Фармакокинетика
 Скачать 338.54 Kb.
|
8. Понятие о дозах. Терапевтические, токсические, летальные, разовые, суточные, курсовые дозы.Принципы дозирования лекарственных препаратов. Широта терапевтического действия.Доза — это количество ЛП, введенного в организм. Дозы ЛП для человека рассчитывают ориентировочно на основе экспериментальных данных, полученных на доклиническом этапе исследований, а окончательно устанавливают и корректируют на этапе клинических испытаний. Принципы дозирования ЛП Пол. У мужчин ЛП андрогенов в небольших дозах создают физиологический уровень гормонов в организме, а ЛП эстрогенов в высоких дозах подавляют выработку мужских половых гормонов. Женщинам психотропные ЛП необходимо назначать в меньших дозах, чем мужчинам. Возраст. Детям от 0 до 18 необходимо снижать дозы в зависимости от возраста. Больным пожилого и старческого возраста, старше 60 лет, необходимо снижать все дозы ЛП, кроме химиотерапевтических до 1/2-3/4 дозы взрослого. Масса тела. Миорелаксанты, противотуберкулезные, наркозные средства следует рассчитывать на массу тела. Единицы измерения ЛП Весовые единицы. Официальные: 1,0 грамм, 0,1 дециграмм, 0,001 миллиграмм. Условные: таблетка, порошок, капсула, драже. Объемно-весовые: мг/мл, мкг/мл. Объемные. Официальные: миллилитр. Условные: ложки (столовая=15 мл, чайная=5 мл), 1 мл водного раствора=20 капель, стакан=200 мл. Биологической активности. ЕД (единицы действия), МЕ (международные единицы). Виды доз по силе действия. Терапевтические — вызывают лечебный эффект и применяются в медицинской практике. минимальные (пороговые) — вызывают минимальное действие, присущее данному ЛП. Средние — оптимальные дозы, дающие выраженный лечебный эффект, и безопасные в отношении токсического действия. Равны 1/2-1/3 от максимальной дозы. Максимальные — максимально переносимые дозы, дающие небольшой лечебный эффект, но без признаков токсического действия. Токсические — дозы, вызывающие отравление, но еще без смертельного исхода минимальны — у 1-49% в группе средние — у 50 % максимальные — у 51-100% Летальные — дозы, вызывающие летальный исход. минимальны — у 1-49% в группе средние — у 50 % максимальные — у 51-99% абсолютные — у всех людей (животных) в группе (100%) Виды доз по приемам. Разовая— количество ЛП, рассчитанное на один прием. Например, касторовое масло — 15 мл, папаверин — 40 мг (1 табл.) Суточная— количество ЛП, которое нужно принять в течение суток в один или несколько приемов. Например, папаверин — по 1 таблетке (40мг) 3 раза в день (120 мг) Курсовая — количество ЛП на полный курс лечения. Курсовая доза важна при лечении химиотерапевтическими, кардиотоническими, снотворными препаратами. Например, для сульфадиметоксина курс лечения 7 дней. Расчет курсовой дозы: 1-й день — 2 г (ударная) доза+ поддерживающие дозы в течение 6 дней по 0,5-1г= 5-7 г. Безопасность ЛП определяется широтой терапевтического действия. Это диапазон терапевтических доз — от минимальной терапевтической до минимальной токсической. Ими пользуются при лечении больных, не опасаясь развития токсического действия. Для оценки безопасности ЛП в экспериментальной фармакологии используют понятие терапевтический индекс (I). Рассчитывается по формуле: I=ЛД50/ЭД50, I — терапевтический индекс, ЛД 50 — средняя летальная доза, вызывающая гибель 50% животных в группе, ЭД 50 — средняя эффективная доза, вызывающая эффект у 50% животных в группе. Чем больше величина терапевтического индекса, тем безопаснее ЛП.
Местными анестетиками называют средства, уменьшающие болевую чувствительность в месте применения, действующие обратимо с сохранением сознания. СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЫ МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА В общем виде молекула включает 3 функциональных фрагмента: 1) ароматическая структура 2) промежуточная группа 3) аминогруппа. Ароматическое ядро липофильно, определяет способность проникать через мембраны. Промежуточная группа - амидная или эфирная. МА с эфирной связью быстрее разрушаются, т.к. в организме много ферментов-эстераз (кровь, печень, тканевые жидкости). Аминогруппа - гидрофильная, полярная. Определяет растворимость. Предполагают, что во взаимодействии с мембраной участвуют ароматическая группа и аминогруппа. КЛАССИФИКАЦИЯ Сложные эфиры: пр. бензойной к-ты - кокаин пр. парааминобензойной к-ты - бензокаин, прокаин (новокаин), тетракаин Замещенные амиды: пр. ароматических аминов-анилида - лидокаин, бупивакаин, артикаин. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Молекулы оснований МА в незаряженной форме проходят через мембрану нервной клетки и, приобретая заряд со стороны аксоплазматической поверхности, входят в потенциал-зависимыйNa-канал, соединяются с рецепторным участком и вызывают блокаду Na-канала. Это снижает потенциал действия и проводимость болевого импульса. МА обратимо блокируют генерацию и проведение нервных импульсов. Основная точка приложения - мембрана нервных клеток. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ Местные анестетики действуют на все волокна: чувствительные, двигательные, вегетативные. Сначала действуют на волокна маленького диаметра. Чувствительность выключается в следующем порядке: болевая, вкусовая, температурная, тактильная, рецепция на давление. Болевая чувствительность проводится по безмиелиновым и тонким миелиновым волокнам. Болевая чувствительность исчезает первой, так как волокна, проводящие болевую чувствительность, имеют маленький диаметр. Миелиновая оболочка является препятствием для действия местных анестетиков. ЭФФЕКТЫ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Местные — блокада нервных волокон, а также прямое дейсвтие на гладкую мускулатуру сосудов. Региональные — потеря чувствительности тканей и изменение тонуса сосудов, находящихся в зоне действия блокированного нерва. Общие — вследствие всасывания МА в кровь или его в/в введения: угнетение сердечной деятельности ( высоких дозах), нормализация работы сердца при тахиаритмиях (лидокаин) влияние на гладкую мускулатуру сосудов ( прокаин расширяет сосуды, понижает АД; большинство амидов в малых концентрациях сосуды суживают, а в более высоких расширяют) БЕНЗОКАИН Применяется только поверхностно.нерастворим. 5%-10% мази и присыпки - при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, на раневые поверхности. Суппозитории (по 0,1 г препарата) - при заболеваниях прямой кишки (трещины, геморрой). Порошки, таблетки - для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, повышенной чувствительности пищевода. ТЕТРАКАИН Применяется только поверхностно. Высокотоксичен ( в 2-5 раз токсичнее кокаина, но по активности в 10 раз превосходит его). В глазной практике - при удалении инородных тел и оперативных вмешательствах. Расширяет сосуды, целесообразно сочетать с адреналином. На внутриглазное давление, аккомодацию, зрачки не влияет 2-3 капли 0,25-2% раствора. Растворы, содержащие свыше 2% дикаина, могут вызвать повреждение эпителия роговицы. В оториноларингологической практике - при оперативных вмешательствах удаление полипов, операция на среднем ухе. В хирургической практике - для анестезии гортани при интубации. В связи с быстрым всасыванием дикаина слизистыми оболочками дыхательных путей - применять с осторожностью, следя за состоянием больного. Детям до 10 лет анестезию дикаином не производят. ПРОКАИН=НОВОКАИН Имеет большую широту терапевтического действия. Помимо местноанестезирующего действия при всасывании оказывает резорбтивное действие: уменьшает образование ацетилхолина, блокирует вегетативные ганглии, уменьшает спазмы гладкой мускулатуры, понижает возбудимость мышцы сердца и возбудимость моторных зон коры головного мозга. Продолжительность инфильтрационной анестезии — 30 мин-час.. Низкотоксичен. Сосуды не суживает, целесообразно сочетать с адреномиметиками (адреналин), анестезирующее действие будет пролонгироваться и усиливаться, токсичность снижаться. Применение - Терминальная анестезия - мало пригоден, так как медленно проникает через неповрежденные слизистые оболочки. Инфильтрационная анестезия - 0,25-0,5% растворы - применяется часто. Спинномозговая анестезия - 5% раствор - применяется часто. Проводниковая анестезия Перидуральная анестезия При резорбтивном действии оказывают угнетающее влияние на нервную систему. В больших дозах может вызвать судороги. На ссс влияет гипотензивно Новокаин применяют для растворения пенициллина с целью удлинения действия. Оказывает антисульфаниламидное действие - при метаболизме образует ПАБК. ЛИДОКАИН Сильное местноанестезирующее средство. Вызывает все виды местной анестезии. Сравнительно с новокаином действует быстрее, сильнее, более продолжительно. В малых концентрациях (0,5%) по токсичности не отличается от новокаина, с увеличением концентрации (1-2%) токсичность выше на 50%. Концентрации те же, что и для новокаина. Не оказывает антисульфаниламидного действия, так как не образует ПАБК. Наряду с местноанестезирующей активностью лидокаин обладает выраженным антиаритмическим действием за счет стабилизирующего действия на клеточные мембраны миокарда. БУПИВАКАИН Высокоактивный препарат с выраженной МА активностью длительного действия (3-7 часов), начало действия через 5-10 минут. Применяют 0,25-0,75% растворы (не более 175 мг). Более кардиотоксичен, чем другие МА Не применяется у детей младше 12 лет. АРТИКАИН Эффект развивается через 1-3 мин. Продолжительность не менее 45 мин. Содержание адреналина низкое (минимальное сосудосуживающее действие, не влияет на ССС) Побочные эффекты: ЦНС - тремор, рвота. Зрение - преходящая слепота, диплопия ССС - снижение АД, тахи- или брадикардия. Аллергические реакции относительно редко. Не вводится внутривенно! Максимально допустимая доза для взрослых - 7 мг\кг массы тела. ВИДЫ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ ТЕРМИНАЛЬНАЯ-ПОВЕРХНОСТНАЯАНЕСТЕЗИЯ Потеря слизистыми оболочками или кожей болевой чувствительности. ИНФИЛЬТРАЦИОННАЯАНЕСТЕЗИЯ Последовательное пропитывание кожи и более глубоких тканей. ПРОВОДНИКОВАЯ АНЕСТЕЗИЯ По ходу нерва, вызывая потерю чувствительности в целой области ЭПИДУРАЛЬНАЯАНЕСТЕЗИЯ на твердую мозговую оболочку СМ СПИННОМОЗГОВАЯ АНЕСТЕЗИЯ Осуществляется введением анестетика в субарахноидальное пространство. Блокируется передача возбуждения на протяжении нескольких сегментов во всех волокнах чувствительных корешков. Только для поверхностной анестезии — тетракаин, бензокаин Преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии — Прокаин, Бупивакаин, Артикаин Для всех видов анестезии — лидокаин. |