеновой болезни III типа возникли с3 го по 4месяц – у 9(30%) детей, с 6 до 9месяцев-у 10(33,3%) детей, с 1года до 3 лет- 11(36,6%)детей. На время манифестации влиял режим вскармливания. Дети в последней группе получали грудное кормление более длительно, до 1,3-1,5лет, по сравнению с детьми с ранней манифестацией в анамнезе. Средний возраст появления начальных симптомов болезни составил 0,65±0,22 года. Дебют болезни был связан с переводом ребёнка на искусственное вскармливание, уменьшением частоты кормлений, введением в рацион новой пищи, и с аффективно-респираторными расстройствами. У 6(20%) детей, с гликогенозом III типа до постановки диагноза, присутствовали судороги и кратковременные абсансы, но их возникновение связано со вторым полугодием жизни, в отличие от пациентов с Iтипом гликогеновой болезни. В 30 % наблюдений гепатомегалия выявлялась случайно, при осмотре детей в связи с присоединением интеркуррентных заболеваний: стафилококковым энтероколитом, пиелонефритом, ложным крупом, а так же при проведении планового медицинского осмотра .21(70%) пациент с III типом гликогеновой болезни обследовался ранее по-поводу судорог, увеличения размеров живота. В анамнезе у этих больных имеются различные гипогликемические жалобы. При первой госпитализации по месту жительства наиболее частыми диагнозами были: хронический активный гепатит, хронический персистирующий гепатит, гепатит, не установленной этиологии, гепатит цитомегаловирусной этиологии. Двое больных были направлены с диагнозом: ПЭП, эписиндром и в дальнейшем получали длительно фенобарбитал и люминал без положительного эффекта. Болезнь накопления, как направляющий диагноз, присутствовала лишь у 2 из 30 человек (6%) наблюдений. Печень у 12 пациентов выступала из-под края рёберной дуги на 3-5см. Маркеры вирусных гепатитов В и С были отрицательными у всех детей. Как правило, в больнице по месту жительства, дети получали инфузионную терапию глюкозой, эссенциале, но сокращения размеров печени не наблюдалось. Повторно возникали эпизоды судорог, «замираний», отмечалась гипотония мышц передней брюшной стенки. Детям назначалась терапия против рахита и препараты кальция. Двое пациентов, в связи с нарастанием активности процесса в печени неоправданно получали кортикостероидную терапию. В дальнейшем, при первой госпитализации в НИИ педиатрии, у этих девочек наблюдался «кушингоидный» синдром. Более поздний дебют и появление симптомов интоксикации, менее выраженное отставание роста не позволили, в 94% случаев, предположить при I госпитализации по месту жительства, наличие у пациентов гликогеновой болезни III типа. При поступлении в нашу клинику продолжительность медицинского наблюдения за детьми с гликогеновой болезнью III типа составляла 3,1±1,4 года (от 6 месяцев до 5 лет). В тяжёлом состоянии при 1 госпитализации поступило 9 больных (33%) с гликогенозом III типа. Состояние 21 больного расценивалось как средне-тяжелое. Характерными особенностями были «кукольное лицо», большой живот, отставание в физическом развитии, слабость, потливость, значительная гепатомегалия. Особенностью течения гликогеновой болезни III типа у 8 детей (26%) было присоединение миопатических расстройств в младщем школьном возрасте. При первом осмотре в клинике была диагностирована гликогеновая болезнь III типа. Средний возраст пациентов при постановке диагноза составил 2,6±1,8лет. Печень имела плотную консистенцию и была безболезненной при пальпации. Край печени имел округлую форму. Увеличение и уплотнение селезенки определялось у 12(40%) пациентов при первом поступлении в клинику. При лабораторном обследовании была выявлена гипогликемия, в среднем –2,66±0,8ммоль/л у 97% детей, у 3 пациентов глюкоза крови регистрировалась как 0ммоль/л. Характерной особенностью III типа гликогеновой болезни является выраженный синдром цитолиза, с преобладанием фракции АЛТ(769,22±146,54 ИЕ/л) над АСТ (584,0 ± 136,436 ИЕ/л). Активность этих ферментов является показателем деструктивных процессов, происходящих в гепатоцитах из- за накапливающегося аномального гликогена. Отличительной и особенной чертой гликогена при III типе гликогеновой болезни является его токсический эффект на гепатоциты с развитием фиброза и прогрессированием морфологических изменений, вплоть до цирроза. Повышение уровня холестерина колебалось и составило в среднем 5,3 ±3,02 ммоль/л. Важным диагностическим критерием при постановке диагноза гликогеноза III типа типа - было проведении СГТТ и определение концентрации молочной кислоты. Тощаковый уровень лактата колебался, и составил в среднем 3,2ммоль/л. ±0,47 ммоль/л при I поступлении. После нагрузки глюкозой происходило повышение концентрации молочной кислоты. Характерной особенностью гликогеновой болезни III типа является многогорбый характер нагрузочной кривой, так как обычно встречается сочетанный дефицит нескольких ферментов. После установления диагноза гликогеновой болезни III типа начато проведение терапии, которая была направлена на коррекцию гипогликемии, ацидоза, гиперлипидемии и функциональных нарушений гепатобилиарной системы. К общим принципам терапии относится организация дробного питания с равномерным распределением легкорастворимых углеводов в течение суток. С этой целью количество приёмов пищи увеличивается до 6-8 , что позволяет поддерживать глюкозу крови не ниже 3,3 ммоль/л. Расчёт калорийности проводился по массе тела ребёнка и его возрасту. Учитывался тощаковый уровень сахара, лактата в крови и равновесия кислот и оснований. Основным методом лечения больных с III типом гликогеновой болезни была диетотерапия. Особенности патогенеза различных типов определили тактику терапевтической коррекции. Так как при III типе гликогеноза процесс глюконеогенеза не нарушен,целесообразно увеличить количество белка в рационе за счёт творога, молока, отварного мяса и уменьшить количество жиров. Доля углеводов в рационе питания больных соответствовала возрастным нормам. Соотношение основных пищевых ингредиентов составляло белки: жиры: углеводы=20%:25%:55%(для здоровых детей 14%:32%:54%). Из рациона детей исключались продукты, богатые фруктозой, галактозой, так как это влияло на уровень молочной кислоты. Нагрузочные пробы позволяли установить уровень гликемии, длительность нормогликемии на основании которой устанавливалась кратность приёма пищи в течение суток. Количество белка и растительного крахмала определялось из расчёта 1,5-2 г на 1 кг массы ребёнка. Расчёт питания и коррекция суточного каллоража проводилась с участием сотрудника лаборатории лечебного питания ГУ НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. к.м.н. Семёновой Н.Н.(зав. Лабораторией – д.м.н. Боровик Т.Э.) С целью коррекции метаболического ацидоза назначался 4% раствор соды , рассчитанный по формуле: количество соды (4% раствор)= ВЕ х масса тела (кг): 2 С учётом выраженного синдрома цитолиза всем больным проводилась гепатозащитная терапия, а после выписки из стационара назначались мембраностабилизирующие средства (карсил, липоевая кислота, гепабене, эссенциале) в течение 1-2 месяцев, два курса в год. При выраженных проявлениях холестаза использовалась урсодезоксихолиевая кислота в дозе 10 мг/кг/сутки. Учитывая состояние поджелудочной железы назначались ферменты (креон, мезим - форте). Желчегонная терапия проводилась различными желчегонными средствами в течение 6-8 месяцев. Пациенты с выраженными проявлениями миопатического синдрома получали препараты, корригирующие мышечный тонус, антиоксиданты, витамины: элькар, янтарную кислоту. При наличии гидроперикарда назначался верошпирон, под контролем УЗИ, ЭКГ, уровня калия в сыворотке крови. Дети с анемией длительно получали мальтофер. Обязательно коррегировались дефициты витаминов группы В, С, микроэлементов. На фоне проведении терапии остеопороза и рахита препаратами кальция ( кальций-сандоз, альфа Д3- тева, водный раствор витамина Д) в среднем через 1,60,7г ( р<0,05) был достигнут положительный эффект и соответствие костного возраста. У одного пациента И., имевшего при первом поступлении в клинику, в 1г9м, открытый большой родничок 1,2см х 1,2см, длительно сохраняется отставание костного возраста на 3 года. В 9 лет у этого мальчика морфологически диагностирован цирроз печени. У 28 пациентов (95%) из 30, на фоне проводимой терапии, в клинических условиях уже через месяц наблюдалась положительная динамика в виде улучшения общего состояния, уменьшения симптомов интоксикации, геморрагического симптома. Происходило также улучшение психо - эмоциональных показателей и появление отсутствующих на момент осмотра навыков. Однако сохранялась задержка роста, типичный «кукольный» вид, расширенная венозная сеть на груди и животе, гепатомегалия и спленомегалия, а также биохимические проявления гликогеновой болезни: гипогликемия, гиперхолестеринемия, цитолиз и метаболический ацидоз. Через 6 месяцев от начала терапии улучшались ростовые показатели. Если к моменту поступления в клинику рост ребёнка отставал в среднем на 1,2года, то через 6 месяцев комплексной терапии он соответствовал границе показателей 25 центили своих сверстников. Однако, пятеро пациентов с наиболее тяжёлым течением болезни не смотря на проводимую комплексную терапию, сохраняли имеющийся дефицит роста и через 5 лет; и соответствовали коридору значений роста лишь 3 центили своих здоровых сверстников. У трёх больных из этой группы пациентов в процессе болезни сформируется цирроз, подтверждённый морфологически. У четвёртой пациентки (Б.) тяжесть течения гликогеновой болезни была обусловлена множественными аденомами печени. Тяжесть процесса у пятой девочки (С.)обусловлена повторными тонико-клоническими судорогами с госпитализацией в реанимационное отделение на первом году жизни. Следует отметить, что у большей части пациентов через 5 лет терапии происходит соответствие ростовых показателей коридору значений 25-50 центили здоровых сверстников. Учитывая данные катамнеза трёх больных, наблюдавшихся в клинике в течение 16 лет:1 девушки и 2 юношей с III типом гликогеновой болезни до 18 лет, можно сказать о соответствии весо - ростовых показателей с 7 летнего возрасте 50 центили здоровых сверстников. Уменьшение размеров правой и левой доли печени на 1,5-2см и постепенное сокращение её размеров к 10-12 летнему возрасту, у детей с III типом гликогеновой болезни, происходит c 6,5±0,6 летнего возраста. В 14 лет печень не выступала из- под края рёберной дуги, более чем 1,5см Исключение составили больные с морфологически подтверждённым циррозом печени. У этих пациентов в 12 летнем возрасте печень оставалась огромных размеров и выступала на 8±1,5см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии. Рецидивы гипогликемических судорог прекращаются, как только родители больного ребёнка начинают строго выполнять все рекомендации по кормлению и заместительной терапии. При строгом выполнении всех рекомендаций гипогликемические состояния не повторялись. Наличие повторных тонических судорог у 3-х летней девочки Д., получающей комплексную терапию в течение 2 х лет, было связано с повторяющимися нарушениями в режиме кормлений. У другой пациентки – подростка 15 лет С., наблюдающейся в клинике 11 лет, коллаптоидные состояния и крупно-амплитудный хлопающий тремор верхних конечностей были связаны с самостоятельным, резким ограничением количества потребляемых углеводов, в связи с желанием девочки похудеть. Положительная динамика в виде повышения уровня тощакового и конечного сахара крови от исходного, при проведении СГТТ, прослеживалась через 1г2м от начала терапии и составляла: 2,8 ± 0,9 ммоль/л и соответственно 2,1±0,6 ммоль/.Форма и характер кривой изменялись с течением времени. Так через 3 года от начала терапии у 9пациентов из 14 изменился внешний вид ГТТ, что возможно связано с активизацией альтернативных путей гликолиза . У всех больных выявлялась положительная динамика в снижении концентрации фракции холестерина, отвечающего за атерогенные изменения в интимной оболочке сосудов. Так через 2,5года комплексной терапии уровень ХС-ЛПОНП составил 1,05±0,79ммоль/л, по сравнению с исходным значением 1,505±0,36ммоль/л. Кислотно-основное состояние у всех детей с III типом гликогеновой болезни характеризовалось компенсированным метаболическим ацидозом. ВЕ через 3 года терапии уменьшился в 1,4 и составил в среднем 6,2±1,47 ммоль/л, по сравнению с исходным. Его значения зависели от уровня гликемии, наличия острых воспалительных заболеваний. Стойкой и длительной коррекции значений КОС за время наблюдений провести не удалось, что связано с существующими метаболическими изменениями в организме пациентов с гликогеновой болезнью . Рисунок № 5  У всех больных отмечено снижение активности трансаминаз крови в 1,2-1,3 раза от исходных значений в течение 3х лет терапии. Полная нормализация активности АЛТ, АСТ произошла за этот период только у 4 пациентов, с положительной динамикой уровня глюкозы крови и сокращением размеров печени. У 26 пациентов с гликогеновой болезнью III типа полной нормализации за время наблюдения не произошло. Высокая активность печёночных ферментов на протяжении всего периода наблюдения сохранялась у больных с циррозом печени и составила в среднем: АСТ 718,87±386,93ед, АЛТ 1119,66±486,68ед. Рисунок № 6  Нарушение пигментного обмена – повышение уровня билирубина, за счёт прямой фракции, также наблюдалась у детей с подтверждённым в дальнейшем циррозом печени по данным проведённой биопсии. Так, уровень билирубина при первом поступлении в клинику составил:33,5±6,06 ммоль/л, через 6 месяцев- 43,7±10,5 ммоль/л, через 12 месяцев-28,4±2,37 ммоль/л, через 3 года терапии- 21,0±2,23 ммоль/л, по сравнению соответственно с 16,4±0,4 ммоль/л, 14,7±2,76 ммоль/л, 18,05±3,94 ммоль/л, 8,20±5,10 ммоль/л. Повреждающее токсическое действие билирубина на гепатоцит при III типе гликогеновой болезни очевидно явилось дополнительным фактором в формировании цирротической перестройки архитектоники печени. Основное токсическое действие обусловлено аномальной структурой собственного гликогена и наличием кетоновых тел: ацетоуксусной, b-оксимасляной кислот и ацетона. Содержание фракций α-2,-β-глобулинов у всех детей оставалось повышенным. У детей в возрасте от 1,5до3 лет степень повышения фракций α 2 глобулинов была меньше, чем в группе детей 3-6лет (15,5%, и 20% соответственно). На ЭКГ, у 20% пациентов с III типом гликогеновой болезни на фоне проводимого лечения, отмечалось уменьшение выраженности синусовой тахикардии, метаболических нарушений в миокарде желудочков. Однако у 10% больных с клиническими проявлениями миопатии, с высокой активностью КФК 1610±1456ИЕ/л (максимум- 3600, минимум-457 ед, при норме 180 ИЕ/л) сохранялись признаки поражения сердечной мышцы .Эти нарушения проявлялись в виде гипертрофии миокарда, нарушения проводимости, а в пубертатном возрасте и развития сердечной декомпенсации. У двух пациентов, в возрасте 11,5-13 лет развилась обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. У другой пациентки –П., наблюдающейся с 2х летнего возраста и получающей кардиотропную терапию, в 14 лет развился гидроперикард 16мм, купировавшийся внутривенными инфузиями альбумина. Рисунок № 7  Доплеровская кривая по печёночным венам носила двухфазный характер у 80% детей с гликогеновой болезнью III, а у 20% детей этой группы кривая имела линейный характер. На фоне проводимой терапии через 2 года у 90% пациентов кривая имела двухфазный характер, лишь у 10 % - линейный. Аденомы печени-объёмные, гипоэхогенные образования выявлялись у 7 пациентов с III типом гликогеновой болезни. На долю больных с III типом приходится 75% случаев выявленных аденом при гликогенозе. Возраст пациентов :дети от 3,6 до 11 лет, в среднем 6,2±4,8 года Аденомы в 87,5% выявлялись в левой доле печени, только у одного больного образования определялось на границе между правой и левыми долями. Такие пациенты тщательно обследовались с целью исключения озлокачествления и предупреждения возможности кровотечений. Уровень альфа фетопротеина у всех больных с аденомами печени находился в пределах нормы. Один пациент с наибольшим размерами аденомы - 53мм, был переведён в РДКБ и прооперирован. На фоне соблюдения диеты и выполнения комплексного лечения мы наблюдали в среднем через 2,5±1,6 года полную регрессию аденом у 5 больных. Этот факт – полного исчезновения аденом описан в зарубежной литературе. Увеличение размеров желчного пузыря, поджелудочной железы, почек сохранялось в течение 3х лет наблюдений по сравнению с возрастной нормой. При морфологическом исследовании печени перестройка архитектоники- септы, некрозы, разрушение пограничной пластинки обнаружено у 7 детей с III типом гликогеновой болезни, одному пациенту цирроз печени установлен на основании проведённой сцинтиграфии, что составляет 50% от всех проведенных биопсий.На долю больных с III типом гликогеновой болезни приходится 72,8% циррозов при гликогенозе. Динамика ряда основных клинических симптомов у детей с Гликогеновой болезнью III типа Таблица № 24
|