Доказательная медицина в основе
 Скачать 0.91 Mb.
|
|
Активный контроль – это лекарство, являющееся эффективным относительно исследуемого показателя (чаще применяется препарат «золотого стандарта» – хорошо изученный, давно и широко применяемый в обычной практике). Тогда новое лечение сравнивают с лечением, эффективность которого доказана, а новое ЛС имеет преимущества (низкая токсичность, экономическая целесообразность и т. д.). В отличие от метода открытого исследования, где о принадлежности клиническому испытанию осведомлены все участники исследования, РКИ проводятся с использованием метода «ослепления». Метод «ослепления» обязателен не только при изучении терапевтических вмешательств, но также и при исследовании диагностических методик. Дело в том, что при обследовании пациентов врачи-исследователи подсознательно стремятся обнаружить то, что ожидают найти в новой методике, а маскирование самого воздействия исключает такую субъективность. Двойной «слепой» метод – это метод, где о принадлежности к группе лечения или плацебо не знают ни пациент, ни врач. Тройной «слепой» метод – это метод, где о принадлежности к определенной группе не знают ни пациент, ни врач, ни организаторы. Главная задача РКИ – определение терапевтического воздействия изучаемого препарата (или способа лечения) на исследуемую группу пациентов по сравнению с контрольной. Результаты лечения определяют не только критерии эффективности, но и побочные эффекты, изменении качества жизни, стоимость проводимого лечения. 30 Определение того, что будет считаться клиническим результатом (исходом) заранее определяет протокол исследования. Эти исходы обозначают как первичные и вторичные конечные точки. Первичная «жесткая» конечная точка (primary end-point - ПКТ) – заранее выбранный в протоколе исследования вариант исхода. Наиболее мощный статистический анализ предполагает выбор более «жестких» (объективных) вариантов исходов. Такими объективными критериями конечных результатов РКИ являются: – частота развития «больших» осложнений (инсульты, инфаркты и т. п.), – смертность от данного заболевания, – частота повторных госпитализаций, – регистрация новых случаев заболевания, – инвалидизация, – необходимость проведения инвазивных и хирургических вмешательств вмешательств (для лечения исходов). Все эти ПКТ могут комбинироваться в самых разных вариантах в комбинированную конечную точку (или комбинация вариантов ПКТ). В некоторых РКИ объединяют исходы разной степени «жесткости», например, смертность от любых причин и вероятность госпитализации по поводу ухудшения течения заболевания. Использование таких комбинированных конечных точек может существенно повысить число больных, достигших конечного результата (и одновременно позволяет снизить количество больных, включенных в КИ). Однако проведение КИ только по «жестким» конечным точкам не всегда доступно. В случае изучения методов лечения в когорте больных с невысоким риском осложнений (например, ССО у молодых курильщиков) или при коротком сроке КИ – могут быть использованы «суррогатные» конечные точки. «Суррогатные» (мягкие) конечные точки (СКТ) – это клинические или лабораторные показатели (уровень АД, липопротеидов низкой плотности в крови, гликемия и т. п.) которые относительно легко измерить, но не являются прямыми показателями изучаемого исхода. Например, результаты лабораторных показателей липидного обмена связаны с такими осложнениями как – инфаркты, инсульты, сосудистая смерть, но повышение ЛПНП не отражает сам факт у пациента такого исхода. Однако, именно оценка суррогатных показателей ЛПНП определило более глубокое понимание патогенетических звеньев ССО атеросклероза, обосновало обязательное определение показателей липидного обмена для прогнозирования течения заболевания. 31 Важные характеристики суррогатной точки, определившие высокую потребность их изучения в ДМ: – надежная, воспроизводимая, доступна клинически и экономически, – зависимость «доза – ответ», – истинный предиктор заболевания, – четкая граница между «нормой» и «патологией», – подлежит мониторингу контроля качества, – быстро и точно отражают эффективность лечения, значения нормализуются при ремиссии. СКТ хорошо себя зарекомендовали при проведении II и III фазы, сравнительных КИ по изучению терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных ЛП. В современном мире проводится большое количество РКИ. По результатам этих весьма значимых КИ публикуются научные статьи, создаются рекомендации и руководства. В результате колоссальный объем многочисленных РКИ, опубликованных литературных данных, объединяется и создаются систематические обзоры (СО), обобщающих новейшие данные по актуальным вопросам клинической медицины. Систематические обзоры имеют следующие характеристики: Во-первых, СО посвящены определенному клиническому вопросу, а в обычных литературных обзорах рассматривается широкий спектр вопросов. Во-вторых, в СО, включают только те КИ, которые строго соответствуют самым высоким уровням и классам доказательности. В обычных обзорах литературы сведения, как правило, подбирают таким образом, чтобы подтвердить точку зрения автора, в результате чего полученные данные оказываются достаточно субъективными. В-третьих, количественным обобщением СО является мета-анализ, при обычном литературном обзоре проводится только качественный анализ первичных данных. Таким образом, СО является надежным источником научно обоснованных решений для лечения пациентов в реальной клинической практике профессионального врача. Мета-анализ – это количественное объединение данных РКИ в СО для получения суммарных статистических показателей. Применяется мета-анализ для комплексного определения клинических и побочных эффектов изучаемого воздействия (методов лечения, ЛП). Таким образом, результаты КИ располагаются в следующем порядке («иерархия доказательств») по убыванию «доказательности»: 32 1. Систематические обзоры и мета-анализы. 2. Рандомизированные клинические исследования. 3. Когортные исследования. 4. Исследования «случай-контроль». 5. Сообщения об отдельных случаях. Сложившаяся система «иерархии доказательств» основана на объективных фактах. Она отражает клиническую ценность выбранного КИ, степень достоверности. Однако, важно понимать, что в своей практической деятельности врач не может апеллировать только РКИ. Например, в определении ФР осложнений нового хирургического вмешательства на основе РКИ, необходимо выбрать КИ, в которых участники подвергались потенциально вредному воздействию добровольно или по обстоятельствам, не зависящих от них. Понятно, что это не могут быть тысячи больных, рационально вести поиск КИ описательного характера или случай-контроль. Для изучения дальнейшего прогноза, следует провести когортное КИ. Однако, данные, полученные в ходе таких исследований, менее достоверны, чем результаты РКИ. Принципы принятия решения в клинической практике Следуя принципам ДМ, при принятии клинического решения в отношении данной клинической ситуации, необходимо не только найти соответствующие КИ, учитывая различия в достоверности, но уметь четко сформулировать тактику ведения с учетом результатов КИ по эффективности и безопасности предложенных методов воздействия. Предоставляя практическому врачу современные клинические рекомендации и подходы в решении конкретных задач, медицинская наука значительно облегчает эту сложнейшую задачу. Клинические рекомендации (КР) – это систематически разработанные документы, в которых прослеживается связь между каждым утверждением и научными данными, а научные факты главенствуют над мнением экспертов. Позволяют применить в повседневной клинической практике наиболее эффективные и безопасные медицинские технологии (в том числе фармакотерапию), отказаться от необоснованных вмешательств, заметно повысить качество оказания медицинской помощи, облегчить процесс принятия решений, улучшить клинические исходы. Это четкие установки по проведению диагностических мероприятий, объему медицинской помощи, длительности пребывания в стационаре и пр. Задачи КР: 33 врачам – информация, позволяющую выбрать наилучшую тактику ведения пациента с учетом качества лечения, результативности затрат. Повышение уровня образования, правовая защита, совершенствование организации. пациентам – квалифицированный объем медицинской помощи, вне зависимости от того, где и кем они лечатся; проведение профилактических мероприятий среди групп пациентов высокого риска. для системы здравоохранения – научная база для повышения эффективности методов лечения (создание стандартов медицинской помощи и протоколов ведения пациентов) и рационального финансирования. Все высказывания в КР подлежат четкой классификации по классу научных доказательств и степени (уровню) достоверности/убедительности использованных КИ. Факторы, определяющие уровень доказательности рекомендации (обозначается большими латинскими буквами) – это тип проведенных КИ по данному вопросу и количество больных включенных в КИ: – Уровень А. Доказательства основаны на данных многих РКИ или мета- анализов. – Уровень В. Доказательства основаны на данных одного РКИ или многих нерандомизированных исследований. – Уровень С. Ретроспективные исследования, регистры. – Уровень Д. Согласованные мнения экспертов Сила рекомендаций – класс доказательности (обозначается римскими цифрами) оценивает соотношение полезности и эффективности предлагаемого воздействия (лечения) (табл.2): I – данные методы диагностики/лечения лечение полезно и эффективно; II – доказательства противоречивы, нет достаточно убедительных данных: • IIa, большинство доказательств в пользу полезности/эффективности (конфликтующие данные или расхождение) • IIb, не имеют достаточных доказательств относительно полезности/эффективности; III – Доказательства и/или общее согласие свидетельствует о том, что лечение не полезно (не эффективно), может быть вредным. Пример: Из представленных рекомендаций (табл.2) по профилактике некардиоэмболического ИИ мы пониманием: – назначение антиагрегантной терапии предпочтительно перед антикоагулянтной терапией для больных некардиэмболическим ИИ, имеет 34 самый высокий уровень доказанности – I А (эффективно, безопасно; рекомендация основана на результатах многих РКИ или мета-анализов); Таблица 2. Рекомендации Американской ассоциацией кардиологов и специалистов по инсульту по антитромботической профилактике некардиоэмболического ишемического инсульта (2014 г.). Примечание: ИИ – ишемический инсульт ТИА – транзиторная ишемическая атака АСК – ацетилсалициловая кислота (аспирин) ДЗВ – дипиридамол замедленного высвобождения – опасным, в связи риском геморрагических осложнений (III) является длительная (в течение 2-3 лет) комбинация АСК и клопидогрела и это заключение также основано на многих РКИ или мета-анализов (А)! - однако! комбинация АСК и клопидогрела может быть использована у пациентов, перенесших ТИА или малый ИИ, в первые 24 ч с момента заболевания. Класс доказательности IIb свидетельствует, что проведенные КИ не имеют достаточных доказательств относительно полезности/эффективности; уровень достоверности B указывает на возможные доказательства, основанные на данных одного РКИ или многих нерандомизированных исследований. Рекомендации Класс рекомендации, уровень достоверности Для профилактики некардиоэмболического инсульта антитромбоцитарные средства предпочтительнее антикоагулянтов I A После развития ИИ или ТИА для профилактики повторного инсульта в качестве начальной терапии рекомендуется АСК в дозе 50—325 мг/сут или комбинация 25 мг АСК и 200 мг ДЗВ 2 р/сут I A I В Вместо АСК и комбинации 25 мг АСК и 200 мг ДЗВ можно использовать клопидогрел IIa B Выбор антитромбоцитарного средства у пациента должен быть сделан с учетом индивидуальных факторов риска, переносимости, стоимости лекарственного средства I C Комбинация АСК и клопидогрела может быть использована у пациентов, перенесших ТИА или малый ИИ, в первые 24 ч с момента заболевания IIb B (новая рекомендация) Комбинацию АСК и клопидогрела не следует использовать длительно (до 2—3 лет) у пациентов, перенесших ТИА или малый ИИ, в связи с высоким риском геморрагических осложнений III A Если пациент переносит повторный ИИ на фоне приема АСК, не рекомендуется увеличение ее дозы, но возможен перевод на другое антитромбоцитарное средство или их комбинацию IIb C 35 При этом составители КР поясняют, где и в каких РКИ изучались данная ФТ: Результаты 2-х больших исследований MATCH (2004г.) и CHARISMA (2007г.) показали, что комбинация клопидогрела и АСК в сравнении с приемом одной АСК, или клопидогрела не имеет существенных преимуществ в отношении снижения риска основных сосудистых событий и сопровождается существенным увеличением геморрагических осложнений. Позднее проведены FASTER (2007) и CHANCE (2013г.) - исследования комбинации клопидогрела с АСК у пациентов, перенесших малый ИИ или ТИА. По результатам FASTER отмечена тенденция к существенному снижению частоты основных ишемических событий в группе комбинированного лечения, при этом частота геморрагических осложнений возросла в легкой степени (в среднем на 1%). В CHANCE среди пациентов, принимающих комбинацию клопидогрел и АСК, частота ИИ и геморрагического инсульта (8,6%), была достоверно ниже, чем в группе терапии АСК (11,7%). Поскольку в предыдущих версиях назначение комбинированной терапии не рассматривалось, указывался высокий риск геморрагических осложнений у пациентов с ИИ в анамнезе, в КР были внесены новые принципы. А в настоящее время проводится исследование POINT, которое направлено на выяснение эффективности комбинации клопидогрела и АСК во вторичной профилактике ИИ. Возможно в последующих КР результаты этого РКИ заставят ещё более радикально пересмотреть тактику антитромботической профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта. Фазы клинических исследований РКИ не только являются эталоном («Золотым стандартом») оценки клинической эффективности новых методов лечения, определяя при этом самый высокий уровень доказанности в клинических рекомендациях. На основе РКИ, выстроен процесс изучения эффективности и безопасности нового метода лечения (препарата). После испытания ЛС in vitro (химическое исследование) и на лабораторных животных (доклинические научные исследования) начинаются клинические испытания – тестирование нового лекарства на людях. Последовательно проводится четыре фазы клинических исследований. Каждая фаза – это отдельное КИ, для регистрации препарата может потребоваться несколько РКИ в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС). После регистрации возможно проведение исследований IV фазы – это пострегистрационные (постмаркетинговые) исследования. 36 I фаза клинических испытаний. ДляоценкиФК и ФД изучаемого ЛС на практически здоровых добровольцах. В некоторых случаях (например, новые противоопухолевые препараты) по этическим причинам и соображениям безопасности участвуют только пациенты с заболеванием, для которого разрабатывается препарат. Выполняется КИ на небольшой группе (20–60 человек), только в условиях стационара под постоянным наблюдением медицинского персонала. Продолжительностью как правило несколько недель. Главной целью испытаний I фазы является определение переносимости (оценка безопасности и влияния на качество жизни) и наличия терапевтического эффекта препарата у людей. Оценивают дозы: наименьшую эффективную дозу и наибольшую переносимую дозу. Исходя из установленных доз, будут проводить 2 фазу. Дополнительно исследуют влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек показатели абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции, время достижения максимальной концентрации, сравнение фармацевтических форм. Изучают связь доза/эффект, длительность эффекта. II фаза клинических испытаний. Продолжается оценка параметров эффективности и безопасности нового ЛП, однако испытание проводится на группе пациентов с конкретным заболеванием. В КИ включают сотни пациентов (100–500 человек). Обычно данная фаза продолжается около 2 лет. Главная цель – установить эффективность и переносимость нового ЛП по сравнению с контролем при определенной патологии. Обычно испытания II фазы являются плацебо-контролируемыми. Подтверждается, что препарат имеет терапевтический эффект при определенной патологии, проводится подбор эффективной дозы, кратность введения. Выявляются частые побочные эффекты. Разделяя исследование II фазы на пилотное (небольшое, краткосрочное) и опорное исследования, добиваются максимальной безопасности для пациентов: Пилотное исследование – первый опыт применения нового ЛП, для лечения которого создан препарат. Главная цель – обеспечить оптимальное планирование опорного исследования. Определить критерии эффективности ЛП, выработать клинический опыт исследовательского персонала. Опорное исследование – хорошо спланированное, плацебо- контролируемое исследование, проводимое квалифицированными специалистами. Именно на основе этой части II фазы может быть сделано заключение: препарат будет иметь желательный эффект при условии его использования по соответствующим показаниям. |