1 История, основные понятия 8. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители д м. н., профессор Л. В. Чистова д м. н., профессор М. И. Баканов
 Скачать 0.51 Mb.
|
VI, IX-49,6%По результатам настоящего исследования, I тип встречался реже, чем по данным зарубежных авторов.(32). Тяжёлое течение болезни у всех обследованных больных с I типом гликогеноза подтверждалось состоянием хронической гипогликемии, лактат – ацидоза (141,149,150), гиперлипидемии и гиперурикемии, что согласуется с данными других авторов. (130). У больных наблюдались выраженные симптомы интоксикации, значительная гепатомегалия, отставание роста, гемморагический синдром, мышечная гипотония. У наблюдаемых нами пациентов отсутствовал кожный ксантоматоз, отмечаемый в 10 % случаях, по данным иностранной литературы (13), при гликогенозах I типа. Гипогликемические состояния, сопровождающиеся судорогами, потерей сознания, в тяжёлых случаях комой, по данным анамнеза, имели место у 9(50%) детей при разной степени гипогликемии. В наших наблюдениях при снижении концентрации глюкозы крови ниже критического уровня 2,2 ммоль/л(32), коматозных состояний не было. Следует отметить, что возникновение приступа гипогликемии зависит не только от быстроты и скорости снижения гликемии и соответствующей реакции симпатико-адреналовой системы, но и от индивидуальной чувствительности центральной нервной системы к дефициту глюкозы. У одних больных потеря сознания может наступить при гликемии 2,5 ммоль/л, у других – при значительно более низких её показателях (1,3-0,6 ммоль/л).У всех детей с I типом гликогеновой болезни выявлялась склонность к частым интеркуррентным заболеваниям. При исследовании стерильности крови, иммунного статуса у 97% детей I типом гликогеновой болезни выявлялось носительство оппортунистических инфекций. Эти состояния могли иметь среднетяжёлое течение и сопровождаться возвратной нейтропенией и развитием вторичных бактериальных инфекций(64,191,164): наблюдаются флегмоны, энтероколиты, стоматиты, синуситы. Особенно тяжело переносятся заболевания органов дыхания, которые могут осложняться ложным крупом. При неправильном и несвоевременном лечении возможен летальный исход (двое больных погибли в возрасте до 4х лет). На фоне этих состояний определялись ускоренная СОЭ, лейкопения, снижение фракции γ - глобулинов и уменьшение концентрации имуноглобулинов класса G. У пациентов с I типом ГБ биохимические исследования выявляют гипогликемию натощак (<1,5 ммоль/л) и лактатацидоз (>5ммоль/л). Колебания концентрации глюкозы составляли от 0,6 до 1,6ммоль/л, молочной кислоты – от 5 до 15 ммоль/л. Однако, несмотря на примерно одинаковую степень снижения концентрации глюкозы и повышения уровня молочной кислоты крови, отмечена слабая обратная корреляционная связь между этими показателями. Нарушение жирового обмена у больных с I типом гликогеновой болезни характеризовалось гиперхолестеролемией (холестерин более 6 ммоль/л) и гипертриглицеридемией (выше 3 ммоль/л), повышением у всех детей концентрации липопротеидов очень низкой плотности. Это состояние связано с относительным повышением продукции предшественников жирных кислот при активации гликолитического пути и повышения доставки печенью жирных кислот (147,152). У больных с I типом гликогеновой болезни определялось повышение активности трансаминаз, общего белка, фракций ą2,-β- глобулинов. В зарубежной литературе отсутствуют указания на повышение активности трансаминаз у больных с I типом гликогеновой болезни. При измерении суточной экскреции солей с мочой у 50% пациентов с гликогеновой болезнью I типа выявлялась гиперэкскреция уратов. Вторичная гиперурикурия развивается из-за хронического системного дефицита карбогидрата, при возникновении альтернативных путей синтеза АТФ. Это ведёт к хроническому или острому повышению уровня инозина, который в дальнейшем метаболизируется до мочевой кислоты (183, 54). Уратная нефропатия прослеживалась и в 25 летнем возрасте у нашего больного. Нагрузочные пробы с глюкозой у больных с I типом имели диабетоподобный вид и один пик повышения глюкозы крови, в отличие от пациентов с III-VI-IX типами ГБ. В дальнейшем, на фоне терапии, характер кривой не изменялся. Колебания исходного уровня молочной кислоты были выраженными, в то время как концентрация глюкозы изменялась незначительно. При высоком исходном уровне молочной кислоты (более 12 ммоль/л) отмечались незначительное повышение концентрации глюкозы крови и развитие резко выраженной гипогликемии на 120-150 минуте СГТТ. Нагрузочная проба с глюкагоном не вызывала повышения концентрации глюкозы крови у больных с I типом ГБ, что согласовывалось с данными литературы (54,32) и являлось одним из диагностических тестов для уточнения диагноза среди различных типов ГБ. В течение первых часов после окончания пробы, отмечалось ухудшение самочувствия: потливость, тошнота, боли в животе, носовые и диапедезные кровотечения слизистой языка и ротовой полости у 60% больных с гликогеновой болезнью I типа. У 11% пациентов отмечалось появление крови в кале на вторые сутки после пробы. Таким образом, можно сделать заключение о тяжести перенесенного состояния ферментной системой печени, вследствие отсутствия нормальной гликолитической реакции на глюкагон у пациентов с I типом гликогеновой болезни. Полученные данные также свидетельствуют о системном нарушении функций тромбоцитов из-за дефицита в них фермента глюкозо-6-фосфатазы (180). По данным ультразвукового исследования печени, в 100% наблюдений, выявлена значительная гепатомегалия с усилением эхо-сигналов. Кровоток по печёночным венам характеризовался двухфазной кривой у 80% пациентов, что соответствовало морфологическим признакам фиброза и однофазной - у 20%, что являлось косвенным признаком цирроза печени. Эти данные свидетельствуют о нарушении эластичности паренхимы печени и сосудов, вследствии накоплении жира и изменённого гликогена в ткани печени и в том числе сосудистой стенке. У всех 100% больных с дефектом активности глюкозо -6- фосфатазы наблюдались увеличение размеров почек и нарушения дифференцировки её слоёв, что является одним из дифференциальных критериев, позволяющих отличить I тип от III типа гликогеновой болезни. Умеренное увеличение размеров селезёнки, выявляемое при первой госпитализации у 70% наших больных с I типом гликогеновой болезни, свидетельствовало о раннем формировании цирроза печени, без признаков портальной гипертензии. В зарубежной литературе отсутствуют данные о спленомегалии у больных с болезнью Гирке. Увеличение размеров паренхиматозных органов, а также желчного пузыря, обнаруживаемое у больных с гликогенозом I типа, свидетельствовало о генерализованном и мультиорганном поражении желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы. В сердце также выявлялись изменения в виде гипертрофии мышц правого и левого желудочков и межжелудочковой перегородки (113,80). Морфологическая картина фиброза печени была выявлена у 3(60%) пунктированных больных с I типом гликогеновой болезни. Образование аденом обнаружено у 4х (22%) пациентов – в возрасте от 4лет до 12 лет. Диагноз цирроза печени в исходе гликогеновой болезни установлен двум больным с I типом в возрасте 9 лет. С 12 летнего возраста у одного из этих больных в паренхиме печени определялись округлые образования-аденомы. В возрасте 25 лет эти образования сохранялись. По данным зарубежных авторов (46) аденомы печени встречаются практически у 75% взрослых пациентов с I типом гликогеновой болезни и бывают множественными, наиболее часто диагностируются в возрасте 12-17 лет(139,126,78). Причина их возникновения неизвестна, однако может быть следствием хронической гиперглюкагонемии. В работе Потаповой- Виноградовой и Попович Ю.Г (1989г) было показано утяжеление и прогрессирование изменений в печени вплоть до цирроза, при наличии у ребёнка с гликогеновой болезнью, двух и более ферментных дефектов. В зарубежной литературе цирроз печени при I типе гликогеновой болезни описан лишь как результат развившегося осложнения при закрытии порто - кавального шунта.(46,67) При I типе ГБ наблюдается нарушение роста (больные соответствуют 3 центили), остеопороз и задержка полового созревания (76). На фоне комплексной терапии, в течение 5 лет, удаётся улучшить ростовые показатели, однако рост взрослых пациентов находится ниже 50 центиля. Рисунок № 9  Дети с I типом гликогеновой болезни дают положительную динамику в виде повышения тощакового уровня сахара крови от исходного при проведении заместительной терапии и выполнении всех рекомендаций в течение 2х лет. Однако этот эффект был не стойкий и исчезал при присоединении инфекционных заболеваний. Рисунок № 10  Особо опасным в плане возникновения острых гипогликемий и возможных осложнений на фоне ОРВИ является возраст до 4х лет. Даже у детей с тяжёлым течением заболевания за 2 года терапии происходили позитивные сдвиги в содержании тощакового уровня глюкозы крови, активности ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, играющих антиатерогенную роль и оказывающих положительное влияние на структуру клеточных мембран.(152,156,189) Отмечаются также благоприятные сдвиги в содержании ХС - ЛПОНП, что согласуется с таковыми в содержании триглицеридов, так как большая часть эндогенных триглицеридов связана с ХС - ЛПОНП.(189) Рисунок № 11  Выявленное снижение уровня ХС-ЛПОНП связано с положительным наблюдаемым эффектом, так как высокие показатели ХС-ЛПОНП могут быть связаны с задержкой роста, и сроками созревания ядер окостенения. С возрастом сохранялась высокая концентрация лактата и метаболический ацидоз.(141,149,150) Высокая экскреция мочевой кислоты в крови влияла на все обменные процессы. Не удавалось за этот срок провести коррекцию биохимических показателей. В наших наблюдениях ни у одного пациента с I типом гликогеновой болезни не развилась гепатоцеллюлярная карцинома при сроке наблюдения 6 лет. С учётом частоты образования аденом, необходимо контрольное обследование один раз в 2 года. Тяжёлое течение ГБ I типа часто обуславливает постановку диагноза в раннем детском возрасте. Однако, чрезкожная биопсия необходима для определения характера изменений, происшедших в печени. Дети с ГБ I типа, нуждаются в неотложной и ранней терапии. Учитывая тяжёлое течение, частые рецедивирующие септические состояния, высокую вероятность развития аденом и нефрокальциноз, больным с I типом гликогеновой болезни можно рекомендовать обследование по программе трансплантации печени. Наши наблюдения свидетельствуют о тяжёлом течении болезни в отличие от литературных данных, где указывалось на более лёгкое течение III типа заболевания по сравнению с I типом гликогеноза (56,90). Тяжесть состояния больных с III типом ГБ заболевания определялась хронической гипогликемией и кетоацидозом. У больных наблюдались выраженные симптомы интоксикации, значительное отставание роста, геморрагический синдром, мышечная гипотония, резкая гепатомегалия. При III типе ГБ отмечалось постепенное усиление задержки роста детей с увеличением возраста, в отличие от I типа болезни, при котором отставание роста больных было выражено с первых месяцев жизни. Ожирение I степени наблюдалось у двух детей с III типом болезни. Сопоставление биохимических показателей больных с I и III выявило, что различия в концентрации глюкозы крови натощак больше выражены при I типе, также как и концентрация молочной кислоты, ЛПОНП, общего белка, фракций ą2- глобулинов была выше у детей с I типом гликогеновой болезни. В настоящем исследовании показано, что как у детей с I типом болезни, так и у больных с III типом гликогеноза выявлялась сочетанная патология желчевыводящей системы и поджелудочной железы. Отсутствие жировой инфильтрации печени при III типе гликогеноза связано, по - видимому с использованием кетоновых тел в качестве энергетического субстрата. Роль кетоновых тел, как источника энергии широко известна (46). Регрессия аденом печени на фоне комплексной терапии наблюдалась у 5 больных с III типом ГБ в течение 3,5±0,6лет и совпадала с данными иностранных авторов. Причина возникновения аденом печени, в настоящее время, до конца считается не установленной. Как одна из версий этого существования-хроническая гиперглюкагонемия. В III типе гликогеновой болезни выделялось два варианта течения заболевания. У 5% наблюдавшихся больных к 7-8 летнему возрасту происходила клинико-лабораторная ремиссия, печень не выступала из-под края рёберной дуги, в биохимических анализах отсутствовали характерные изменения. У 10% больных выделялась генерализованная форма III типа, протекавшая с миопатиями, электрокардиографичекими и эхографическими признаками гипертрофии миокарда (173, 80). По данным биохимического обследования, у этих пациентов отмечался стойкий, выраженный цитолиз с повышением активности АСТ, АЛТ до 25 норм и более, а также умеренное повышение уровня КФК и билирубина за счёт прямой фракции. У больных с III типом ГБ, с клиническими проявлениями миопатии, сохранялись признаки поражения сердечной мышцы. Эти нарушения проявлялись в виде гипертрофии миокарда, нарушения проводимости, а в пубертатном возрасте явились признаками развития сердечной декомпенсации (113). У двух пациентов развилась обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Морфологическая картина печени при Гликогеновой болезни III типа характеризовалась избыточным накоплением гликогена в гепатоцитах, внутрипортальным и внутридольковым фиброзом с формированием цирроза печени. Очевидно, сочетанное действие токсических факторов (гипогликемии, метаболического ацидоза и гликогена аномальной структуры) на гепатоцит имело неблагоприятное действие. Усиливался метаболический ацидоз, нарушался минеральный обмен, прогрессировали нарушения пуринового обмена. Изменялась структура и функции мембран гепатоцитов, что приводило к усиленному цитолизу, некрозу клеток. Этими патологическими процессами можно объяснить наличие наибольшего процента (72,7%) циррозов печени при III типе гликогеновой болезни по сравнению с I и VI, IX типами. Глубокие патологические процессы в митохондриях, нарушение тканевого дыхания, процесса окисления, нарушения в цикле Кребса приводят к превалированию активности фермента АСТ над АЛТ на момент верификации диагноза при I и III типе гликогеновой болезни. Рисунок № 12  На фоне проводимой комплексной терапии через 0,6-12 месяцев наблюдается превалирование активности энзима АЛТ над АСТ, которое сохраняется и в дальнейшем. Очевидно, компенсаторно, происходит улучшение процессов тканевого дыхания в мышцах, за счёт глубоких изменений, происходящих в гепатоцитах. При VI-IX типах на момент постановки диагноза наблюдается превалирование активности фермента АЛТ над АСТ. Через 0,6-12 месяцев происходит повышение активности АСТ, и в дальнейшем нормализация активности обоих ферментов. Рисунок № 13  Гликемические и лактатемические кривые нагрузочных проб с глюкозой, глюкагоном у обследованных больных соответствовали описаниям СГТТ при III типе болезни, приведённым в литературе (38).Особенностью настоящего наблюдения явилось выявление у 9% больных с III типом гликогеноза одногорбых гликемических кривых. Таким образом, различие патогенеза I,III,VI,XI типов, а также механизмов патологической адаптации определило различную тактику терапевтической коррекции. Заключение: Актуальность проведённой работы заключается в том, что показана необходимость диспансерного наблюдения детей с гликогеновой болезнью в специализированных отделениях, где с помощью предложенных методов диагностики имеется возможность на ранних этапах установить тип гликогеновой болезни, назначить адекватную терапию. Эти мероприятия позволяют снизить высокую вероятность летального исхода, предупредить развитие осложнений и формирование цирроза печени при наличии тяжёлого типа гликогеновой болезни. Всё это позволяет приблизить качество жизни больного ребёнка и его семьи к уровню здоровья основной группы населения. Выводы:1. По данным гепатологического стационара удельный вес гликогеновой болезни составляет 13,5%. При этом мальчики болеют в 2,5 раза чаще, чем девочки. 2. Печёночные формы гликогеновой болезни встречаются с частотой в виде I типа в 18,5% случаев , III типа - в 30,9%,VI-IX-в 50,5% больных. 3. При I типе болезни манифестация чаще наступает на первом месяце жизни. Манифестация III типа болезни, как правило, происходит во втором полугодии жизни. При VI-IX типах гликогеновой болезни дебют заболевания отмечается чаще на третьем году жизни. Факторами, ускоряющими и провоцирующими манифестацию болезни можно считать нарушение питания - 77,1%, ОРВИ-22,6 %. 4. Наиболее тяжёлое течение гликогеновой болезни отмечается у детей с I и III типами, с резким отставанием в физическом развитии, низким уровнем гликемии (0,8-2,6 ммоль/л), метаболическим ацидозом (ВЕ=10,6-8,8 ммоль/л) и выраженным нарушением жирового обмена в виде гипертриглицеридемии (13,8-2,59 ммоль/л). 5. Диагностическими критериями гликогеновой болезни являются отставание роста, «кукольное» лицо, массивная гепатомегалия, гипогликемия, гиперхолестеринэмия и гипертриглицеридэмия. 6. Гликогеновая болезнь у детей имеет хроническое течение с медленным (в 8-9 лет) формированием цирроза печени в 18,1% при I типе, в 72,2 % при III типе, и в 9,2 % заболеваний при VI-IXтипе. 7. Разработанная нами диагностическая схема и обоснование патогенетических подходов лечения позволяют минимизировать клинические проявления гликогеновой болезни и достичь клинико-лабораторной ремиссии у 60 % детей. 8. Разнообразие результатов комплексного лечения гликогеновой болезни зависит от её формы. При I типе болезни в 10 % наблюдений происходит ускорение темпов роста и повышение тощакового уровня сахара, однако сохраняются все признаки гликогеновой болезни. В пубертатном возрасте возможно развитие опухолей печени. При III типе у 16 % больных происходит клиническая и биохимическая ремиссия. У 72 % больных возможно прогрессирование кардио и миопатий с формированием цирроза печени и возникновением опухолей печени. При VI-IX типе гликогеновой болезни течение благоприятное, в пубертатном возрасте происходит клинико-биохимическая ремиссия у всех больных. medznate.ru ^ |