Доказательная медицина в основе
 Скачать 0.91 Mb.
|
|
Эффективность медицинского вмешательства – степень достижения ожидаемого результата с учетом качества результатов, безопасности. Эффективность считается доказанной, если доказана количественная разница в ожидаемом эффекте у пациентов, получавших и не получавших изучаемое воздействие (группы могут сравниваться с эффектом плацебо или стандартной терапии). Безопасность определяется наличием нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированные в ходе исследования, рассчитывается доля пациентов, у которых зарегистрировано хотя бы одно НЯ. Безопасность вмешательства можно считать доказанной, если доказано, что вероятность достижения результата медицинского вмешательства превышает риск возникновения НЯ. Немаловажным в анализе КИ является оценка конечных точек (исходов). Истинные (клинически значимые) исходы – наличие/отсутствие болезней и их симптомов, важные для пациента и системы здравоохранения (частота выздоровления, смертность, частота осложнений, инвалидизация и пр.) Суррогатные, промежуточные исходы – поддающиеся измерению параметры (АД, ЧСС, биохимические и пр. параметры) – которые при объективной оценке можно использовать для мониторирования нормального или патологического течения физиологического процесса. IV. ШАГ – Применение научных данных в клинической практике – заключительный шаг в решении поставленной задачи, безусловно, является целью всего этого процесса. Фармакоэпидемиология и ее значение в клинической практике. Наиболее часто в реальной врачебной практике принимается решение о выборе новых методов лекарственной терапии. Для оценки вероятной эффективности лекарственных препаратов, развития нежелательных реакций, врач, владеющий знаниями клинической фармакологии (научной системой 11 рационального применения ЛС), должен использовать только научно доказанные сведения, подтвержденные методами фармакоэпидемиологии. Фармакоэпидемиология (ФЭ) – наука, изучающая эффективность, безопасность и особенности использования лекарственных средств в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей. ФЭ с помощью эпидемиологических методов способствует рациональному и экономически приемлемому применению наиболее эффективных и безопасных ЛС в реальной клинической практике. Важнейшие термины ФЭ соответствуют терминологии эпидемиологии. Дизайн – это организация и методология КИ во всех группах, в которых данное испытание будет выполнено и проведён анализ полученных данных. Когорта – «группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком и наблюдаемых в течение определенного периода времени, чтобы проследить, что с ними произойдет в дальнейшем»(Флетчер Р. и соавт., 1998). Выборка – часть популяции, полученная путем отбора по одному или нескольким признакам. О популяции судят по выборке, поэтому выборка должна быть репрезентативной - соответствовать характеристикам популяции. Результаты, полученные в КИ на выборке переносятся на популяцию Популяция – это совокупность населения, обладающего определенным признаком. Таким образом, ФЭ – изучение эффективности и безопасности ЛС у конкретного больного, на основе данных, подтверждённых эпидемиологическими методами. ФЭ позволяет оценивать влияния тех неблагоприятных факторов, изучение которых невозможно в РКИ - передозировки ЛС, использование нерациональных лекарственных взаимодействий, нарушение комплаентности к лечению, влияние врачебных ошибок, устаревших методов лечения и т.д. Кроме того, ФЭ дает возможность получения информации о тех группах больных, которые не принимают участие в РКИ - беременные, больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, военнослужащие, дети и т.д. Особенности проведения фармакоэпидемиологических исследований в детском возрасте Дети относятся к особо уязвимой категории пациентов, поскольку имеют физиологические особенности развития детского организма, психологические и клинико-фармакологические (КФ) особенности, значительно повышающие риски развития неблагоприятных исходов КИ в сравнении со взрослыми. 12 Хорошо известны особенности процессов фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД), у детей, отличающиеся от фармакотерапии взрослого. Показатели ФК, связанны с функциональной незрелостью барьерной, метаболической, экскреторной функций значительно меняются с возрастом ребенка. А значит эффективность изучаемого ЛС у детей имеют специфический характер, осложнения лекарственной терапии отличаются от профиля НЛР у взрослых. Для выявления проблем лекарственных осложнений создана система Извещений о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта лекарственного средства. Сбор этой информации и осуществление мониторинга осуществляет Росздравнадзор на основании Федерального закона РФ № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств», Приказа Росздравнадзора № 1071 от 15.02.2017 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» как по вопросам обращения ЛП среди взрослого населения, так и детей. Однако, в детском возрасте, Анализ информации, собранной с помощью такого метода спонтанных сообщений о НЛР или неэффективности в детском возрасте, позволяет выявлять проблемы безопасности применения ЛС. На основе этого анализа разрабатывать рекомендации, которые могут заметно снизить риск осложнений фармакотерапии в педиатрической практике. КИ с участием детей, проводятся такими методами, которые будут обеспечивать их максимально возможную защиту и безопасность с одной стороны, тщательную оценку эффективности с другой. Однако, клинические испытания в детской популяции имеют ограничения, определенные трудности для получения статистически достоверных результатов: - меньший размер популяции, а значит выборки, чем среди взрослых в определенных нозологиях (артриты, сахарный диабет, генетические нарушения). Отдельная проблема - заболевания детского возраста, не имеющие близких аналогов у взрослых, например, болезнь Кавасаки. - сложности при определении критериев отбора пациентов детского возраста (субъектов) КИ. Популяция часто диагностируемых заболеваний (бронхиальная астма) имеет большую гетерогенность, так как диагностика часто бывает в детской практике субъективная, без использования инвазивных методов. - показатель объективных конечных «твердых точек» (особенно смерть) у детей возникает редко и может оказаться совсем иной чем у взрослых. Важный параметр конечных точек в современных КИ - определение Качества жизни. Опросники по качеству жизни, разработанные для детей, недостаточно 13 сконцентрированы на особенностях личности ребенка и не всегда способны оценить перемены в его состоянии. - часто отсутствуют лекарственные формы, разработанные специально для детей. Некоторые ЛС для приема внутрь неприятны на вкус или их трудно проглотить. Ингаляторы, применяемые при лечении БА, были разработаны для взрослых и часто не приемлемы для детей или требуют дополнительного контроля взрослых в момент ингаляции. Таким образом, КИ с участием детей проводятся редко по этическим, правовым, клинико-фармакологическим и экономическим причинам. В поиске ответа на сформулированные клинические вопросы следует помнить о том, что различные типы клинических исследований, в ФЭ имеют различную ценность, решают неодинаковые задачи. Виды фармакоэпидемиологических исследований. Клинические исследования различаютсяпо дизайну и степени вмешательства, по соотношению сбора данных и формированию групп исследования и другие. Важнейшим критерием в оценке полученных результатов сопоставление риска, шанса, а также других показателей в группе исследования с показателями в контрольной группе. Расчетные показатели: Доля – количества лиц с заболеванием (исследуемым фактором) к количеству лиц в группе в целом: n – количество лиц с исследуемым фактором n / N N – общее количество лиц в группе Для наглядности это показатель часто переводят в процентное значение Риск – «отношение числа выигравших к числу проигравших», т. е. отношение числа пациентов с изучаемым фактором к числу лиц не имеющих его: n – количество лиц с исследуемым фактором n / N – n N – общее количество лиц в группе Шанс – отношение числа случаев, когда событие наступило, к числу случаев, когда оно не наступило. р / 1 – р р – число случаев, когда событие наступило 14 ФЭ КИ могут быть неинтервенционное / «неэксперементальное» -«случай- контроль», когортные, одномоментное/«экологические». В ходе неэксперементального исследования эффективности и безопасности, ЛП назначаются в соответствии с условиями, изложенными инструкции к препарату в реальных клинических условиях. Соответственно, к ним применяются регулирующие требования Надлежащей практики фармакоэпидемиологических исследований (Good pharmacoepidemiology practice - GPP). В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) - интервенционном / «эксперементальном» субъекты случайным образом распределяются в группы, для того чтобы им проводились либо не проводились экспериментальные воздействие ЛС. Результаты оценивают путем сравнения частоты возникновения заболевания, смерти, выздоровления или другого соответствующего исхода в исследуемой и контрольной группах. К ним применяются требования Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice - GCP). Среди других ФЭ исследований, РКИ имеют самый высокий ранг доказательности. Основные типы клинических испытаний в порядке убывания доказательности: 1. Систематические обзоры и мета анализы РКИ 2. Рандомизированные контролируемые исследования 3. Когортные исследования 4. Исследования случай-контроль 5. Одномоментные исследования 6. Описания серии случаев 7. Описания отдельных случаев Степень вмешательства определяется не только возможностью проведения эксперимента с изучением новых методов лечения, но и способом формирования групп исследования, контроля и т. д. Описательные исследования изучают естественное течение процесса, изменения признаков изучаются в зависимости от изменений другого. Исследователь не влияет на формирование групп, не оказывает воздействия на субъектов Аналитические исследования позволяют сопоставить изучаемый фактор с конкретным исходом, отразить эту взаимосвязь количественно. Исследователь формирует контрольную сходную группу, оказывает воздействие на субъектов. 15 Рис.1. Виды клинических фаркмакоэпидемиологических исследований 1 1. Описательные фармакоэпидемиологические исследования Описательные (дескриптивные) КИ, не предполагают проведения вмешательств исследователя, могут генерировать гипотезы, но не проверять их. Задача: описать распределения изучаемых признаков, структуры потребления ЛС и определение проблем, требующих более пристального изучения. Контрольных групп либо нет(описание отдельных случаев или серии случаев), либо они устанавливаются в ходе КИ (например, при одномоментном исследовании контрольная группа – лица, у которых не выявлен изучаемый фактор). Исследование описание случая или серии случаев – описательное исследование, представляющее собой подробное изложение наблюдения интересного течения болезней, малоизученных или редко наблюдаемых воздействий лечебных факторов. Прежде всего – это способ сообщения коллегам о редком клиническом событии, задача такого КИ – обозначить проблему, дать представление о частоте изучаемого явления. Контрольной группы нет. Этот вид КИ не имеет научной доказательности. Одномоментное исследование (иногда называется поперечным исследование) – вид КИ, проводимого ретроспективно с целью оценки заболеваемости, распространенности исхода или течения заболевания в зависимости от воздействия определенных факторов риска (ФР). Случаи не отбираются, а устанавливаются при обследовании. Контрольная группа – лица у которых не было выявлено изучаемого заболевания, исходов, НЛР и т. п. ФР 1 Архипов В. В. Evidence based medicine – Доказательная медицина. Лекция для врачей клинических фармакологов. Москва, ММА им. И.М. Сеченова, кафедра клинической фармакологии. 2011 г. 16 оценивается по данным медицинской документации и уже после развития заболевания, но дополнительные факторы не учитываются. В ФЭ одномоментное исследование предусматривает одновременный анализ тенденций в использовании ЛС и частоты интересующих явлений с последующей оценкой их взаимосвязи. Динамика в использовании ЛС и частоте встречаемости изучаемого явления/исхода может прослеживаться с течением времени. Для оценки значимости изучаемого фактора, результаты переносятся на всю популяцию. Выполняется за весьма короткий промежуток времени, в течение которого изучаются и оцениваются изучаемые показатели (заболеваемость, изучаемые факторы риска, НЛР). Степень доказательности невысокая. Экологическое исследование –оценка влияния факторов окружающей среды в целом (условия внешней среды, образ жизни), в том числе применение ЛС, устанавливающая распространенность фактора (или совокупного ФР) и возможных исходов в долговременных тенденциях. Возможен сравнительный анализ данных в интервал времени, разных регионах, странах. Поэтому контрольные группы заведомо не идентичны (разные регионы, различные временные интервалы), не учитываются дополнительные факторы (возраст, пол, сопутствующие заболевания и т.д.), оказывающие существенное влияние на исход. Степень доказательности также невысокая. Обсервационное (observational – наблюдение) – чаще вариант описательного исследования, в котором исследователь наблюдает за естественным развитием событий, а оценка результатов определяется сопоставлением изменений одного признака с изменениями других. Для оценки степени влияния изучаемых факторов на заболеваемость проводится подсчет добавочного (AR) и относительного риска (RR). С помощью специальных формул полученный результат переносятся на всю популяцию. Данные расчеты (рис. 2) позволяют ответить на вопросы заболеваемости и распространённости ФР в популяции: – P – распространенность ФР в популяции, – ARp– добавочный популяционный риск, – Itotal – общая заболеваемость в популяции, – AFp –доля заболеваемости в популяции, обусловленная ФР. 17 Методы получения расчетных показателей одномоментного/экологического клинического исследования Рис. 2. Расчётные показатели распространенности в популяции 2 . 2. Аналитические фармакоэпидемиологические исследования Аналитические эпидемиологические исследования являются основными в научных работах, посвященных изучению новых методов лечения, влияния ФР, этиологии и прогнозам заболеваний. Проблему заболевания аналитические суживают до конкретного вопроса исследователя, что требует более строгого дизайна КИ и анализа данных. Задача аналитического исследования изучить причинно-следственные взаимосвязи, оценить влияние воздействий (ЛС, ФР) на исходы. Аналитические КИ позволяют сопоставить изучаемый фактор с конкретным исходом, отразить эту взаимосвязь количественно. Различают два типа аналитических исследований: неинтервенционные (неэкспериментальные) - «случай—контроль», когортные и интервенционные (экспериментальные) - рандомизированные клинические исследования. В неэкспериментальных исследованиях – «случай-контроль» и когортном исследователь формирует контрольную сходную группу. В экспериментальных исследованиях контрольная группа формируется методом рандомизации (случайное отнесение пациента в основную или контрольную группу). Исследователь по специально спланированной программе активно вмешивается, изменяет исследуемый признак в ходе КИ. При этом 2 Архипов В. В. Evidence based medicine – Доказательная медицина. Лекция для врачей клинических фармакологов. Москва, ММА им. И.М. Сеченова, кафедра клинической фармакологии. 2011 г. 18 оценивает, как изменяются признаки до- и после вмешательства. Экспериментальные КИ планируются и проводятся по дизайну РКИ. 2.1. Исследование «случай-контроль» Исследование «случай-контроль» организуется для выявления связи между этиологическим фактором, ФР или ЛС и клиническими исходами заболевания. Рис. 3. Исследование «случай-контроль». В таком исследовании ретроспективно оценивается влияние ФР – после развития заболевания (все изучаемые исходы уже наступили). Изучается частота исходов (сердечно-сосудистые осложнения, НЛР) в группах пациентов с определенным заболеванием (АГ) без ФР (нормальный индекс массы тела – N ИМТ) и с ФР (ожирение), но отбираются таким образом, чтобы они оказались сходной группой с основной (рис. 3). В контрольную группу отбираются пациенты, сходные с пациентами основной группы по всем характеристикам за исключением изучаемого фактора. При проведении ФЭ КИ в качестве фактора воздействия изучается ЛС или частота применения интересующего ЛС. Можно анализировать воздействие нескольких воздействий ЛС, с оценкой исходов по каждому ЛС. Случаи, где развивается исход, отбираются исследователем из имеющейся совокупности историй болезни больных – это группа «случай» (А+С). Те истории болезни, где изучаемый клинический исход не отмечается (НЕТ) – группа «контроль» (В+D). Для КИ «случай-контроль» как показатель риска возникновения исходов вычисляется отношение шансов (OR): |